CN106748604B - 一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法 - Google Patents
一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法，该方法是在保护气氛下，芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，一锅反应，得到单碘代芳烃或二碘代芳烃；该方法具有原料便宜易得、反应步骤少、条件温和、操作简单安全等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法，特别涉及一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法，属于医药中间体合成、精细有机合成领域。
背景技术
芳香碘代烃及二碘代烃是重要的有机化合物之一，它广泛存在于生物活性分子(如下分子结构式)、有机合成中间体中。同时，芳香碘代烃也在放射医疗等领域有广泛的应用。然而，相对于其他常见的卤代烃(氯代芳烃、溴代芳烃)，碘代芳烃的合成是比较困难的。
传统的合成芳香碘代烃的方法主要有直接碘化法、Sandmeyer反应、卤素交换反应等，这些反应往往需要较强烈的氧化剂、或是需要制备重氮盐、且产率和区域选择性不太理想。近些年发展了金属催化的直接碘化法，往往需要导向基团的存在，限制了反应的适用范围。相对于以上方法，脱羧碘代反应具有以下特点：原料便宜易得，未反应的羧酸易于用碱移除，反应的区域选择性易于控制等。然而目前已有的脱羧单碘代或多碘代反应，往往需要使用到剧毒的汞或铊盐，且需要较高的反应温度[(a)Uemura,S.,Ianaka,S.,Okano,M.,J.Org.Chem.1983,48,3297–3301；(b)Friedman,L.,Logullo,F.M.,Angew.Chem.1965,77,217–218]，使用昂贵的碘代试剂[(a)Singh,R.,Just,G.,Synth.Commun.1988,18,1327–1330；(b)Kulbitski,K.,Nisnevich,G.,Gandelman,M.,Adv.Synth.Catal.2011,353,1438–1442]，或使用化学计量的贵金属(如金、银)[Cornella,J.,Rosillo-Lopez,M.,Larrosa,I.,Adv.Synth.Catal.2011,353,1359–1366]，反应步骤多[(a)Barton,D.H.R.,Lacher,B.,Zard,S.Z.,Tetrahedron 1987,43,4321–4328；(b)Deacon,G.B.,Farquharson,G.J.,Aust.J.Chem.1977,30,1701–1713]等。因此上述方法都不利于碘代芳烃在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
针对现有的基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘化及二碘化芳烃的方法存在的缺陷，如反应试剂毒性大，碘化试剂昂贵、合成方法成本高昂、反应步骤多，反应条件苛刻等缺陷，本发明的目的是在于提供一种基于芳烃羧酸一步脱羧进行单碘代或二碘代反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法，该方法反应原料便宜易得，反应可靠，区域选择性高，操作简单。相比于已报道的合成方法，本发明方法具有仅用催化量的钯类催化剂、以廉价易得的芳烃羧酸为原料、采用较为便宜的碘代试剂，反应条件较温和、产率高、一步反应、成本低等特点，因此，该方法在单碘代、二碘代芳烃的合成应用领域具有很好的应用前景。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的方法，该方法是：在保护气氛下，式1芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，一锅反应，得到式2单碘代芳烃或式3二碘代芳烃；
其中，
Ar选自苯、萘、噻吩、呋喃、苯并噻吩或苯并呋喃；
R1、R2和R3独立选自氢或给电子取代基。
优选的方案，所述给电子取代基为羟基、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或苄氧基。
优选的方案，式1芳烃羧酸为2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二苄氧基苯甲酸、2,6-二异丙氧基苯甲酸、2,6-二环戊基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2-甲氧基萘甲酸、2-乙氧基萘甲酸、2-丁氧基萘甲酸、2-异丙氧基萘甲酸、2-苄氧基萘甲酸、2-环戊基氧基萘甲酸、2-羟基萘甲酸、3-氯苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并呋喃-2-甲酸、苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基噻吩-2-甲酸。
优选的方案，碘化试剂为NIS、1,3-二碘-5,5-二甲基海因(DIH)、单质碘和碘化钾/碘酸钾组合物中至少一种；较优选为NIS或DIH；最优选的碘化试剂为NIS(碘代丁二酰亚胺)。
优选的方案，钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二苯腈合二氯化钯、氢氧化钯、钯碳中至少一种；较优选为醋酸钯、氯化钯或二苯腈合二氯化钯；最优选为醋酸钯。
较优选的方案，在保护气氛下，式1芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，在60～110℃温度下一锅反应，得到式2单碘代芳烃；所述芳烃羧酸和碘化试剂的摩尔比为1：(1～1.5)。通过控制反应温度和碘化试剂摩尔量在适当的范围内，可控制芳烃羧酸的脱羧碘代反应主要生成单碘代芳烃。
进一步优选的方案，适应于制备单碘代芳烃的芳烃羧酸为2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二苄氧基苯甲酸、2,6-二异丙氧基苯甲酸、2,6-二环戊基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2-甲氧基萘甲酸、2-乙氧基萘甲酸、2-丁氧基萘甲酸、2-异丙氧基萘甲酸、2-苄氧基萘甲酸、2-环戊基氧基萘甲酸、2-羟基萘甲酸、3-氯苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基苯并呋喃-2-甲酸。通过这些芳烃羧酸脱羧碘代反应生成的相应的单碘代芳烃为2,6-二甲氧基碘苯、2,4,6-三甲氧基碘苯、2,6-二乙氧基碘苯、2,6-二丁氧基碘苯、2,6-二苄氧基碘苯、2,6-二异丙氧基碘苯、2,6-二环戊基氧基碘苯、2,4-二甲氧基碘苯、1-碘-2-甲氧基萘、1-碘-2-乙氧基萘、1-碘-2-丁氧基萘、1-碘-2-异丙氧基萘、1-碘-2-苄氧基萘、1-碘-2-环戊基氧基萘、1-碘-2-萘酚、3-氯-2-碘苯并噻吩、3-甲基-2-碘苯并噻吩或3-甲基-2-碘苯并呋喃。
较优选的方案，在保护气氛下，式1芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，在110～150℃温度下一锅反应，得到式3二碘代芳烃；所述芳烃羧酸和碘化试剂的摩尔比为1：(3～5)。
更优选的方案，适应于制备二碘代芳烃的芳烃羧酸为2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二苄氧基苯甲酸、2,6-二异丙氧基苯甲酸、2,6-二环己基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基噻吩-2-甲酸。通过这些芳烃羧酸脱羧碘代反应生成的相应的二碘代芳烃为2,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,4,6-三甲氧基-1,3-二碘苯、2,6-二乙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二丁氧基-1,3-二碘苯、2,6-二苄氧基-1,3-二碘苯、2,6-二异丙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二环己基氧基-1,3-二碘苯、4,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,3-二碘苯并噻吩或3-甲基-2,5-二碘噻吩。
进一步优选的方案，在保护气氛下，式1芳烃羧酸和NIS及醋酸钯溶于有机溶剂中，在70～100℃温度下反应3～36h，得到式2单碘代芳烃；其中，式1芳烃羧酸和NIS摩尔比为1：(1～1.2)；或者；在保护气氛下，式1芳烃羧酸和NIS及醋酸钯溶于有机溶剂中，在110～130℃温度下反应3～36h，得到式3二碘代芳烃；其中，式1芳烃羧酸和NIS摩尔比为1∶(3～4)。
反应中采用的溶剂为DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇中至少一种，较优选为DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈；最优选为DMF。
本发明的技术方案中，催化剂的用量为芳烃羧酸底物摩尔量的1～10％；优选为1～5％。
本发明的芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃或二碘代芳烃的反应方程式如下，其中，催化为优选的醋酸钯，碘化试剂为优选的NIS，溶剂为DMF。
基于大量的实验总结以及参考先前文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制。以2,6-二甲氧基苯甲酸和NIS为原料，醋酸钯为催化剂，DMF为溶剂介质，进行具体说明。首先催化剂醋酸钯与芳香甲酸发生配体交换反应，同时DMF与钯配位得到活性种A；然后一个DMF从活性种A中解离，同时，钯与芳香环加成，得到B；接着，脱羧反应后得到活性种C；C与NIS发生氧化加成反应，得到D；D发生还原消除得到单碘代产物；单碘代产物再与NIS发生芳环上经典的亲电取代反应可得到二碘代产物。
本发明的技术方案中，将所述芳烃羧酸、碘化试剂、钯催化剂溶于溶剂中，在氩气保护下放入设定温度的油浴锅中，密闭条件下磁力搅拌反应，反应设定的时间后，待反应管冷却，然后用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10，向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取；合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品。
本发明的单碘代芳烃的合成方法，包括以下步骤：
按芳烃羧酸：NIS：醋酸钯＝1:1.05:0.02摩尔比(以芳烃羧酸为基准)，称取原料；将上述物质溶于1毫升溶剂DMF中，惰性气体保护下，80℃搅拌反应3～36小时；冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10；向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取；合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯:石油醚＝0～1:30为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品。
本发明的二碘代芳烃的合成方法，包括以下步骤：
按芳烃羧酸:NIS:醋酸钯＝1:3.0:0.02摩尔比(以芳烃羧酸为基准)，称取原料。将上述物质溶于1毫升溶剂DMF中，惰性气体保护下，120℃搅拌反应3～36小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯:石油醚＝0～1:30为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品。
相对现有技术，本发明的技术方案具有以下优点和效果：
本发明的技术方案首次以钯类催化剂催化NIS等碘化试剂与芳烃羧酸进行一步脱羧碘化反应，具有原料和碘代试剂廉价，催化剂用量少，反应条件较温和、产率高、反应步骤简单、成本低，反应区域选择性高，操作简单等优点。克服了现有技术如反应试剂毒性大，碘化试剂昂贵、合成方法成本高昂、反应步骤多，反应条件苛刻等缺陷。
附图说明
【图1】为实施例1所得产物的1H NMR图；
【图2】为实施例1所得产物的13C NMR图；
【图3】为实施例19所得产物的1H NMR图；
【图4】为实施例19所得产物的13C NMR图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、试验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
将2,6-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二甲氧基碘苯(48.1mg，91％)。黄色固体，熔点105–106℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(t,J＝8Hz,1H),6.51(d,J＝8Hz,2H),3.90(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ159.56,129.86,104.13,77.66,56.83；IR(ATR):2978,2946,1910,1585,1456,1466,1251,1188,1013,1092,730cm-1；HRMS(ESI):calcd for C8H10IO2[M+H]+＝264.9720,found 264.9721.
实施例2
将2,4,6-三甲氧基苯甲酸(42.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,4,6-三甲氧基碘苯(55.9mg，95％)。白色固体，熔点116–118℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.15(s,2H),3.87(s,6H),3.83(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ162.18,159.82,91.22,66.71,56.49,55.55；IR(ATR):2931,1465,1402,1224,1206,1187,1181,1157,1120,1030,1015,803,779,622cm-1；HRMS(ESI):calcd forC9H15INO3[M+NH4]+＝312.0091,found 312.0096.
实施例3
将2,6-二乙氧基苯甲酸(42.0mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二乙氧基碘苯(52.6mg，90％)。黄色固体，熔点75–79℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22–7.18(m,1H),6.45(dd,J＝8,1Hz 2H),4.12–4.07(m,4H),1.48(td,J＝7,1Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.08,129.61,105.24,79.33,65.10,14.84；IR(ATR):2983,2929,1606,1584,1476,1249,1082,1016,759,644cm-1；HRMS(ESI):calcd for C10H14IO2[M+H]+＝293.0033,found 293.0031.
实施例4
将2,6-二丁氧基苯甲酸(53.3mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二丁氧基碘苯(57.1mg，82％)。黄色固体，熔点62–68℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(t,J＝8Hz,1H),6.44(d,J＝8Hz,2H),4.02(t,J＝6Hz,4H),1.86–1.79(m,4H),1.61–1.54(m,4H),0.99(t,J＝7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝159.14,129.56,105.00,79.13,69.08,31.27,19.40,13.88；IR(ATR):2959,2944,2869,1600,1477,1447,1395,1249,1125,1087,1016,886,760,741cm-1；HRMS(ESI):calcd for C14H21IKO2[M+K]+＝387.0218,found 387.0228.
实施例5
将2,6-二苄氧基苯甲酸(66.9mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二苄氧基碘苯(73.3mg，88％)。白色固体，熔点94–96℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝7Hz,4H),7.39(t,J＝8Hz,4H),7.32(t,J＝7Hz,2H),7.19(t,J＝8Hz,1H),6.54(d,J＝8Hz,2H),5.18(s,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.82,136.71,129.70,128.55,127.84,127.00,106.09,79.49,71.06；IR(ATR):3063,2918,2868,1587,1496,1446,1381,1311,1251,1090,1071,759,736,694cm-1；HRMS(ESI)m/zcalcd for C20H18IO2[M+H]+＝417.0346,found 387.0328.
实施例6
将2,6-二异丙氧基苯甲酸(47.7mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二异丙氧基碘苯(44.8mg，70％)。黄色油状物，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.17(t,J＝8Hz,1H),6.47(d,J＝8Hz,2H),4.59–4.53(m,2H),1.39(d,J＝6Hz,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.47,129.28,107.10,83.00,72.14,22.23；IR(ATR):2977,2930,1585,1456,1384,1248,1112,1057,736,707cm-1；HRMS(ESI):calcdfor C12H18IO2[M+H]+＝321.0346,found 321.0341.
实施例7
将2,6-二环戊基氧基苯甲酸(58.1mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二环戊基氧基碘苯(52.8mg，71％)。黄色固体，熔点65–68℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16(t,J＝8Hz,1H),6.43(d,J＝8Hz,2H),4.82–4.80(m,2H),1.93–1.84(m,12H),1.64–1.62(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.39,129.11,106.19,81.46,80.87,32.88,23.94；IR(ATR):2954,2868,1587,1457,1359,1247,1063,1016,763,613cm-1；HRMS(ESI):calcd for C16H21INaO2[M+Na]+＝395.0478,found395.0474.
实施例8
将2,4-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,4-二甲氧基碘苯(23.8mg，45％)。白色固体，熔点90–96℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(d,J＝9Hz,1H),6.43(d,J＝2Hz,1H),6.32(dd,J＝9,3Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.40,158.89,139.20,106.98,99.27,74.79,56.27,55.55；IR(ATR):2932,1582,1483,1303,1210,1056,1032,669cm-1；HRMS(ESI):calcd for C8H9INaO2[M+Na]+＝286.9539,found 286.9555.
实施例9
将2-甲氧基萘甲酸(40.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-甲氧基萘(49.4mg，87％)。黄色固体，熔点87–89℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.14(d,J＝8Hz,1H),7.84(d,J＝9Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.55(t,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.22(d,J＝9Hz,1H),4.03(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.62,135.63,131.19,130.40,129.90,128.23,128.16,124.37,112.90,87.69,57.25；IR(ATR):3043,2970,2838,1617,1552,1797,1423,1242,1220,1181,887,854,800cm-1；HRMS(ESI):calcd for C11H10IO[M+H]+＝329.9748,found 329.9739.
实施例10
将2-乙氧基萘甲酸(43.2mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-乙氧基萘(48.3mg，81％)。黄色固体，熔点75–80℃；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝9Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.38(t,J＝8Hz,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),4.29–4.22(m,2H),1.54(t,J＝7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.21,135.72,131.36,130.24,129.98,128.18,128.02,124.37,114.52,88.88,66.11,15.17；IR(ATR):2978,2926,1618,1590,1499,1290,1239,1051,1023,959,800,763cm-1；HRMS(ESI):calcd for C12H12IO[M+H]+298.9927,found298.9936.
实施例11
将2-丁氧基萘甲酸(48.9mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-丁氧基萘(52.2mg，80％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝9Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.15(d,J＝9Hz,1H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),1.90–1.83(m,2H),1.65–1.56(m,2H),1.01(t,J＝7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ156.27,135.73,131.28,130.22,129.92,128.19,128.02,124.29,114.30,88.57,70.02,31.57,19.47,13.93；IR(ATR):2920,1612,1445,1266,1102,689cm-1；HRMS(ESI):calcd for C14H16IO[M+H]+＝327.0240,found 327.0241.
实施例12
将2-异丙氧基萘甲酸(46.1mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应36小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-异丙氧基萘(44.3mg，71％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝9Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.53(t,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝9Hz,1H),4.74–4.68(m,J＝6.1Hz,1H),1.45(d,J＝6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.58,135.88,131.61,130.16,128.13,127.93,124.51,116.63,91.12,73.51,22.53；IR(ATR):2976,2930,1593,1522,1499,1473,1458,1261,1239,1130,1032,947,802,764,721cm-1；HRMS(ESI):calcd for C13H14IO[M+H]+＝313.0084,found 313.0091.
实施例13
将2-苄氧基萘甲酸(55.7mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-苄氧基萘(58.4mg，81％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝8Hz,1H),7.79(d,J＝9Hz,1H),7.74(d,J＝80Hz,1H),7.57–7.55(m,3H),7.43–7.39(m,4H),7.22(d,J＝9Hz,1H),5.32(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.83,136.66,131.36,130.26,128.62,128.21,128.12,128.00,127.25,124.58,114.72,89.05,71.92；IR(ATR):3060,3029,2916,1497,1463,1446,1346,1280,12660,1149,1051,913,839,797,762,746cm-1；HRMS(ESI):calcd for C17H17INO[M+NH4]+＝378.0349,found 378.0365.
实施例14
将2-环戊基氧基萘甲酸(51.3mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-环戊基氧基萘(52.8mg，78％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(d,J＝8Hz,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),5.03–4.99(m,1H),2.00–1.88(m,6H),1.71–1.59(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ155.39,135.86,131.33,129.95,129.85,128.16,127.93,124.26,115.57,89.85,81.85,33.03,23.91；IR(ATR):2959,1620,1592,1499,1459,1341,1260,1239,1168,1036,1011,802,763,744cm-1；HRMS(ESI):calcdfor C15H16IO[M+H]+＝339.0240,found 339.0246.
实施例15
将2-羟基萘甲酸(37.6mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品1-碘-2-萘酚(33.0mg，61％)。黑色固体，熔点81–89℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(d,J＝8Hz,1H),7.74(dd,J＝8,2Hz,2H),7.57–7.53(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,2H),5.81(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ153.78,134.82,130.64,130.29,129.687,128.33,128.24,124.21,117.81,116.48,86.24；IR(ATR):2976,2930,1890,1793,1773,1762,1749,17178,1593,1578,1522,1499,1473,1261,1130,947,763,727,669cm-1；HRMS(ESI):calcd for C12H8IO3[M+CH3CO2H-H]-＝328.9669,found328.9669.
实施例16
将3-氯苯并噻吩-2-甲酸(42.5mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品3-氯-2-碘苯并噻吩(41.8mg，71％)。黄色固体，熔点97–99℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.42–7.31(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.14,135.84,128.62,125.47,125.24,122.03,121.89,78.72；IR(ATR):3051,2918,2580,1944,1909,1823,1788,1607,1486,1464,1419,1318,1301,1241,954,900,769,749cm-1；HRMS(ESI):calcd for C8H5ClIS[M+H]+＝294.8840,found 294.8833.
实施例17
将3-甲基苯并噻吩-2-甲酸(38.4mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品3-甲基-2-碘苯并噻吩(33.4mg，61％)。黄色固体，熔点63–65℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(dd,J＝7,1Hz,1H),7.64–7.62(m,1H),7.33–7.22(m,2H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.54,138.57,137.23,124.37,124.32,121.70,121.63,80.04,16.22；IR(ATR):3054,2914,1937,1902,1815,1604,1455,1420,1375,1326,1157,1132,1132,1050,936,914,840,749,724cm-1；HRMS(ESI):calcd forC9H8IS[M+H]+＝274.9386,found 274.9396.
实施例18
将3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(35.2mg,0.2mmol)，NIS(47.3mg,0.21mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于80℃油浴反应锅中，搅拌反应12小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品3-甲基-2-碘苯并呋喃(39.2mg，76％)。无色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47–7.42(m,2H),7.24–7.19(m,2H),2.22(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ157.94,128.93,124.11,123.10,122.70,118.56,110.85,97.42,10.47；IR(ATR):2959,2869,1560,1436,1380,1346,1276,1220,1166,1054,1031,952,793.670cm-1；HRMS(ESI):calcd for C9H8IO[M+H]+＝258.9614,found 258.9621.
实施例19
将2,6-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二甲氧基-1,3-二碘苯(69.4mg，89％)。白色固体，熔点102–103℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8Hz,1H),6.40(d,J＝9Hz,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.19,159.92,139.19,108.96,83.80,79.58,60.62,56.89；IR(ATR):2960,2931,1453,1445,1424,1277,1261,1181,1075,998,804,752,804,752,734,618cm-1；HRMS(ESI):calcd for C8H9I2O2[M+H]+＝390.8686,found 390.8680.
实施例20
将2,4,6-三甲氧基苯甲酸(42.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,4,6-三甲氧基-1,3-二碘苯(75.6mg，90％)。白色固体，熔点126–128℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.25(s,1H),3.91(s,6H),3.85(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):160.51,91.87,72.57,60.62,56.79；IR(ATR):2359,2342,1564,1445,1367,1328,1205,1101,1092,1039,1016,914,794,734,674,637cm-1；HRMS(ESI):calcd forC9H11I2O3[M+H]+＝420.8792,found420.8799.
实施例21
将2,6-二乙氧基苯甲酸(42.0mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节PH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二乙氧基-1,3-二碘苯(67.7mg，81％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝9Hz,1H),6.35(d,J＝9Hz,1H),4.09–4.01(m,4H),1.53(t,J＝7Hz,3H),1.48(t,J＝7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.64,159.19,139.03,109.85,85.03,79.94,69.08,65.59,15.47,14.68；IR(ATR):2978,2918,2849,1562,1552,1442,1378,1354,1286,1219,1113,1073,1034,792,669cm-1；HRMS(ESI):calcdfor C10H11I2O2[M-H]-＝416.8854,found 416.8860.
实施例22
将2,6-二丁氧基苯甲酸(53.3mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二丁氧基-1,3-二碘苯(73.0mg，77％)。黄色油状物；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝9Hz,1H),6.34(d,J＝9Hz,1H),4.00–3.95(m,4H),1.95–1.88(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.63–1.53(m,8H),1.04–0.98(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.72,159.10,139.06,109.69,84.86,79.78,72.99,69.46,32.14,31.16,19.35,19.28,14.07,13.82；IR(ATR):3057,2957,2871,1621,1592,1501,1426,1266,1241,1148,1070,1038,1021,955cm-1；HRMS(ESI):calcd for C14H21I2O2[M+H]+＝474.9625,found 474.9613.
实施例23
将2,6-二苄氧基苯甲酸(66.9mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二苄氧基-1,3-二碘苯(75.9mg，70％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71–7.67(m,3H),7.49–7.31(m,8H),6.45(d,J＝8Hz,1H),5.15(s,2H),5.02(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.34,158.50,139.28,136.30,136.07,128.66,128.63,128.46,128.38,128.09,127.03,110.78,85.24,80.62,74.29,71.42；IR(ATR):3062,3030,2922,1560,1496,1454,1437,1404,1360,1279,1215,1083,1063,1028,943,904,791,733,693,674cm-1；HRMS(ESI):calcd for C20H20I2NO2[M+NH4]+＝559.9578,found 559.9596.
实施例24
将2,6-二异丙氧基苯甲酸(47.7mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应36小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二异丙氧基-1,3-二碘苯(60.7mg，68％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝9Hz,1H),6.35(d,J＝9Hz,1H),4.87–4.82(m,1H),4.56–4.50(m,1H),1.42–1.38(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.80,158.31,139.26,111.08,88.24,81.35,77.20,72.74,22.63,22.07；IR(ATR):2977,2926,1560,1435,1383,1372,1279,1177,1102,1048,1029,900,794,669cm-1；HRMS(ESI):calcd forC12H17I2O2[M+H]+＝446.9312,found 446.9292.
实施例25
将2,6-二环己基氧基苯甲酸(58.1mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,6-二环己基氧基-1,3-二碘苯(60.8mg，61％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8Hz,1H),6.34(d,J＝8Hz,1H),5.03–5.02(m,1H),4.78(s,1H),2.11–1.61(m,16H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.04,158.73,139.40,110.42,87.68,87.02,81.39,81.39,80.43,33.07,32.81,23.96；IR(ATR):2957,2930,2872,1561,1441,1371,1284,1217,1080,1030,792,668cm-1；HRMS(ESI):calcd forC16H21I2O2[M+H]+＝498.9625,found 498.9629.
实施例26
将2,4-二甲氧基苯甲酸(36.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应3小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品4,6-二甲氧基-1,3-二碘苯(38.2mg，49％)。白色固体，熔点172-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),6.37(s,1H),3.89(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ159.68,146.91,95.86,75.50,56.54；IR(ATR):2920,2849,1569,1480,1429,1358,1309,1207,1035,1014,887,813,657,590cm-1；HRMS(ESI):calcd forC9H9I2O2[M+HCO2H-H]-＝434.8585,found 434.8576.
实施例27
将苯并噻吩-2-甲酸(35.6mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应24小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品2,3-二碘苯并噻吩(30.9mg，40％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73–7.67(m,2H),7.39–7.30(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.82,141.45,126.70,125.76,125.42,121.46,95.05,89.17；IR(ATR):2919,2849,1275,1599,1547,1529,1462,1412,1118,957,869,750,722,703,699cm-1；HRMS(ESI):calcd forC8H3I2S[M-H]-＝384.8050,found 384.8047.
实施例28
将3-甲基噻吩-2-甲酸(28.4mg,0.2mmol)，NIS(135.0mg,0.6mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.002mmol)，以及一粒搅拌子放入反应管中，置换惰性气体后，加入1毫升溶剂DMF，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中，搅拌反应36小时。冷至室温后，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝10。向反应管中加入5毫升水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝0～1:30(体积比)为洗脱剂对粗产物进行柱层析得到纯品3-甲基-2,5-二碘噻吩(31.5mg，45％)。黄色油状物；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(s,1H),2.19(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ144.88,138.73,77.25,75.54,17.78；IR(ATR):2919,1725,1658,1641,1547,1391,1376,1184,1016,972,894,824,669cm-1；HRMS(ESI):calcd for C5H5I2S[M+H]+＝350.8196,found350.8195.
对照试验组1～31：
将2,6-二甲氧基苯甲酸(0.1mmol)、碘代试剂、钯催化剂、溶剂(1.0mL)加入到10mL反应容器中，通入氮气保护，加热反应，产物采用GC-MS定量分析；各对照试验组的具体反应条件如表1所示。
表1芳烃羧酸进行单碘代反应对照组实验
NMP(N-甲基吡咯烷酮)、NIS(碘代丁二酰亚胺)、DIH(1,3-二碘-5,5-二甲基海因)
从上表可以看出，芳烃羧酸进行单碘代反应的温度在60℃以上能够顺利进行，但最好是在80～100℃反应。
从上表可以看出，对于2,6-二甲氧基苯甲酸反应在3～24小时内可顺利进行。反应时间3小时即可得到很高的产率，而进一步延长反应时间，对产率影响不大。
从上表还可以看出，溶剂的选择也直接影响反应的产率，发现采用乙腈、DMF、NMP等中等非质子极性溶剂反应可以很好的进行；而在强极性质子溶剂THF、水、乙醇中反应总产率虽然较高，但反应选择性不好；而在1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、DMSO等溶剂中反应差率很低或不反应。最优的溶剂为DMF。
从上表还可以看出，钯催化剂的选择直接影响反应的产率，发现采用醋酸钯、氯化钯或二苯腈合二氯化钯为催化剂，可以高产率、高选择性的得到单碘代的产物；而采用氢氧化钯可以中等产率得到单碘代芳烃产物，钯碳作为催化剂仅得到很低的产率。最优的催化剂为醋酸钯，醋酸钯可以在低温下高产率、高选择性合成单碘代芳烃产物。同时催化剂的用量通过对比实验可以看出仅需2mol％，即可达到最优效果，相对现有技术可以降低催化剂使用量。
从上表还可以看出，碘代试剂对反应有直接影响，NIS、DIH为碘代试剂可以高选择性、高产率的得到单碘代产物；而单质碘和碘化钾/碘酸钾为碘代试剂产率较低。最优的碘代试剂为NIS。同时，NIS用量对反应的产率以及选择性也有较大影响，其最佳量为1.05当量。
对照试验组32～57：
将2,6-二甲氧基苯甲酸(0.1mmol)、碘代试剂、钯催化剂、溶剂(1.0mL)加入到10mL反应容器中，通入氮气保护，加热反应，产物采用GC-MS定量分析；各对照试验组的具体反应条件如表2所示。
表2芳烃羧酸二碘代反应对照组实验
NMP(N-甲基吡咯烷酮)、NIS(碘代丁二酰亚胺)、DIH(1,3-二碘-5,5-二甲基海因)
从上表可以看出，碘代试剂NIS的用量3～5当量，二碘代产率最好。NIS最佳用量为3当量。
从上表还可以看出，芳烃羧酸进行二碘代反应的温度在110～150℃反应可顺利进行。最优反应温度为120℃。
从上表还可以看出，对于2,6-二甲氧基苯甲酸反应在3～5小时内可顺利进行。反应时间3小时即可得到高的产率。
从上表还可以看出，溶剂的选择也直接影响反应的产率，发现采用乙腈、DMF、NMP等中等非质子极性溶剂反应可以顺利的进行；而在强极性质子溶剂THF、水、乙醇中反应总产率虽然较高，但反应选择性不好；而在1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、DMSO等溶剂中反应差率很低或不反应。最优的溶剂为DMF。
从上表还可以看出，钯催化剂的选择直接影响反应的产率，发现采用醋酸钯、氯化钯或二苯腈合二氯化钯为催化剂，可以高产率、高选择性的得到二碘代的产物；而采用氢氧化钯可以中等产率得到二碘代产物，钯碳作为催化剂仅得到很低的产率。最优的催化剂为醋酸钯。同时催化剂的用量通过对比实验可以看出仅需2mol％，即可达到最优效果。
从上表还可以看出，碘代试剂对反应有直接影响，NIS、DIH为碘代试剂可以高选择性、高产率的得到二碘代产物；而单质碘和碘化钾/碘酸钾为碘代试剂二碘代产物的产率较低。最优的碘代试剂为NIS。
Claims (4)
1.一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃的方法，其特征在于：在保护气氛下，芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，在60～110℃温度下一锅反应，得到单碘代芳烃；所述芳烃羧酸和碘化试剂的摩尔比为1：(1～1.5)；
所述的芳烃羧酸为2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二苄氧基苯甲酸、2,6-二异丙氧基苯甲酸；2,6-二环戊基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2-甲氧基萘甲酸、2-乙氧基萘甲酸、2-丁氧基萘甲酸、2-异丙氧基萘甲酸、2-苄氧基萘甲酸、2-环戊基氧基萘甲酸、2-羟基萘甲酸、3-氯苯并噻吩-2-甲酸、3-甲基苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基苯并呋喃-2-甲酸；
所述的单碘代芳烃为2,6-二甲氧基碘苯、2,4,6-三甲氧基碘苯、2,6-二乙氧基碘苯、2,6-二丁氧基碘苯、2,6-二苄氧基碘苯、2,6-二异丙氧基碘苯、2,6-二环戊基氧基碘苯、2,4-二甲氧基碘苯、1-碘-2-甲氧基萘、1-碘-2-乙氧基萘、1-碘-2-丁氧基萘、1-碘-2-异丙氧基萘、1-碘-2-苄氧基萘、1-碘-2-环戊基氧基萘、1-碘-2-萘酚、3-氯-2-碘苯并噻吩、3-甲基-2-碘苯并噻吩或3-甲基-2-碘苯并呋喃；
所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二苯腈合二氯化钯中至少一种；
所述碘化试剂为NIS、DIH中至少一种；
所述反应在乙腈、DMF或NMP中至少一种溶剂中进行。
2.根据权利要求1所述的基于芳烃羧酸脱羧反应合成单碘代芳烃的方法，其特征在于：在保护气氛下，芳烃羧酸和NIS及醋酸钯溶于有机溶剂中，在70～90℃温度下反应3～36h，得到单碘代芳烃；其中，芳烃羧酸和NIS摩尔比为1：(1～1.2)。
3.一种基于芳烃羧酸脱羧反应合成二碘代芳烃的方法，其特征在于：在保护气氛下，芳烃羧酸和碘化试剂在钯催化剂作用下，在110～150℃温度下一锅反应，得到二碘代芳烃；所述芳烃羧酸和碘化试剂的摩尔比为1：(3～5)；
所述的芳烃羧酸为2,6-二甲氧基苯甲酸、2,4,6-三甲氧基苯甲酸、2,6-二乙氧基苯甲酸、2,6-二丁氧基苯甲酸、2,6-二苄氧基苯甲酸、2,6-二异丙氧基苯甲酸、2,6-二环己基氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、苯并噻吩-2-甲酸或3-甲基噻吩-2-甲酸；
所述的二碘代芳烃为2,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,4,6-三甲氧基-1,3-二碘苯、2,6-二乙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二丁氧基-1,3-二碘苯、2,6-二苄氧基-1,3-二碘苯、2,6-二异丙氧基-1,3-二碘苯、2,6-二环己基氧基-1,3-二碘苯、4,6-二甲氧基-1,3-二碘苯、2,3-二碘苯并噻吩或3-甲基-2,5-二碘噻吩；
所述的碘化试剂为NIS、DIH中至少一种；
所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、二苯腈合二氯化钯中至少一种；
所述反应在乙腈、DMF或NMP中至少一种溶剂进行。
4.根据权利要求3所述的基于芳烃羧酸脱羧反应合成二碘代芳烃的方法，其特征在于：
在保护气氛下，芳烃羧酸和NIS及醋酸钯溶于有机溶剂中，在110～130℃温度下反应3～36h，得到二碘代芳烃；其中，芳烃羧酸和NIS摩尔比为1：(3～4)。
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| A Novel Mode of Reactivity for Gold(I): The Decarboxylative Activation of (Hetero)Aromatic Carboxylic Acids;Cornella,J.等;《Adv.Synth.Catal.》;20111231(第353期);第1359页Scheme 1,第1364页Scheme 4,第1363页Scheme 3 * |
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