CN106732225B - 一种核壳结构的构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种核壳结构的制备方法，包括以下步骤：A)将含有钙离子与水的乙醇溶液与核心材料混合，得到混合液；将所述混合液与碳酸氢铵的分解产物反应，得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒；B)将所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅层的纳米颗粒。本发明利用非晶碳酸钙和二氧化硅的层层包覆，成功制备出了纳米多层核壳结构；以核心材料为载药核心为例其可应用在纳米颗粒的载药和控释中。这种新工艺可以实现对非晶碳酸钙或者二氧化硅夹层性质的灵活控制。

Description

一种核壳结构的构建方法
技术领域
本发明涉及纳米结构材料技术领域，尤其涉及一种核壳结构的构建方法。
背景技术
纳米多层核壳结构作为一种经典的纳米结构，由于其特殊的性质而受到广泛的关注，使其在医药、能源以及催化等多个领域都有普遍的研究和应用。现阶段核壳多层结构的制备策略主要包括胶束诱导与蚀刻等，工艺较为复杂，难以生成夹层数目较多的核壳结构，并且对夹层性质的调控能力不足，限制了核壳多层结构的应用。
非晶碳酸钙作为广泛存在于自然界的天然矿物碳酸钙的一种形式，其具有易降解、无毒性、可塑性好以及廉价易得等众多优点，被视为富有潜力的医药基质。但由于其热力学不稳定性，在水溶液中不能维持结构和性质的稳定性，使其在载药方面的实际应用受到了限制。同样，二氧化硅作为天然矿物组成成分，由于其优良的生物相容性和生物安全性被广泛应用于纳米载药领域，但其在机体内有限的降解能力成为了应用的阻碍。
欲实现对药物的足量载负，并防止其在体液循环中过早泄露，除了进行基团修饰，利用药物的物化特性阻止其扩散以外，最常用的方法就是增大外壳的厚度。由于二氧化硅在机体环境中的降解性有限，这种策略往往会造成硅壳降解的不完全，对机体造成潜在的负担。实际上，目前还没有一个简单手段可以兼得防止泄露和完全降解两种性质。同时，随着多功能化成为业界发展的趋势，核壳结构所具有的多个纳米夹层空间为多种功能的实现提供了可能性。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种核壳结构的构建方法，本申请提供的核壳结构的构建方法能够实现功能性材料的多功能化。
有鉴于此，本申请提供了一种核壳结构的构建方法，包括以下步骤：
A)，碳酸钙层的制备
将含有钙离子与水的乙醇溶液与核心材料混合，得到混合液；将所述混合液与碳酸氢铵的分解产物反应，得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒；所述核心材料选自最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒；
B)，二氧化硅层的制备
将所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅层的纳米颗粒。
优选的，所述包覆有二氧化硅层的纳米颗粒的制备之后还包括：重复进行碳酸钙层的制备和/或二氧化硅层的制备。
优选的，在碳酸钙层的制备过程中，所述混合液中钙离子的浓度为0.1～10g/L；所述混合液中水与乙醇的体积比为1：(100～1000)；所述混合液中核心材料的含量为0.1～100mg，所述混合液的体积为1～100mL；所述反应的温度为20～40℃，所述反应的时间为12～48h。
优选的，在二氧化硅层的制备过程中，所述混合得到的混合液中，所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的含量为0.1～1400mg；乙醇的体积为10～50mL；正硅酸四乙酯的体积为1～100μL；氨水的体积为0.1～1mL；乙二胺四乙酸的质量为0.01～1mg。
优选的，在二氧化硅层的制备过程中，所述反应的时间为12～36h。
优选的，在碳酸钙层的制备过程中，所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒为以功能性纳米颗粒作为核心，最外层包覆二氧化硅层的复合材料；所述功能性纳米颗粒包括氧化铁颗粒、上转换发光材料、金颗粒、载负有金属离子或者量子点的纳米颗粒或载药颗粒。
优选的，所述功能性纳米颗粒为载药颗粒，所述载药颗粒的药物选自羟基喜树碱、开环羟基喜树碱或盐酸阿霉素。
优选的，所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒的载药颗粒为开环羟基喜树碱。
优选的，所述核心材料为最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒，在碳酸钙层的制备过程中在混合之前还包括：
采用浓度为3.7wt％的稀盐酸将最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒分散；所述每5mL稀盐酸中分散0.1～10mg的多层颗粒。
优选的，在碳酸钙制备过程中，所述得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的制备过程具体为：
将所述混合液装入容器M中，采用封口膜将容器M密封，并预留小孔；
将所述碳酸氢铵装入容器N中，采用封口膜将容器N密封，并预留小孔；
将容器M与容器N置于真空干燥器中，静置，反应后离心。
本申请提供了一种核壳结构的构建方法，其利用非晶碳酸钙与二氧化硅的静电作用，实现了非晶碳酸钙层在二氧化硅层上的粘附与积累，以及二氧化硅层在非晶碳酸钙层上的交联和生长，制备得到了精巧的多层核壳结构。以核心材料为载药核心为例，本申请制备的纳米多层核壳载药颗粒粒径均一、重复性好、制作性强、工艺简单、夹层的数量和厚度可控，可根据核心药物的性质，对其释放实现较为精确的调控作用；其中的，非晶碳酸钙层除了本身无毒又容易降解外，最重要的是作为间隔材料，将二氧化硅分层，如此原本需要包很厚的二氧化硅层才能阻止药物泄露的情况，现在变成包数层较薄的二氧化硅层，极大地增加了与液相的接触面积，从而实现充分降解，则无论碳酸钙流失前或形成空腔后，药物都需要穿过长长的间隙，有效地延缓了药物的释放；并且，通过控制间隙的宽度和碳酸钙的流失，也可以控制药物的释放。
附图说明
图1是实施例1中制备的载负有开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb2的透射电子显微镜低倍照片；
图2是实施例1中制备的载负有开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb2的透射电子显微镜高倍照片；
图3是实施例2中制备的载负有开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb6的透射电子显微镜低倍照片；
图4是实施例2中制备的载负有开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb6的透射电子显微镜高倍照片；
图5是实施例3中制备的二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT2@silica15的透射电子显微镜低倍照片；
图6是实施例3中制备的二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT2@silica15的透射电子显微镜高倍照片；
图7是实施例4中制备的二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT6@silica45的透射电子显微镜低倍照片；
图8是实施例4中制备的二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT6@silica45的透射电子显微镜高倍照片；
图9是实施例5中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20的透射电子显微镜低倍照片；
图10是实施例5中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20的透射电子显微镜高倍照片；
图11是实施例6中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20的透射电子显微镜低倍照片；
图12是实施例6中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20的透射电子显微镜高倍照片；
图13是实施例6中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20水处理后的透射电子显微镜低倍照片；
图14是实施例6中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20水处理后的透射电子显微镜高倍照片；
图15是实施例7中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica10的透射电子显微镜高倍照片；
图16是实施例8中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica15的透射电子显微镜高倍照片；
图17是实施例9中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica20的透射电子显微镜高倍照片；
图18是实施例10中制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC2@silica20的透射电子显微镜高倍照片；
图19是实施例11所描述的加入载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20，并孵育36小时后的细胞存活率曲线图；
图20是实施例11所描述的加入载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20，并孵育48小时后的细胞存活率曲线图；
图21是实施例12中描述的荧光定量标准曲线图；
图22是实施例12中描述的药物累积释放曲线图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种核壳结构的构建方法，包括以下步骤：
A)，碳酸钙层的制备
将含有钙离子与水的乙醇溶液与核心材料混合，得到混合液；将所述混合液与碳酸氢铵的分解产物反应，得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒；所述核心材料选自最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒；
B)，二氧化硅层的制备
将所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅层的纳米颗粒。
本申请的纳米多层核壳结构的构建利用非晶碳酸钙层在形成过程中容易粘附于二氧化硅层表面的倾向，表面带负电的包被有二氧化硅层的纳米颗粒可以作为粘附核心，较为均匀的分散在反应体系中，带正电的钙离子则在纳米颗粒表面与碳酸根反应，并逐渐积累，形成均匀的纳米级别的碳酸钙夹层。
在构建核壳结构的过程中，为了使该核壳结构具有功能性，所述核壳结构需要有一个核心材料。本申请所述核心材料为最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒。所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒为以功能性纳米颗粒作为核心，最外层包覆二氧化硅层的复合材料；所述功能性纳米颗粒包括载药颗粒、氧化铁颗粒、上转换发光材料、金颗粒、载负有金属离子或者量子点的纳米颗粒或载药颗粒；所述功能性纳米颗粒为载药颗粒，所述载药颗粒的负载药物选自羟基喜树碱、开环羟基喜树碱或盐酸阿霉素。所述纳米颗粒的制备方法优选按照申请号为2015100305428的中国专利碳酸钙-阿霉素-二氧化硅纳米颗粒及其制备方法公开的制备方法进行制备。
本申请首先将含有钙离子与水的乙醇溶液与核心材料混合，得到了混合液。在所述混合液中，所述钙离子的浓度为0.1～10g/L，在某些实施例中，所述钙离子的浓度为0.1～8g/L；所述钙离子的浓度影响着碳酸钙夹层的厚度和颗粒均匀性，在上述范围内，作为原料的钙离子浓度越低，形成的碳酸钙夹层的厚度越薄，过量的钙离子会自发成核，形成纯碳酸钙颗粒杂质，则混合液中的钙离子浓度是调节核壳厚度的重要手段。所述混合液中，所述水与乙醇的体积比为1：(100～1000)，在某些实施例中，所述水与乙醇的体积比为1：(120～800)；混合液中的水含量直接影响纳米颗粒的分散性和形貌；过量的水会导致碳酸钙结晶，无法形成均匀分散的碳酸钙包覆层，过少的水会导致碳酸钙表面反应活性过高，容易形成团簇，无法形成均匀分散的纳米颗粒。所述混合液中，所述核心材料的含量为0.1～100mg，所述混合液的体积为1～100mL；在某些实施例中，所述核心材料的含量为1～80mg，所述混合液的体积为15～100mL；所述核心材料的浓度直接影响了碳酸钙夹层的厚度和产物均匀性，过少的核心材料会导致钙离子相对过量，形成纯碳酸钙纳米颗粒杂质，过多的核心材料会导致钙离子浓度相对过低，形成的夹层变薄；过浓的核心材料会加大颗粒间碰撞的可能性，不利于均匀分散的纳米颗粒的形成。
在制备混合液之后，将其与碳酸氢铵的分解产物反应，即得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒；为了实现充分反应，所述反应的过程具体为：
将所述混合液装入容器M中，采用封口膜将容器M密封，并预留小孔；
将所述碳酸氢铵装入容器N中，采用封口膜将容器N密封，并预留小孔；
将容器M与容器N置于真空干燥器中，静置，反应后离心。
在上述过程中，所述容器M的体积为1～150mL，所述容器N的体积为1～50mL；所述真空干燥器中的温度为20～40℃，所述反应的时间为12～48h。此过程为气相扩散法制备非晶碳酸钙层的过程，制备的碳酸钙层结构疏松。气相扩散法需要一定浓度的气氛，碳酸氢铵的分解产物二氧化碳与氨气浓度过低会导致反应停滞，过浓则会加快反应速率，降低产物均匀度。
在上述过程中，若所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒负载的药物为开环羟基喜树碱，则需要优先对所述纳米颗粒进行酸化处理，具体为：
采用浓度为3.7wt％的稀盐酸将最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒分散；所述每5mL稀盐酸中分散0.1～10mg的多层颗粒。
按照本发明，在制备得到非晶碳酸钙包覆层之后，则在其表面制备二氧化硅包覆层；具体过程为：将所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅层的纳米颗粒。
在上述制备二氧化硅包覆层的过程中，所述混合得到的混合液中，所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的含量为0.1～1400mg，在具体实施例中，所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的含量为10～1000mg；乙醇的体积为10～50mL，在具体实施例中，所述乙醇的体积为18～42mL；正硅酸四乙酯的体积为1～100μL，所述正硅酸四乙酯的体积为10～70μL；氨水的体积为0.1～1mL，在具体实施例中，所述氨水的体积为0.3～0.7mL；乙二胺四乙酸的质量为0.01～1mg，在所述实施例中，所述乙二胺四乙酸的质量为100～700μg。
在上述过程中，所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的浓度决定了二氧化硅夹层的厚度与分散性；纳米颗粒的浓度与其他反应物的用量需要保持一定的比率；高浓度的纳米颗粒会加大颗粒间碰撞的可能性，不利于均匀分散的产物的形成，并且使其他反应物相对不足，导致二氧化硅包被层变薄；纳米颗粒浓度过低，会导致其他反应物相对过量，导致二氧化硅包被层变厚。所述正硅酸四乙酯决定了二氧化硅夹层的厚度与致密度；其作为包硅硅源，其用量可以精细地调节二氧化硅夹层的厚度和致密程度；用量较少时，形成的二氧化硅层薄而疏松，具有较强的通透性和较好的水解性；用量较多时，形成的二氧化硅层厚而致密，可以阻止水分的渗入和内部物质的泄露。水的用量将影响二氧化硅层的厚度、致密度和均匀性；水分的含量控制着正硅酸四乙酯的水解速度，过少时反应停滞，较少时二氧化硅层薄而疏松，较多时二氧化硅层厚而致密，过多时反应过快，无法形成均匀的包被层。氨水的用量可影响二氧化硅层的厚度、致密度和均匀性；氨水含量控制着反应环境的pH和正硅酸四乙酯的水解速度，过少时反应停滞，较少时二氧化硅层薄而疏松；较多时二氧化硅层厚而致密，过多时反应过快，无法形成均匀的包被层。乙二胺四乙酸(EDTA)影响了纳米颗粒的分散性和产物的均匀度，EDTA可以鳌合碳酸钙纳米颗粒表面的钙离子，促进纳米颗粒更加均匀地分散在反应体系中，从而获得分散性较好，包被均匀的产物。
所述反应的时间为12～36h；所述反应时间影响着二氧化硅夹层的厚度和致密度；提前结束反应会导致包被层无法达到目标厚度和致密度。
按照本发明，在制备完成二氧化硅包覆层之后，在有非晶碳酸钙包覆层形成的基础上，又在其表面形成了二氧化硅包覆层，由此得到了核心@包覆核心的非晶碳酸钙层@包覆非晶碳酸钙层的二氧化硅层；若上述结构的核壳结构具有实际应用价值，此时则停止反应；但是在某种情况下，对核壳结构具有更高的要求，此时还可继续进行如下步骤：
将所述包覆有二氧化硅的纳米颗粒与含有钙离子与水的乙醇溶液混合，再与碳酸氢铵的分解产物反应，得到包覆有碳酸钙的纳米颗粒；
将包覆有碳酸钙的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅的纳米颗粒。
上述过程是依次重复进行非晶碳酸钙层与二氧化硅层的制备过程，按照本发明，根据实际需要，可在非晶碳酸钙层表面沉积二氧化硅层，再在二氧化硅层表面沉积非晶碳酸钙层，而得到非晶碳酸钙层@二氧化硅层@非晶碳酸钙层@二氧化硅层@非晶碳酸钙层@二氧化硅层······此类的核壳结构；而制备每个包覆层的具体步骤与参数在上述已进行了详细说明，此处不再进行特别的限制。
本申请所描述的多层核壳结构的构建利用了非晶碳酸钙在形成过程中容易黏附于二氧化硅表面的倾向，表面带负电的包被有二氧化硅的纳米颗粒可以作为粘附核心，较为均匀的分散在反应体系中，带正电的钙离子则在纳米颗粒表面与碳酸根反应，并逐渐积累，形成均匀的纳米级别的碳酸钙夹层。
本发明利用在纳米颗粒表面反复包被碳酸钙层和二氧化硅夹层，实现了纳米多层核壳结构的构建。不同于蚀刻法或者胶束法，本发明的优势在于可以利用简单的方案和温和无毒的反应条件实现对每一层夹层的厚度、紧密程度，而实现其释药以及其他功能的设计和构建。所获得的非晶碳酸钙-二氧化硅多层核壳颗粒的结构精巧，成分简单，分散性好，生物相容性强，环境友好，具有广泛的应用前景。
本发明制备的载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT@silica@ACC@silica具有抑制肿瘤细胞生长的功能。通过与优选的乳腺癌细胞共培养，随着纳米颗粒浓度的提高，肿瘤的相对成活率随之下降，并显著低于相应的纯药物对照组，表明这种载药纳米颗粒具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的核壳结构的构建方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1载负有开环羟基喜树碱的纳米颗粒ACC-HCPTb2的制备
将75.5mg无水氯化钙和0.25mL水分散在100mL乙醇中，然后将得到的反应液装入100mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置12h；将获得的反应液保留在广口瓶中，并直接加入0.25mL成分为8mg/mL羟基喜树碱和32mg/mL氢氧化钠的水溶液；搅拌均匀后，重新用封口膜密封瓶口，并预留小孔，然后将装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，并重新分散在无水乙醇中保存，即获得载负有开环羟基喜树碱的纳米非晶碳酸钙核心ACC-HCPTb2。该产物的形貌如图1、图2所示，粒径均一，约为80nm，呈单分散状态。
实施例2载负有开环羟基喜树碱的纳米颗粒ACC-HCPTb6的制备
将75.5mg无水氯化钙和0.25mL水分散在100mL乙醇中，然后将得到的反应液装入100mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置12h；将获得的反应液保留在广口瓶中，并直接加入0.25mL成分为24mg/mL羟基喜树碱和32mg/mL氢氧化钠的水溶液；搅拌均匀后，重新用封口膜密封瓶口，并预留小孔，然后将装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，并重新分散在无水乙醇中保存，即获得载负有开环羟基喜树碱的纳米非晶碳酸钙核心ACC-HCPTb6。该产物的形貌如图3、图4所示，粒径均一，约为60nm，呈单分散状态。
实施例3二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT2@silica15的制备
将2mg实施例1中制备的载负有开环羟基喜树碱的纳米颗粒ACC-HCPTb2分散在20mL乙醇溶液中，顺次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、15μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即为包被有二氧化硅壳层的非晶碳酸钙-开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb2@silica15。
将上述ACC-HCPTb2@silica15分散在5mL，浓度为3.7％的稀盐酸中，静置2h后离心，并用去离子水洗涤沉淀，获得二氧化硅包被的载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT2@silica15。该产物的形貌如图5、图6所示，粒径均一，约为110nm，呈单分散状态。
实施例4二氧化硅包被并载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT6@silica45的制备
将2mg实施例2中制备的载负有开环羟基喜树碱的纳米颗粒ACC-HCPTb6分散在20mL乙醇溶液中，顺次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、45μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即为包被有二氧化硅壳层的非晶碳酸钙-开环羟基喜树碱纳米颗粒ACC-HCPTb6@silica45。
将上述ACC-HCPTb6@silica45分散在5mL，浓度为3.7％的稀盐酸中，静置2h后离心，并用去离子水洗涤沉淀，获得二氧化硅包被的载负有疏水性药物羟基喜树碱的纳米颗粒HCPT6@silica45。该产物的形貌如图7、图8所示，粒径均一，约为90nm，呈单分散状态。
实施例5载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20的制备
将20mg二水氯化钙和150μL的水分散在18mL乙醇中，取3mg载负有羟基喜树碱的纳米颗粒即实施例4中获得的产物HCPT6@silica45分散在上述溶液中，获得反应液；将反应液装入20mL容积广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，再分散在无水乙醇中保存，即获得最外层为非晶碳酸钙的多层核壳载药颗粒HCPT6@silica45@ACC20。该产物的形貌如图9、图10所示，粒径均一，约为150nm，呈单分散状态。
实施例6载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20的制备
取15mg实施例5中获得的产物，分散在20mL的乙醇中，并依次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、20μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即获得最外层包被有二氧化硅，并且载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20。该产物的形貌如图11、图12、图13、图14所示，其中图11、图12为分散在乙醇中的样品的透射电镜照片，样品粒径均一，约为160nm，呈单分散状态。图13、图14为分散在水中的样品的透射电子照片，两层二氧化硅间的碳酸钙流失，形成空腔。
实施例7载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica10的制备
将20mg二水氯化钙和90μL的水分散在18mL乙醇中，取1mg载负有羟基喜树碱的纳米颗粒即实施例3中获得的产物HCPT2@silica15分散在上述溶液中，获得反应液；将反应液装入20mL容积广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，再分散在无水乙醇中保存，即获得最外层为非晶碳酸钙的多层核壳载药颗粒HCPT2@silica15@ACC20。
将上述产物分散在20mL的乙醇中，并依次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、10μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即获得最外层包被有二氧化硅，并且载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica10。该产物的形貌如图15所示，水处理后具有疏松的碳酸钙夹层，对药物缓释作用较弱。
实施例8载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica15的制备
将20mg二水氯化钙和90μL的水分散在18mL乙醇中，取1mg载负有羟基喜树碱的纳米颗粒即实施例3中获得的产物HCPT2@silica15分散在上述溶液中，获得反应液；将反应液装入20mL容积广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，再分散在无水乙醇中保存，即获得最外层为非晶碳酸钙的多层核壳载药颗粒HCPT2@silica15@ACC20。
将上述产物分散在20mL的乙醇中，并依次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、15μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即获得最外层包被有二氧化硅，并且载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica15。该产物的形貌如图16所示，水处理后具有较疏松的碳酸钙夹层，对药物缓释作用较强。
实施例9载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica20的制备
将20mg二水氯化钙和90μL的水分散在18mL乙醇中，取1mg载负有羟基喜树碱的纳米颗粒即实施例3中获得的产物HCPT2@silica15分散在上述溶液中，获得反应液；将反应液装入20mL容积广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，再分散在无水乙醇中保存，即获得最外层为非晶碳酸钙的多层核壳载药颗粒HCPT2@silica15@ACC20。
将上述产物分散在20mL的乙醇中，并依次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、20μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即获得最外层包被有二氧化硅，并且载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC20@silica20。该产物的形貌如图17所示，水处理后具有致密的碳酸钙夹层，对药物缓释作用显著。
实施例10载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC2@silica20的制备
将2mg二水氯化钙和90μL的水分散在18mL乙醇中，取1mg载负有羟基喜树碱的纳米颗粒即实施例3中获得的产物HCPT2@silica15分散在上述溶液中，获得反应液；将反应液装入20mL容积广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将碳酸氢铵装入20mL容积的广口瓶中，用密封膜封口，并预留小孔；将上述装有反应液的广口瓶和装有碳酸氢铵的广口瓶一同放入真空干燥器中，在30℃的环境下静置24h；反应结束后，将反应液离心，获得沉淀，再分散在无水乙醇中保存，即获得最外层为非晶碳酸钙的多层核壳载药颗粒HCPT2@silica15@ACC2。
将上述产物分散在20mL的乙醇中，并依次加入0.4mL氨水、300μgEDTA、20μL正硅酸四乙酯和0.4mL水，搅拌24h；反应结束后，将上述混合物离心，获取沉淀，即获得最外层包被有二氧化硅，并且载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT2@silica15@ACC2@silica20。该产物的形貌如图18所示，水处理后碳酸钙夹层流失，在两层二氧化硅层间形成宽度约为15nm的空腔，具有较弱的缓释作用。
实施例11
在96孔板中均匀植入4T1小鼠乳腺癌细胞，并使细胞密度达到75％～80％；培养24h后，移除培养基，每孔加入100μL载负有疏水性药物羟基喜树碱的多层核壳纳米颗粒HCPT6@silica45@ACC20@silica20，浓度梯度为：800μg/mL、400μg/mL、200μg/mL、100μg/mL和50μg/mL，并设置一组不含载药颗粒，只加相同体积培养基的空白对照。
为了探讨释药行为对细胞生长的影响，设置纯药物组，并使其用量与载药颗粒载负的药物总量相同，则加药体积为100μL，药物分散液为培养基，浓度梯度为775μg/mL、387.5μg/mL、193.75μg/mL、96.88μg/mL、48.44μg/mL、0μg/mL。
将药物或纳米颗粒与细胞共培养36h或者48h后，吸除上清，加入溶解于培养基且浓度为0.5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝)溶液，每孔加入的体积为100μL。将MTT与细胞避光共培养2h后，吸去上清，加入120μL的二甲基亚砜(DMSO)，震荡10min，放入酶标仪中，测量490nm处的吸光值。计算相对存活率如图19和图20所示，图19与图20中■表示加入载药颗粒后的细胞相对存活率，●表示加入纯药物后的细胞相对存活率；由图19和图20可知，载有相同量药物的纳米颗粒表现出更强的抑制肿瘤细胞生长的作用；当纳米颗粒的浓度高于400μg/mL时，存活率下降趋势减缓，原因可能在于纳米颗粒浓度依赖性的降解和控释作用。
实施例12多层核壳结构对疏水性药物羟基喜树碱释放的影响
(1)绘制荧光定量标准曲线
将一定质量的羟基喜树碱分散在二甲基亚砜(DMSO)中，配制浓度为5.12ug/ml的溶液，并依次进行5倍梯度稀释，然后分别加入相同体积的三羟甲基氨基甲烷-顺丁烯二酸缓冲液(Tris-MA Buffer)，制备5个浓度梯度梯度的标准样。检测标准样的荧光发射光谱强度，荧光检测的条件为：激发光波长375nm，发射光波长547nm。以标准样浓度(ug/ml)为横坐标，发射光相对荧光强度为纵坐标，如图21所示绘制荧光定量标准曲线。在图21范围内，羟基喜树碱浓度与相对荧光强度具有良好的线性关系。
(2)绘制药物累积释放曲线
取47ug实施例4中获得的产物HCPT6@silica45，或者286.7ug实施例6中获得的产物HCPT6@silica45@ACC20@silica20，分别分散在1mL的PH为7.4的三羟甲基氨基甲烷-顺丁烯二酸缓冲液(Tris-MA Buffer)中，混合均匀后置于37℃恒温箱中振摇；间隔时间取样，离心，获得上清并加入相同体积的二甲基亚砜(DMSO)；混合均匀后检测样品的荧光发射光强；所有时间点均设有3个平行样；荧光检测的条件为：激发光波长375nm，发射光波长547nm；由标准曲线计算出药物的累积释放百分比；以释药时间为横坐标，释药百分比为纵坐标，如图22所示绘制药物累积释放曲线；其中■代表HCPT6@silica45的释药曲线，●代表HCPT6@silica45@ACC20@silica20的释药曲线；由图22可知，未包被核壳结构的HCPT6@silica45组的释药时间段为2.5-4h，药物释放早而快速；包被有核壳结构的HCPT6@silica45@ACC20@silica20组的释药时间段为4-10h；药物开始释放的时间延后，药物释放的时间跨度显著延长，实现了药物的缓释。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种核壳结构的构建方法，包括以下步骤：
A），碳酸钙层的制备
将含有钙离子与水的乙醇溶液与核心材料混合，得到混合液；将所述混合液与碳酸氢铵的分解产物反应，得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒；所述核心材料选自最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒；
B），二氧化硅层的制备
将所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒与乙醇、正硅酸四乙酯、氨水、水、乙二胺四乙酸混合后反应，得到包覆有二氧化硅层的纳米颗粒；
所述包覆有二氧化硅层的纳米颗粒的制备之后还包括：重复进行碳酸钙层的制备和/或二氧化硅层的制备。
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，在碳酸钙层的制备过程中，所述混合液中钙离子的浓度为0.1~10g/L；所述混合液中水与乙醇的体积比为1：（100~1000）；所述混合液中核心材料的含量为0.1~100mg，所述混合液的体积为1~100mL；所述反应的温度为20~40℃，所述反应的时间为12~48h。
3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，在二氧化硅层的制备过程中，所述混合得到的混合液中，所述包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的含量为0.1~1400mg；乙醇的体积为10~50mL；正硅酸四乙酯的体积为1~100μL；氨水的体积为0.1~1mL；乙二胺四乙酸的质量为0.01~1mg。
4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，在二氧化硅层的制备过程中，所述反应的时间为12~36h。
5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，在碳酸钙层的制备过程中，所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒为以功能性纳米颗粒作为核心，最外层包覆二氧化硅层的复合材料；所述功能性纳米颗粒包括氧化铁颗粒、上转换发光材料、金颗粒、载负有金属离子或者量子点的纳米颗粒或载药颗粒。
6.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，所述功能性纳米颗粒为载药颗粒，所述载药颗粒的药物选自羟基喜树碱或盐酸阿霉素。
7.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，所述最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒的载药颗粒为开环羟基喜树碱。
8.根据权利要求7所述的构建方法，其特征在于，所述核心材料为最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒，在碳酸钙层的制备过程中在混合之前还包括：
采用浓度为3.7wt%的稀盐酸将最外层包覆有二氧化硅的纳米颗粒分散；每5mL稀盐酸中分散0.1~10mg的多层颗粒。
9.根据权利要求1~8任一项所述的构建方法，其特征在于，在碳酸钙层制备过程中，所述得到包覆有碳酸钙层的纳米颗粒的制备过程具体为：
将所述混合液装入容器M中，采用封口膜将容器M密封，并预留小孔；
将所述碳酸氢铵装入容器N中，采用封口膜将容器N密封，并预留小孔；
将容器M与容器N置于真空干燥器中，静置，反应后离心。
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