CN106727599A - 一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途 - Google Patents

一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂包含雷公藤红素，能够用于制备治疗肥胖、糖尿病、急性肺损伤以及抗炎症和抗动脉粥样硬化的药物或药物组合物。本发明的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂能够与MD2蛋白结合的疏水区域结合，抑制MD2蛋白的活化，还能阻断MD2活化剂LPS与MD2的结合，阻断下游的炎症反应。

Description

一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种淋巴细胞抗原96蛋白(MD2)，具体涉及一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途。
背景技术
淋巴细胞抗原96(Lymphocyte antigen 96)，也称MD2蛋白，是人细胞膜上的蛋白，由LY96基因编码。MD2蛋白能与一些化合物结合，如细菌脂多糖(lipopo-lysaccharide,LPS)，它是革兰阴性菌细胞壁外膜中的重要组成成分，在革兰阴性细菌感染及疾病演化中有重要作用，被认为是造成全身性炎症综合征的主要原因。细菌成份脂多糖(LPS)与Toll样受体4蛋白(Toll-like receptor 4,TLR4)及MD2蛋白复合物结合，TLR4蛋白活化后能够进一步激活核转录因子(NF-κB)，从而合成一系列的炎症因子，引起炎症反应。虽然TLR4蛋白在整个炎症反应信号途径中起着主要作用，但是在一些临床前研究或临床实验中靶向TLR4的试剂均未取得成功，研究发现LPS直接与MD2蛋白结合，并非直接与TLR4直接结合，MD2蛋白是TLR4在细胞内的分布以及TLR4和LPS的识别所必需的蛋白。因此，靶向阻断MD2蛋白与LPS的结合可以用于治疗炎症。
雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，来源于中药雷公藤的根皮，属三萜类化合物。雷公藤红素是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之一。研究表明，它有很强的抗氧化的作用，抗癌症新生血管生成的作用，以及抗炎症的作用。
目前，尚未报道雷公藤红素具有阻断MD2活化的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂能够与MD2蛋白结合的疏水区域结合，抑制MD2蛋白的活化，进而阻断下游的炎症反应。
为了达到上述目的，本发明提供了一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂包含雷公藤红素。
一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗肥胖的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗糖尿病的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗动脉粥样硬化的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗炎症的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
一种根据所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗急性肺损伤的药物或药物组合物的用途，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明提供的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂为雷公藤红素，具有以下优点：
雷公藤红素与MD2蛋白结合的疏水区域与LPS与MD2蛋白结合的疏水区域相同；雷公藤红素与MD2蛋白结合能够阻断雷公藤红素与MD2蛋白的结合；雷公藤红素与MD2蛋白结合能够抑制MD2蛋白的活化，进而阻断了下游的炎症反应。
附图说明
图1为雷公藤红素的化学分子式及三维结构图。
图2为本发明的实验例1的分子对接图。
图3为本发明的实验例2的流式细胞仪检测雷公藤红素的荧光强度图(图3的A为蛋白印迹的条带，图3的B为雷公藤红素荧光强度-细胞数图)。
图4为本发明的实验例2的流式细胞仪检测雷公藤红素的荧光强度的立体图。
图5为本发明的实验例3的流式细胞仪检测脂多糖的荧光强度图。
图6为本发明的实验例3的流式细胞仪检测脂多糖的荧光强度的立体图。
图7为本发明的实验例3用Western blot法检测NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的结果图(图7的A为为蛋白印迹的条带，图7的B为NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的统计图)。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
本发明提供了一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂，该阻断剂为雷公藤红素。
本发明的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂能够用于制备治疗与TLR4上调疾病有关的疾病，其具体用途如下：
1、制备治疗肥胖的药物或药物组合物
目前，肥胖患者越来越多，2015年就已经有大约7亿成年肥胖患者，肥胖是代谢综合征发展的主要因素，胰岛素耐受性和弱炎症反应在肥胖的发病病理中具有重要的作用。肥胖和提高循环游离脂肪酸的水平有关，游离脂肪酸能够激活各种促炎症途径，饱和脂肪酸(saturated fatty acids，SFAs)能够增强TLR信号和巨噬细胞中核因子kappaB(NF-κB)的活性，并且提高了胰岛素耐受性。TLR信号的增强，使得促炎性级联反应增强，而NF-κB和促炎细胞因子能够阻断“肥胖抑制剂”—瘦素的分泌，而瘦素信号转导通路的抑制可导致肥胖，MD2阻断剂能够抑制TLR4的活性。因此，MD2阻断剂能够用于制备治疗肥胖的药物或药物组合物。
2、制备治疗糖尿病的药物或药物组合物
TLR4受非细菌物质激活(如饱和脂肪酸)，一旦TLR信号通路被激活,细胞内炎症通路均上调，如应激活化蛋白激酶(JNK)、IKBα(核因子kappaB抑制蛋白)/NF-κB，进而诱导胰岛素抵抗。大鼠在TLR4失去激活功能并给予高脂饮食的情况下，能使肥胖减轻、胰岛素敏感性增加、糖耐量改善、胰岛素诱发的胰岛素受体底物1(IRS-1)和AKT(蛋白激酶B)磷酸化增加，故TLR4在肥胖诱发的胰岛素抵抗中起重要作用，是一个潜在的治疗靶点。因此，MD2阻断剂能够用于制备治疗糖尿病的药物或药物组合物。
3、制备抗动脉粥样硬化的药物或药物组合物
MD2蛋白在干扰素γ(IFNγ，Interferon Gamma)和高葡萄糖刺激基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP-1)的表达中具有重要的作用，MMP-1是一种调节血管重构和动脉粥样硬化所必需的蛋白酶，对细胞外基质的降解及细胞内多种可溶性因子的调控起重要作用，其主要分解细胞外基质的Ⅰ型和Ⅲ型胶原，在形成不稳定斑块中起重要作用。MMP-1含量越高，斑块越容易破裂，复杂冠状动脉病患者的血MMP-1水平要高于病变轻的患者，阻断MD2的表达或者基因敲出MD2都会影响MMP-1的表达下调，进而影响MMP-1对血管内可溶性因子等的影响，MMP-1的下调可以稳定斑块。因此，MD2阻断剂能够用于制备治疗脉粥样硬化的药物或药物组合物。
4、制备抗炎症的药物或药物组合物的用途
MD2蛋白是细胞内TLR4的分布和TLR4的识别所必需的，MD2蛋白与TLR4与LPS的识别有关，能够调节TLR4与LPS的相互作用，敲出MD2基因的小鼠对LPS和LPS诱导的炎症反应均没有反应。LTR4的激活会引起下游的促炎性级联反应，进而引起组织炎症。因此，MD2阻断剂能够用于制备抗炎症的药物或药物组合物。
5、制备治疗急性肺损伤的药物或药物组合物的用途
急性肺损伤是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。败血症和急性炎症疾病是最普遍的引起急性肺损伤的原因，而急性炎症疾病和细胞因子级联反应与急性肺损伤和败血症的发病机理有关。LTRs对内毒素诱导的促炎症反应十分重要，MD2参与LPS识别LTR4的过程，MD2阻断剂雷公藤红素可以与MD2结合，阻断了LPS与MD2结合，使得LTR4的下游促炎性级联反应被阻断。因此，MD2阻断剂能够用于制备治疗急性肺损伤的药物或药物组合物。
上述药物或药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射液中的任意一种。
术语“药学上可接受的各种盐”指本发明的雷公藤红素与碱形成的盐类，上述件包括有机碱和无机碱。上述碱包括(但不限于)：碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如镁盐或钙盐)，以及铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)等，上述铵盐包括(但不限于)：甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
实验例1计算机模拟进行分子对接(Docking)
如图2所示，为从蛋白网站(RCSB)下载MD2分子的三维结构(文件编号：2e56pdb)，如图2的A所示，为从蛋白库(PDB)下载的LPS分子的三维结构(文件编号：4G8A)。如图1和图2的B所示，为从美国国立卫生研究院化合物网站(PubChem Compound)下载雷公藤红素三维结构文件，然后用分子对接软件(AutoDock V4.1)进行分子对接模拟。
分子对接模拟结果分析：
如图2的D所示，LPS结合在MD2蛋白围成的一个区域中，如图2的F所示，雷公藤红素进入的上述区域呈现疏水性。如图2的C和图2的E所示，雷公藤红素也能进入MD2与LPS结合的上述区域内，上述区域也是LPS分子活化MD2所需进入的区域，雷公藤红素进入该区域以后，能阻断其它分子，如LPS再进入该区域。
实验例2流式细胞仪测定雷公藤红素与细胞结合的实验
(1)细胞培养
MEM培养液：购自Hyclone公司，属于成熟商品，含有2.00mmol/L的L-谷氨酰胺和平衡盐溶液。
细胞培养：肝细胞用MEM培养液培养(购自Hyclone公司)，生长于含有5％的CO2的37度培养箱中，培养液中加入10％的胎牛血清和1％抗生素(100IU/mL青霉素和100ug/mL链霉素)，待培养瓶里的细胞汇合度达到80％左右时，消化铺至6孔板中，每孔细胞数约为1×106个。
(2)siRNA Oligo转染
将混有干扰MD2蛋白的siRNA-siRNA(购自上海吉玛生物公司)的寡核苷酸(Oligo)序列和siRNA转染对照组序列(购自上海吉玛生物公司)分别稀释成1μmol/L，分别取10μL 1μmol/L的上述Oligo溶液加入到200μL的无血清的MEM培养基(Minimum Essential Medium)中，轻轻混匀，室温放置5min，分别得到MD2蛋白RNA干扰组(siR-MD2)和RNA干扰对照组(Mock)的转染混合液。
取4μL siRNA-MATE分别加入至上述两溶液中，加入后立即用振荡器混匀，轻微离心后，室温放置10min，分别形成siRNA-siRNA oligo siRNA-MATE复合物和siRNA oligosiRNA-MATE复合物。
在孵育以上复合物的10min内，去除6孔板内原有的培养基，每孔加入2ml的与上述细胞培养相同的培养基(新鲜预热)。
分别将siRNA-siRNA oligo siRNA-MATE复合物和siRNA oligo siRNA-MATE复合物逐滴滴加至每一个孔中，轻轻前后摇动6孔板混合均匀。使用siRNA-MATE转染时，无需去除复合物或改换培养基。
在培养的人肝脏细胞中加入转染试剂后，37℃培养24-96h，通过蛋白印迹实验检测siRNA转染效果，如图3的A所示，RNA干扰对照组(Mock)的MD2蛋白含量明显高于MD2蛋白RNA干扰组(siR-MD2)的MD2蛋白含量，表明MD2蛋白RNA干扰组的MD2蛋白的表达水平显著降低。
上述siR-MD2组的基因序列，LY96-homo-439(MD2蛋白基因序列代号，购自上海吉玛生物公司)，其引物的序列如下：
上游引物序列：5′‐GGGAGAGACUGUGAAUACATT‐3′
下游引物序列：5′‐UGUAUUCACAGUCUCUCCCTT‐3′。
(3)流式细胞仪测定
取上述人肝脏细胞均分为四组，分别为：空白对照组(Blank)、雷公藤红素组(Cel)、RNA干扰对照+雷公藤红素组(Mock+Cel)、MD2蛋白RNA干扰+雷公藤红素组(siRNA-MD2+Cel)。空白对照组是不做任何处理的人肝脏细胞，雷公藤红素组是在人肝脏细胞的培养基中加入50μmol/L雷公藤红素50μL(购自sigma公司，货号：C0869-10MG，用二甲基亚砜(DMSO)溶解配制为50μmol/L)和BSA(牛血清白蛋白)150μL，RNA干扰对照+雷公藤红素组是在siRNA转染的人肝脏细胞中加入50μmol/L雷公藤红素50μL和BSA(牛血清白蛋白)150μL，MD2蛋白RNA干扰+雷公藤红素组是在干扰MD2蛋白siRNA-siRNA的人肝脏细胞中加入和50μmol/L雷公藤红素50μL和BSA(牛血清白蛋白)150μL。
将上述四组细胞放入流式管中，在37摄氏度孵育15分钟后，用流式细胞仪检测雷公藤红素的荧光强度。
实验结果：
如图3的B和图4所示，为流式细胞仪检测的荧光强度，RNA干扰对照+雷公藤红素组和雷公藤红素组检测到的结合雷公藤红素的细胞数量基本相当，而空白对照组和MD2蛋白RNA干扰+雷公藤红素组检测到的结合雷公藤红素的细胞数量基本相当，上述结果表明MD2蛋白RNA干扰后，MD2蛋白RNA干扰+雷公藤红素组细胞基本不能结合雷公藤红素，进一步说明雷公藤红素能与MD2蛋白结合。
实验例3雷公藤红素对LPS与MD2相互作用的影响实验
(1)雷公藤红素阻断细胞结合LPS(MD2活化剂)
将培养的肝细胞中加入胰消化酶，使贴壁细胞从培养板上消化下来，加入MEM培养液终止消化。收集细胞悬液，移入1.5ml EP管中，1000g离心5min，弃上清。用PBS(磷酸盐缓冲溶液)洗3次，然后计数细胞并将结果记录在管上。取2×105个细胞用4％多聚甲醛4℃固定1h。固定结束后1000g离心5min,弃上清液，用1％BSA(牛血清白蛋白)洗涤细胞3次，得到处理的细胞。
收集上述细胞沉淀，先用PBS洗三次，再用4％多聚甲醛4度固定1小时，固定结果后，用PBS清洗三次后，再先后加入50μmol/L雷公藤红素和10μmol/L的LPS的溶液，此混合液用1％的BSA配制，总溶液体积为200μL。
上述50μmol/L雷公藤红素通过在150μL的1％BSA溶液中加入2×10-4mol/L雷公藤红素50μL配制。上述10μmol/L LPS通过在180μL的1％BSA溶液中加入100μmol/L LPS 20μL配制。
空白对照组为不做任何处理的正常细胞；雷公藤红素+脂多糖组为在得到的上述处理的细胞中加入雷公藤红素室温孵育10min后，1000g离心5min，弃上清液，用1％BSA洗涤细胞3次后，再加入荧光标记的LPS(购自Thermo Scientific公司，商品名：Alexa594(590/617)，染料：Texas Red)在37℃孵育45min，得到的细胞；雷公藤红素组为在得到的上述处理的细胞中加入雷公藤红素室温孵育10min后得到的细胞；脂多糖组为在得到的上述处理的细胞中加入荧光标记的LPS在37℃孵育45min后得到的细胞。
上述各组细胞分别用流式细胞仪进行测定LPS的荧光强度。
实验结果：
如图5和图6所示，空白对照组含LPS的细胞数量最少，脂多糖组含LPS的细胞数量最多，而雷公藤红素组和雷公藤红素+脂多糖组含LPS的细胞数量相当，表明先加入雷公藤红素后，细胞结合LPS的数量降低。
(2)雷公藤红素阻断LPS活化MD2蛋白
培养人肝脏细胞，待培养瓶里的细胞汇合度达到80％左右时，消化铺至6孔板中，每孔细胞数约为1×106个。
实验对照组(Con)为不做任何处理的正常细胞，脂多糖组(LPS)为待细胞贴壁后在3mL培养液中加入0.1mg/mL LPS(购自sigma公司)30μL与细胞反应1h得到的细胞，脂多糖+载体对照组(DMSO+LPS)为待细胞贴壁后在3mL培养液中加入0.1mg/mL LPS 30μL和DMSO 30μL反应1h得到的细胞，雷公藤红素+脂多糖组(Cel+LPS)为待细胞贴壁后在3mL培养液中加入2×10-4mol/L雷公藤红素9μL和0.1mg/mL LPS 30μL反应1h得到的细胞。
上述各组细胞分别提取细胞总蛋白，用Western blot法检测NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的变化。
实验结果：
如图7的A所示，Western blot法检得到的条带中，各组的NF-κB蛋白条带均较浅，P-NF-κB蛋白的条带以脂多糖组和脂多糖+载体对照组最深，雷公藤红素+脂多糖组相对较浅，实验对照组的最浅，如图7的B所示，对各组NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的统计，明显的看出P-NF-κB蛋白含量以脂多糖组和脂多糖+载体对照组最高，而雷公藤红素+脂多糖组显著降低，表明雷公藤红素的加入使得NF-κB蛋白被活化为P-NF-κB蛋白的数量减少，进一步表明了雷公藤红素阻断了LPS与MD2蛋白的结合，使得MD2蛋白的活化受到影响，进而影响了TLR4/NF-κB的活化。
综上所述，本发明用于提供一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途，该阻断剂为雷公藤红素，雷公藤红素与MD2结合的疏水区域和LPS与MD2结合的疏水区域相同，雷公藤红素可以阻断LPS与MD2的结合，抑制MD2的活化，进而可以影响炎症反应的途径，可以用于制备治疗抗炎症的药物及药物组合物。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
<110> 张登海，张雪，彭彬
<120> 一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂及其用途
<130> 0
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工合成
<400> 1
gggagagacugugaauacatt 21
<210> 2
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工合成
<400> 2
uguauucacagucucuccctt 21

Claims (6)

1.一种淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂，其特征在于，该阻断剂包含雷公藤红素。
2.一种根据权利要求1所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗肥胖的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
3.一种根据权利要求1所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗糖尿病的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
4.一种根据权利要求1所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗动脉粥样硬化的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
5.一种根据权利要求1所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备抗炎症的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
6.一种根据权利要求1所述的淋巴细胞抗原96蛋白活化的阻断剂作为制备治疗急性肺损伤的药物或药物组合物的用途，其特征在于，所述的药物组合物包含雷公藤红素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
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