CN106749799B - 一种可用于微创手术的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂组成，光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为1～8:100，所述蔗糖烯丙基醚化学式如(I)所示，其中，R为–H或烯丙基‑CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基‑CH₂CH＝CH₂的个数大于或者等于2。该组合物在常温下为具有流动性的液态，然后通过紫外光辐照使其迅速转化为交联固态，使其兼具液态和固态的属性，因而兼具流动性和粘附性，很好的解决了现有技术的不足，具有显著的技术效果。

Description

一种可用于微创手术的组合物

技术领域

本发明涉及一种组合物，尤其是应用于微创手术的组合物。

背景技术

微创手术通常指利用腹腔镜、胸腔镜等现代医疗器械及相关设备进行的手术，随着科学技术的发展进步，微创手术已深入到外科手术的各种领域，监控系统也不仅限于内窥镜，更多是采用介入的方式，如脊柱外科、骨科等。

为了方便给药和手术的正常进行，微创手术往往需要一定的生物辅助材料的配合，具有流动性与粘附性是微创手术对材料的要求，也就是说，这些材料既需要具有一定的流动性，方便通过一定的医学器械送达至患病器官或组织，又需要一定的粘附性，更好地附着在患病器官或组织上。

目前常用的生物辅助材料分为固体材料和液体材料，固体材料比如葡聚糖、纤维素等，这些固体材料虽然能够用于微创手术，但具有很大的局限性，比如，这些固体材料无法通过微创手术鞘管，因而，在使用鞘管的微创手术中无法使用这些固体材料。

对于液体材料，虽然具有很好的流动性，解决了固体材料无法通过微创手术鞘管传输的缺陷，但由于液体材料粘附性差，导致进入患者体内的生物辅助材料无法长时间吸附在患病器官或组织处，造成治疗效果不佳。

发明内容

本发明的要解决的技术问题是提供一种流动性与粘附性好的组合物。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂组成，液态光引发剂的质量浓度为蔗糖烯丙基醚质量的1～8:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数大于或者等于2。

当烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数为1时，SAE成固体状，当SAE的烯丙基取代个数要大于或者等于2时，配方材料才是具有流动性的液体，改变了蔗糖本来的固体属性。

关于SAE的合成方法目前已有大量研究，比如中国专利CN 1944449A、日本专利公开特许昭48-22 198、美国专利2719970等均给出了关于SAE的合成。此外，还可通过市场购买烯丙基个数大于或等于2的SAE(深圳市聚特科技有限公司生产)。

本发明采用多烯丙基蔗糖醚液体配方可以任意涂抹至患病器官或组织，也方便与液体光引发剂混合，常温下经过紫外光辐照，光引发剂能快速裂解出自由基，通过加成到烯丙基，从而引发光聚合反应形成交联网络结构，也就是所谓的光固化，具体来说，光固化就是指在紫外光辐照下，配方材料由液态转化为交联固态的过程。光固化过程的本质就是其中的光引发剂在紫外光辐照下迅速分解，产生活性自由基，引发单体聚合交联。光引发剂在配方体系中呈分子游离状，随着光固化的快速进行，配方材料瞬间由液态转变为交联固态，又可进一步更好地附着在患病器官处，能够更好地起到止血效果，同时，本发明组合物还可以作为载体和其他治疗药物混合使用，将药物持久地固定在患病器官处，由于微创手术往往需要借助鞘管给患处供给药物，传统的单纯使用固态或液态材料难以实现止血和药物供给，因此，本发明解决了单纯使用固态或液态材料所带来的缺陷。当然，本发明在微创手术中具有明显的优势，当然，除了微创手术，本发明还能够用于传统手术。

进一步的，所述蔗糖烯丙基醚化学式中烯丙基-CH₂CH＝CH₂的数量为3～8个。

优选的，光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为3～6:100。

优选的，所述光引发剂为液态光引发剂。

优选的，所述液态光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(HMPP)、1-羟基环己基苯基甲酮(MBF)、α，α’-二乙氧基苯乙酮(DEAP)和2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸乙酯(TPO-L)中的一个或其混合物。这些液态光引发剂均能够在短时间内实现光固化反应。

总之，本发明采用多烯丙基蔗糖醚液体和光引发剂组成组合物，使得该组合物在常温下为具有流动性的液态，然后通过紫外光辐照使其迅速转化为交联固态，使其兼具液态和固态的属性，因而兼具流动性和粘附性，既能够起到良好的止血效果，又能够更好地充当药物的载体，解决了现有技术的不足，具有显著的技术效果。

附图说明

图1是SAE与不同浓度的光引发剂进行实时红外实验的检测结果图；

图2是SAE与引发剂HMPP和TPO-L的实时红外实验检测结果图；

图3是SAE与引发剂HMPP组合物的大鼠止血实验效果图，其中A为臀大肌组使用SAE与引发剂HMPP的止血效果，B为臀大肌组对比实验的止血效果，C为肝脏组使用SAE与引发剂HMPP的止血效果，D为肝脏组对比实验的止血效果；

图4是SAE与引发剂HMPP的细胞毒性实验结果图，其中虚线为SAE的实验结果图，实线为HMPP的实验结果图。

图5是SAE与引发剂HMPP的细胞毒性实验结果图，其中虚线为L929细胞在SAE与引发剂HMPP组合物中浸泡24小时后再培养72小时的实验结果图，实线为L929细胞在SAE与引发剂HMPP组合物中浸泡72小时后再培养72小时的实验结果图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂引发剂DEAP混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为1:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于2。

实施例2

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂TPO-L混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为2:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于4。

实施例3

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂引发剂HMPP混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为3:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数为5。

实施例4

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂引发剂HMPP混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为6:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于6。

实施例5

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂TPO-L混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为8:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于7。

实施例6

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂MBF混合均匀而成，液态光引发剂的质量浓度为蔗糖烯丙基醚质量的5％，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于5。

实施例7

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂α，α’-二乙氧基苯乙酮(DEAP)混合均匀而成，液态光引发剂的质量浓度为蔗糖烯丙基醚质量的6％，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于8。

实施例8

本实施例提供一种可用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂TPO-L混合均匀而成，液态光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为6:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数等于7。

实施例9SAE与不同浓度的光引发剂进行实时红外实验

以HMPP为例，在溴化钾压片上分别涂抹薄薄一层配体材料，该配体材料由SAE与HMPP混合均匀组成，根据HMPP质量浓度的不同将其分为四个配方，其中

A配方：HMPP质量为SAE质量的1.00wt％，

B配方：HMPP质量为SAE质量的4.12wt％，

C配方：HMPP质量为SAE质量的5.98wt％，

D配方：HMPP质量为SAE质量的8.00wt％

将以上四个配方分别涂在溴化钾压片上进行测验，实验温度30℃，紫外光辐照光强设为38mW.cm^-2，检测时间为1800秒。结果如图1所示，图1的横坐标为反应时间，纵坐标为转化率。实验结果显示，引发剂浓度在5.98wt％时最终转化率最高，达到60％，而且初始聚合速率与8.00wt％的配方接近，最有利于聚合反应。

实施例10SAE与引发剂的实时红外实验

以下仅给出HMPP和TPO-L两种引发剂与SAE的实时红外实验结果。

在溴化钾压片上涂抹薄薄一层配体材料，在30℃进行实时红外测试，紫外光辐照光强设为38mW.cm^-2，检测时间为1800秒。配体材料分别为A配方和B配方，

A配方由SAE与TPO-L混合均匀组成，TPO-L质量为SAE质量的6％，

B配方由SAE与HMPP混合均匀组成，HMPP质量为SAE质量的6％，

经测验，其结果如图1所述，图1横坐标为反应时间，纵坐标为转化率；实验结果显示，同样浓度的光引发剂和SAE进行聚合反应，TPO-L的初始聚合速率和最终转化率都比HMPP要低。

实施例11SAE与引发剂的大鼠止血实验

以下仅给出实施例4的大鼠肝脏、肌肉止血实验结果。

大鼠实验前用3％戊巴比妥钠进行麻醉，剂量为45mg/kg，切开大鼠腹部和左右臀部皮肤，分离出左右臀大肌和肝脏。用手术刀片分别在左右臀大肌和肝脏划十字,形成大小约为2cm×2cm的出血创面,即刻应用不同止血材料在不同创面处覆盖(SAE与HMPP的组合物需要用紫外光照射)，记录止血时间并观察止血效果，试样中，HMPP与SAE的质量比为6:100，以常用止血材料壳聚糖为对比实验。

经测试，其止血效果如图3所示，止血时间记录如表1所示，其中处理间P<0.01和区组间P>0.05，从图3和表1可以明显看出，无论是肌肉组还是肝脏组，实施例4的止血时间明显低于对比实验，其止血效果更佳。

表1止血时间统计表

实施例12SAE与引发剂的细胞毒性实验

以下仅给出HMPP与SAE的细胞毒性实验结果。

参照国际标准化组织要求分别评定HMPP、SAE和实施例4组合物的毒性，HMPP和SAE的毒性测试结果如图4所示，从图4可以看出，HMPP与SAE对小鼠成纤维细胞L929的IC50分别为1.10mg/ml和0.87mg/ml，当HMPP和SAE组成组合物后，其毒性测试结果如图5所示，结果表明：将L929细胞在HMPP和SAE组合物中浸泡24h和72h后均未观察到明显的脱色区和细胞溶解现象，24h和72h材料浸泡液的细胞毒性评价等级分别为0和2。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种用于微创手术的组合物，由蔗糖烯丙基醚和光引发剂组成，光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为1～8:100，

所述蔗糖烯丙基醚化学式如(I)所示，

其中，R为–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的个数大于或者等于2。

2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述的蔗糖烯丙基醚化学式中烯丙基-CH₂CH＝CH₂的数量为3～8个。

3.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，光引发剂与蔗糖烯丙基醚的质量比为3～6:100。

4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述光引发剂为液态的光引发剂。

5.根据权利要求4所述组合物，其特征在于，所述液态光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、α，α’-二乙氧基苯乙酮和2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯的一个或其混合物。

6.根据权利要求1-3任一所述组合物，其特征在于，所述光引发剂为1-羟基环己基苯基甲酮。