CN106748928A - 一种辛伐他汀侧链的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种辛伐他汀侧链的制备方法,以3‑巯基丙酸甲酯和2,2‑二甲基丁酰氯为原料,在有机溶剂的存在下,发生缩合反应,经过水解、酸化、萃取、干燥、浓缩得到粗品,粗品经过高真空精馏得到纯度大于99.0﹪的二甲基丁酰基‑S‑丙酸甲酯。本发明原材料便宜易得,成本低,后处理操作简单,环境污染小,反应操作安全性高,产品质量好,利于工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药侧链的合成制备领域,具体涉及一种辛伐他汀侧链的制备方法。
背景技术
二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯是一种无色及浅黄色液体,易燃, 遇热、明火、强氧化剂有燃烧危险特性,有刺激性。与水不互溶,是一种用于辛伐他汀药的合成。结构式如式:
辛伐他汀是他汀类的降血脂药物,用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。由洛伐他汀(土曲霉发酵产物)经半合成而来,洛伐他汀作为起始手性源化合物,在半合成中始终保持手性特征,经侧链的甲基修饰得到辛伐他汀,比洛伐他汀脂溶性好,疗效更佳,副作用更少。目前关于辛伐他汀有多条合成路线,但是关于辛伐他汀侧链二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯合成信息较少,国内外文献也不多,专利 CN 103772248《一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法》由3-巯基丙酸为原料合成2,2-二甲基丁酸-3-巯基丙酸乙酯,这种方法反应步骤较多,得到的产品纯度不高,成本高,环境污染严重,耗费工时多,后处理操作繁琐,难于形成大规模生产;这些不利于工业化生产和提高产品质量,需要开发一种催化剂易得,成本低,原料易回收,后处理操作简单,环境污染小,反应操作安全性高,反应收率高,产品质量好,利于工业化的辛伐他汀侧链的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种辛伐他汀侧链的制备方法。
基于上述目的,本发明采取了如下技术方案:
一种辛伐他汀侧链的制备方法,以 3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯为原料,在有机溶剂的存在下,发生缩合反应,经过水解、酸化、萃取、干燥、浓缩得到粗品,粗品经过高真空精馏得到纯度大于99.0﹪的二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯。
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于反应以3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯为原料,以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂,用吡啶作缚酸剂;
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯的摩尔比为1:1~1.1;3-巯基丙酸甲酯和吡啶的摩尔比为1:1.22;
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于缩合反应反应时间为3~4h;
上述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于粗品高真空精馏条件为1~5mmHg柱真空,釜温110~115℃,顶温93~95℃。
本发明以3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯为原料,经一步缩合反应得到产品,原材料便宜易得,原料中3-巯基丙酸甲酯易回收,成本低,后处理操作简单,环境污染小,反应操作安全性高,产品质量好,利于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述,但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种辛伐他汀侧链的制备方法
具体步骤如下:
向3000L搪玻璃反应釜加入300㎏(2.5kmol)3-巯基丙酸甲酯,开启冷凝器的冷冻盐水后泵入600㎏四氢呋喃,同时开启冷冻盐水降温,然后泵入242.5㎏吡啶(有升温现象),抽入(泵入)350㎏(2.6kmol)2,2-二甲基丁酰氯至2,2-二甲基丁酰氯滴加罐备用;降温至-5℃~10℃,开始滴加2,2-二甲基丁酰氯,滴加速度以控温在-5℃~10℃为宜,滴加完毕后升温至10℃~15℃反应3~4小时,GC检测3-巯基丙酸甲酯小于2%结束反应,滴加600㎏水,25℃~35℃搅拌2小时,滴加盐酸约150㎏调PH至中性,分出水层,水层用300㎏乙醚提取一次,合并有机层用2×200㎏饱和盐水洗涤,加入40㎏无水硫酸钠干燥24小时,抽滤,滤液浓缩,得到约500㎏浅黄色油状物;将此粗品经高真空精馏(1mmHg柱真空度,釜温115℃,顶温95℃),得到410㎏精品,GC≥99.5%;前馏收集,二次高真空精馏可回收产品,收率75%。
实施例2
一种辛伐他汀侧链的制备方法
具体步骤如下:
向3000L搪玻璃反应釜泵入300㎏(2.5kmol)3-巯基丙酸甲酯,开启冷凝器的冷冻盐水后泵入600㎏四氢呋喃,同时开启冷冻盐水降温,然后泵入242.5㎏吡啶(有升温现象),抽入(泵入)370㎏(2.75kmol)2,2-二甲基丁酰氯至2,2-二甲基丁酰氯滴加罐备用;降温至-5℃~10℃,开始滴加2,2-二甲基丁酰氯,滴加速度以控温在-5℃~10℃为宜,滴加完毕后升温至10℃~15℃反应3~4小时,GC检测3-巯基丙酸甲酯小于2%结束反应,滴加600㎏水,25℃~35℃搅拌2小时,滴加盐酸约150㎏调PH至中性,分出水层,水层用300㎏乙醚提取一次,合并有机层用2×200㎏饱和盐水洗涤,加入40㎏无水硫酸钠干燥24小时,抽滤,滤液浓缩,得到约500㎏浅黄色油状物;将此粗品经高真空精馏(1mmHg柱真空度,釜温118℃,顶温95℃)得到418㎏精品,GC≥99.6%;前馏收集,二次高真空精馏可回收产品,收率76.6%。
Claims (5)
1. 本发明涉及一种辛伐他汀侧链的制备方法,以 3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯为原料,在有机溶剂的存在下,发生缩合反应,经过水解、酸化、萃取、干燥、浓缩得到粗品,粗品经过高真空精馏得到纯度大于99.0﹪的二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于反应以3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯为原料,以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂,用吡啶作缚酸剂。
3.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于3-巯基丙酸甲酯和2,2-二甲基丁酰氯的摩尔比为1:1~1.1;3-巯基丙酸甲酯和吡啶的摩尔比为1:1.22。
4.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于缩合反应反应时间为3~4h。
5.根据权利要求1所述的一种辛伐他汀侧链的制备方法,其特征在于粗品高真空精馏条件为1~5mmHg柱真空,釜温110~115℃,顶温93~95℃。
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CN102712678A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-03 | 科德克希思公司 | 改进的lov-d酰基转移酶介导的酰化作用 |
CN105837482A (zh) * | 2016-04-06 | 2016-08-10 | 衢州信步化工科技有限公司 | 一种降低 α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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