CN106748914A - O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用 - Google Patents

O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗胃癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(Ⅰ)所示的O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物，并公开了所述O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中、特别是在制备抗人胃癌药物中的应用。本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种O‑苯磺酰‑4‑三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法；(2)提供了一种新的、有明显抗肿瘤活性的抗人胃癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；(3)制备流程简单，利于产业化生产。

Description

O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗胃癌 药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其在制备抗人胃癌药物中的应用。
(二)背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病之一。据最新报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国每年恶性肿瘤发病人数约160万、死亡约130万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。
中国专利CN 102557983A《一种(4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物及应用》、CN102603559A《一种苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及应用》分别介绍了二氟尼柳为水杨酸母体所制备的O-苯甲酰、O-苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
苯磺酰基与苯甲酰相比较，具有更大的空间体积、更强的分子极性，使其对部分细胞的特定空间结构具有更好的选择性；与苯乙酰基相比较，具有更为完整的大π键电子结构，将适度改变目标分子的药学性能。
考虑到三氟甲基(CF3)同样具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，当在药效分子中引入三氟甲基后能够有效的改变化合物的酸性、偶极距、极性和亲脂性，同时可以增强生物分子的代谢稳定性；而且，三氟甲基水杨酸相对便宜、易得。
人胃癌是一种最为常见的恶性肿瘤。因此，本专利通过对三氟甲基水杨酸进行结构修饰，制备具有抗人胃癌活性的含氟新药，具有非常重大的意义。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物，及其在制备抗癌药物、尤其在制备抗人胃癌药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物：
式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
进一步，结构如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为表1中化合物之一：
表1：
化合物 R1 R2 R3 R4 R5
Ⅰ-1 H H H H H
Ⅰ-2 CH3 H H H H
Ⅰ-3 H CH3 H H H
Ⅰ-4 H H CH3 H H
Ⅰ-5 H H F H H
Ⅰ-6 Cl H H H H
Ⅰ-7 H Cl H H H
Ⅰ-8 H H Cl H H
Ⅰ-9 NO2 H H H H
Ⅰ-10 OCH3 H H H H
Ⅰ-11 H H OCH3 H H
Ⅰ-12 OC2H5 H H H H
Ⅰ-13 F H F H H
进一步，本发明还提供所述如式(Ⅰ)所示O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物的制备方法：
如式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水杨酸与式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯反应，得到式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸；然后，与SOCl2经酰氯化得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯；最后，与式(Ⅵ)所示胺类化合物经过酰胺化反应，制得如(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物。所述反应的方程式如下式所示。
式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、硝基、甲氧基或乙氧基。
相关的合成方法，可参照中国专利CN102010366A、CN102557983A、CN102603559A及在Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2),516-519上公开的内容。
具体的，所述方法推荐按如下步骤进行：
(1)将式(Ⅲ)所示的苯磺酰氯用丙酮溶解，备用；将式(Ⅱ)所示的4-三氟甲基水杨酸、丙酮、氢氧化钠加入到反应瓶中，常温下搅拌1.5h。冰浴下缓慢滴加苯磺酰氯-丙酮溶液，常温搅拌过夜，得到反应液A，将所述反应液A抽滤得到滤液，向所述滤液中加入水，搅拌1h，抽滤，所得滤饼分别用乙醇-水溶液(EtOH:H2O＝7:3)、甲苯洗涤，干燥，得式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品；
(2)将步骤(1)所得式(Ⅳ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)、二氯亚砜、甲苯和DMF投入反应瓶中，于70℃下反应6小时，得到反应液B，经减压蒸干，加入丙酮溶解，得到式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯溶液，备用；
(3)在冰浴下，将式(Ⅵ)所示胺类化合物与丙酮混合得到混合液加入到步骤(2)所述式(Ⅴ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯溶液中，在常温下反应10h，得到反应液C，将反应液C过滤，向所得滤液中加入水，经搅拌、结晶，过滤，乙醇洗涤，丁酮重结晶，得到式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物。
再进一步，本发明还提供了所述O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是制备抗人胃癌药物中的应用。经测试，本发明O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物在一定浓度下可明显抑制人胃癌细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于人胃癌的治疗。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
(1)提供了一种O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物及其制备方法；
(2)提供了一种新的、具有明显抗肿瘤活性的抗人胃癌药物，为新药筛选提供研究基础，具有重大应用前景；
(3)所述化合物的制备流程简单，利于产业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：制备O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸(Ⅳ)
将35.3g(0.2mol)苯磺酰氯用30mL丙酮溶解，备用；
将20.6g(0.1mol)4-三氟甲基水杨酸、200mL丙酮、8.0g(0.2mol)氢氧化钠加入到反应瓶中，常温下搅拌1.5h。冰浴下缓慢滴加苯磺酰氯-丙酮溶液，常温搅拌过夜。
抽滤，向滤液加入200mL水，搅拌1h，析出白色固体，抽滤，滤饼分别用乙醇-水溶液(EtOH:H2O＝7:3)、甲苯洗涤，干燥，得O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)，收率：85.6％，熔点：120-124℃(未校正)。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,DMSO,δppm):7.25(s,1H,3-H),7.69(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.84(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),7.86(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.87(m,1H,J＝8.5Hz,4′-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),13.69(s,1H,-COOH)。
实施例2：制备N-苯基-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-1)
将5.2g(0.015mol)O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酸粗品(Ⅳ)、3.6g(0.03mol)二氯亚砜、40mL甲苯和4滴DMF投入反应瓶中，于70℃(未校正)下反应6小时，减压蒸干，得油状浓缩液，加入40mL丙酮溶解，制得O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰氯(Ⅴ)溶液，备用。
冰浴下，将2.8g(0.03mol)苯胺/10mL丙酮的混合液加入到已制备的Ⅴ溶液中，常温反应10h；过滤，向滤液加入100mL水，搅拌、结晶，过滤，乙醇洗涤，丁酮重结晶，得白色N-苯基-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-1)，熔点：128-131℃(未校正)，收率：66.2％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.21(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.40(t,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.45(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.54(s,1H,3-H),7.59(dd,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.68(m,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.77(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),8.05(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.38(s,1H,-NH-)。
实施例3：制备N-(2-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-2)
以0.03mol 2-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-2)，熔点：108-111℃(未校正)，收率：53.8％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.35(s,3H,-CH3),7.15(t,1H,J＝7.0Hz,4″-H),7.25(d,1H,J＝7.0Hz,6″-H),7.27(t,1H,J＝7.5Hz,5″-H),7.44(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.52(s,1H,3-H),7.68(t,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.69(d,1H,J＝7.5Hz,3″-H),7.72(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),7.99(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),8.06(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.19(s,1H,-NH-)。
实施例4：制备N-(3-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-3)
以0.03mol 3-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-3)，熔点：137-140℃(未校正)，收率：72.3％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.40(s,3H,-CH3),7.03(d,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.28(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.37(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),7.41(s,1H,2″-H),7.47(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.54(s,1H,3-H),7.69(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.70(t,1H,J＝9.0Hz,4′-H),7.78(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.05(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.32(s,1H,-NH-)。
实施例5：制备N-(4-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-4)
以0.03mol 4-甲基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-甲基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-4)，熔点：195-197℃(未校正)，收率：60.0％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):2.38(s,3H,-CH3),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,3″,5″-H),7.46(t,2H,J＝7.0Hz,3′,5′-H),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,2″,6″-H),7.54(s,1H,3-H),7.68(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.69(t,1H,J＝8.0Hz,4′-H),7.77(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.05(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.32(s,1H,-NH-)。
实施例6：制备N-(4-氟苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-5)
以0.03mol 4-氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氟苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-5)，熔点：150-153℃(未校正)，收率：86.5％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.10(t,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.46(s,1H,3-H),7.50(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.58(t,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.69(d,1H,J＝9.0Hz,5-H),7.72(t,1H,J＝8.0Hz,4′-H),7.79(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.07(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.41(s,1H,-NH-)。
实施例7：制备N-(2-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-6)
以0.03mol 2-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-6)，熔点：130-133℃(未校正)，收率：74.6％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.13(t,1H,J＝7.5Hz,4″-H),7.31(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.36(t,2H,J＝7.5Hz,3′,5′-H),7.44(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.60(t,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.66(s,1H,3-H),7.71(d,1H,J＝7.5Hz,5-H),7.72(dd,2H,J＝7.5Hz,2′,6′-H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.36(d,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.69(s,1H,-NH-)。
实施例8：制备N-(3-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-7)
以0.03mol 3-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(3-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-7)，熔点：167-170℃(未校正)，收率：86.3％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.19(d,1H,J＝8.5Hz,4″-H),7.32(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.41(d,1H,J＝8.5Hz,6″-H),7.49(s,1H,3-H),7.50(t,2H,J＝8.5Hz,3′,5′-H),7.69(s,1H,2″-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.73(t,1H,J＝8.5Hz,4′-H),7.79(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.06(d,1H,J＝8.5Hz,6-H),8.42(s,1H,-NH-)。
实施例9：制备N-(4-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-8)
以0.03mol 4-氯苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-氯苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-8)，熔点：153-156℃(未校正)，收率：83.3％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.37(m,2H,J＝8.5Hz,3″,5″-H),7.48(s,1H,3-H),7.49(t,2H,J＝7.5Hz,3′,5′-H),7.56(t,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.73(t,1H,J＝8.0Hz,4′-H),7.78(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),8.06(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.45(s,1H,-NH)。
实施例10：制备N-(2-硝基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-9)
以0.03mol 2-硝基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-硝基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-9)，熔点：160-163℃(未校正)，收率：73.0％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):7.29(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.42(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.47(s,1H,3-H),7.61(t,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.71(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.72(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.78(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.02(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.25(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),8.80(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),11.04(s,1H,-NH-)。
实施例11：制备N-(2-甲氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-10)
以0.03mol 2-甲氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-甲氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-10)，熔点：131-133℃(未校正)，收率：73.9％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.97(s,3H,-CH3-),6.96(d,1H,J＝8.0Hz,3″-H),7.00(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.14(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.31(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.57(t,1H,J＝8.0Hz,4′-H),7.64(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),7.67(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.72(s,1H,3-H),8.04(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.28(dd,1H,J＝8.0Hz,6″-H),8.96(s,1H,-NH-)。
实施例12：制备N-(4-甲氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-11)
以0.03mol 4-甲氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(4-甲氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-1)，熔点：166-168℃(未校正)，收率：79.8％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):3.86(s,3H,-CH3),6.93(d,2H,J＝9.0Hz,3″,5″-H),7.48(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.50(d,2H,J＝9.0Hz,2″,6″-H),7.51(s,1H,3-H),7.68(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.70(t,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.78(dd,2H,J＝8.5Hz,2′,6′-H),8.06(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.30(s,1H,-NH-)。
实施例13：制备N-(2-乙氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-12)
以0.03mol 2-乙氧基苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2-乙氧基苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-12)，熔点：92-95℃(未校正)，收率：64.5％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):1.54(t,3H,J＝7.0Hz,-CH3),4.18(q,2H,J＝7.0Hz,-CH2-),6.94(d,1H,J＝7.5Hz,3″-H),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,5″-H),7.11(t,1H,J＝8.0Hz,4″-H),7.27(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz,4′-H),7.61(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),7.68(d,1H,J＝8.5Hz,5-H),7.73(s,1H,3-H),8.03(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.29(d,1H,J＝9.0Hz,6″-H),8.96(s,1H,-NH-)。
实施例14：制备N-(2,4-二氟苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-13)
以0.03mol 2,4-二氟苯胺代替实施例2中的苯胺，其他操作同实施例2，得到N-(2,4-二氟苯基)-O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺(Ⅰ-13)，熔点：119-122℃(未校正)，收率：80.2％。
1H核磁共振图谱分析如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,δppm):6.93(m,1H,J＝9.0Hz,3″-H),6.95(t,1H,J＝8.5Hz,5″-H),7.46(t,2H,J＝8.0Hz,3′,5′-H),7.53(s,1H,3-H),7.68(t,1H,J＝7.5Hz,4′-H),7.70(d,1H,J＝8.0Hz,5-H),7.78(dd,2H,J＝8.0Hz,2′,6′-H),8.07(d,1H,J＝8.0Hz,6-H),8.26(q,1H,J＝9.0Hz,6″-H),8.39(s,1H,-NH-)。
实施例15～27：抗肿瘤活性测试
体外抗肿瘤活性测试(注：本测试方法，称为MTT法，为一种成熟的方法。)
A.原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性噻唑兰(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定甲瓒吸光值，可间接反映细胞的增殖情况和数量变化。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
B.细胞：
人胃癌细胞株(SGC-7901、HGC227，均购自中国科学院上海生命科学研究院)
C.实验步骤
1)样品的制备：取实施例2～14所制备的化合物I-1～I-13，每1mg样品用20μLDMSO溶解，再取2μL用1000μL培养液(见下面步骤(2)细胞的培育中培养液的配制)稀释，配成100μg/mL的样品液，再用培养液连续稀释至使用浓度10μg/mL和1μg/mL。
5mg/mLMTT的配制：用生理盐水配置MTT溶液，浓度为5mg/mL。
2)细胞的培养
培养液的配制：每1000mL DMEM培养液(Gibco公司)中含80万单位青霉素、1.0g链霉素、10％灭活小牛血清。
细胞的培养：将肿瘤细胞SGC-7901、HGC227接种于培养液中，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用乙二胺四乙酸(EDTA)-胰酶消化液(0.25％胰酶，0.02％EDTA，用Hank’s缓冲液配置)消化，并用培养液稀释成细胞浓度为1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养24h后，倾去培养液，加入用培养液稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃(未校正)、5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃(未校正)孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器(海门麒麟医疗仪器厂，QL-9001)振荡，使甲瓒完全溶解，用酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD公司，680型)在490nm波长处检测吸光值。以同样条件下含顺铂对照样品及同样浓度DMSO的培养液培养的细胞作为空白对照，按照公式(1)计算样品对肿瘤细胞生长的抑制率，以及各个浓度下化合物对细胞生长的抑制率，用SPSS软件(购自美国SPSS公司)计算各样品的半数抑制浓度(IC50)，结果如表1所示：
计算公式：抑制率(％)＝(OD空白-OD样品)/OD空白×100％ 公式(1)
表2：各化合物对SGC-7901、HGC227的IC50(mg/L)
从表2可以看出，按照抗癌活性的评价标准，式Ⅰ-8所示的化合物具有显著的抗HGC227人胃癌细胞活性，式Ⅰ-5、Ⅰ-7及Ⅰ-13所示的化合物具有较好的抗HGC227人胃癌细胞活性。

Claims (5)

1.一种如式(Ⅰ)所示的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物：
式(Ⅰ)中，R1～R5各自独立为H、甲基、氟、氯、甲氧基或乙氧基。
2.如权利要求1所述的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物，其特征在于所述O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为表1所示化合物之一：
表1：
化合物 R1 R2 R3 R4 R5 Ⅰ-1 H H H H H Ⅰ-2 CH3 H H H H Ⅰ-3 H CH3 H H H Ⅰ-4 H H CH3 H H Ⅰ-5 H H F H H Ⅰ-6 Cl H H H H Ⅰ-7 H Cl H H H Ⅰ-8 H H Cl H H Ⅰ-10 OCH3 H H H H Ⅰ-12 OC2H5 H H H H Ⅰ-13 F H F H H
3.一种如权利要求1或2所述的O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述肿瘤为人胃癌。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述O-苯磺酰-4-三氟甲基水杨酰胺类化合物为式Ⅰ-8所示的化合物。
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