CN106727386A

CN106727386A - 一种双丙戊酸钠分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN106727386A
Application number: CN201710109451.2A
Authority: CN
Inventors: 雷林芳
Original assignee: Foshan Hongtai Pharmaceutical Development Co Ltd
Current assignee: Foshan Hongtai Pharmaceutical Development Co Ltd
Priority date: 2017-02-27
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2017-05-31

Abstract

本发明公开了一种含有双丙戊酸钠‑亲水性材料共混物的分散片的制备方法。该分散片含有双丙戊酸钠‑亲水性材料共混物以及其它药学上可接受的辅料，采用湿法制粒压片制备分散片，其分散均匀性良好，可有效地提高双丙戊酸钠固体制剂的溶出速度，提高了患者服用的依从性以及药品的生物利用度，用于抗癫痫，工艺简便，适于工业化生产。

Description

一种双丙戊酸钠分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种提高双丙戊酸钠在固体制剂中溶出度的技术及其固体制剂分散片的制备方法。

背景技术

1、市场前景

双丙戊酸钠（Divalproex Sodium，商品名Depakote）由美国第三大制药企业雅培公司（Abbott）研制。双丙戊酸钠最早获准用于治疗癫痫是在1983年，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。癫痫是人类最古老的疾病之一，世界卫生组织(WHO)的癫痫定义强调：癫痫是慢性脑部疾病，本质是异常放电，并具有反复发作性。按照WHO统计，全球有5000万癫痫患者。中国癫痫患者大约在800万以上，终身患病率为0.7%，每年新发病例达40万例左右。

丙戊酸盐比锂盐具有更好的安全性，无须监测血药浓度，副作用与患者耐受性更好，近10年来已成为心境稳定剂中的主要用药，双丙戊酸钠国内外医生接受程度均较高。2003年，赛诺非-安万特的双丙戊酸钠缓释片“德巴金”进入中国市场当年即领跑市场；在目前国内丙戊酸钠用药市场中，销售金额90%的份额被“德巴金”占有。国外使用最普遍的丙戊酸盐并不是丙戊酸钠，而是双丙戊酸钠。与丙戊酸钠相比，双丙戊酸钠由于胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，已取代了传统丙戊酸钠的市场地位。雅培与赛诺非-安万特（分别负责美国市场及美国以外市场的销售）旗下的双丙戊酸钠均属于“重磅”级药物。

2、临床试验

为评价评价双丙戊酸钠缓释片(心境稳定剂)与碳酸锂治疗双相障碍I型躁狂发作的疗效及安全性，方法采用用随机双盲多中心对照研究方法，对157例患者分别进行双丙戊酸钠缓释片(双丙戊酸钠缓释片组)和碳酸锂(碳酸锂组)治疗，其中丙戊酸钠缓释片组78例，碳酸锂组79例；观察疗程均为 4周。以Young躁狂评定量表作为主要疗效评价指标。结果双丙戊酸钠缓释片组患者的有效率为68.8%, 碳酸锂组的有效率为68.4%。Young躁狂评定量表减分值的比较显示,丙戊酸钠缓释片治疗急性躁狂的疗效与碳酸锂相近。药物不良反应发生率2组均为 22%,因不良事件导致脱落的发生率丙戊酸钠缓释片组(2.5%)低于碳酸锂组(7.6%)。结论双丙戊酸钠缓释片治疗双相障碍I型躁狂发作的疗效与碳酸锂相当, 耐受性较好。

2、产品特点

1）已获得临床批件

2）质量标准与原研一致；

3)合理规避专利

4)双相情感障碍的一线用药；

5)癫痫、双向情感障碍治疗用药的发展趋势，国外使用最普遍的丙戊酸盐；

6)与丙戊酸钠相比，双丙戊酸钠由于胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少；

7)市场前景巨大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出速度快、药物生物利用度高的分散片。本发明涉及了一种利用亲水性材料与双丙戊酸钠预混，内外法加入崩解剂，使制剂溶出速率增加的方法。其特征是先将原料药双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后和亲水性材料过80目筛混合若干次，其中亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；双丙戊酸钠与亲水性材料的重量比为1：1~1：50，优选1：15~1：50；过80目筛混合3~8次，优选5~6次，形成双丙戊酸钠-亲水性材料共混物。加入其余内加辅料混合均匀，其中填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、木糖醇、果糖、淀粉及淀粉衍生物中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素；崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；内加崩解剂量为30%~70%，优选40%~50%。加入粘合剂，粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种，优选羟丙纤维素和水，过24目筛制粒。50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%。将烘干颗粒称重，折算收率外加，外加崩解剂为预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；外加润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁和二氧化硅；外加矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种，优选阿司帕坦、薄荷香精。

采用本方法制备的分散片服用方便，口感良好，分散均匀性良好，15min溶出度大于85%，属于快速溶出。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

（一）分散片的制备

实施例1：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与25倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重180 mg，硬度20-40 N。

实施例2：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与35倍重量甘露醇过80目筛混合3次，加入剩余甘露醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重180 mg，硬度20-40 N。

实施例3：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与45倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重150 mg，硬度20-40 N。

实施例4：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与45倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重150 mg，硬度20-40 N。

实施例5：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与40倍重量乳糖过80目筛混合3次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。

实施例6：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与30倍重量乳糖过80目筛混合7次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重200 mg，硬度20-40 N。

实施例7：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与30倍重量乳糖过80目筛混合5次，加入剩余乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠过80目筛3次混匀，水作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重250 mg，硬度20-40 N。

对比实施例：

制备工艺：

将双丙戊酸钠粉碎过200目筛，然后与内加辅料过80目筛3次混匀，2%羟丙基纤维素作为粘合剂，24目筛制粒，50 ℃鼓风干燥，水分烘至1~3%，将烘干颗粒过24目筛整粒，称重，折算收率，外加羧甲基淀粉钠、二氧化硅、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸镁，Φ8平冲压片，片重250mg，硬度20-40 N。

Claims

1.一种双丙戊酸钠分散片，其特征在于：含有双丙戊酸钠-亲水性材料共混物，此外还有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂。

2.据权利要求1所述的双丙戊酸钠-亲水性材料共混物，其特征在于：亲水性材料为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。

3.据权利要求1所述，双丙戊酸钠-亲水性材料共混物的制备方法为：将原料药双丙戊酸钠和亲水性材料过80目筛混合若干次，形成双丙戊酸钠-亲水性材料共混物。

4.据权利要求6所述，其特征在于：双丙戊酸钠和亲水性材料过80目筛混合3~8次。

5.据权利要求1所述，其特征在于：填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及淀粉衍生物、果糖中的一种或几种。

6.据权利要求1所述，其特征在于：崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

7.据权利要求1所诉，其特征在于：粘合剂为羟丙纤维素、聚维酮、乙醇、水中的一种或几种。

8.据权利要求1所述，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种。

9.据权利要求1所述，其特征在于：矫味剂为阿司帕坦、薄荷脑、安赛蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一种或几种。

10.据权利要求1所述，其制备过程为：

（1）将原料药双丙戊酸钠和亲水性材料过80目筛混合若干次，形成双丙戊酸钠-亲水性材料共混物，再加入填充剂和内加崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，24目筛制粒；

（2）50 ℃烘箱鼓风干燥，水分烘至1~3%；

（3）将烘干颗粒取出，24目筛整粒；

（4）将步骤（3）的烘干颗粒称重，折算收率外加。