CN106715388A - 络合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备络合物的配体的方法,制备络合物的方法和具有那些配体的络合物。还提供了络合物作为合成方法中的催化剂的用途。
Description
发明领域
本发明涉及制备络合物的配体的方法,制备络合物的方法和具有那些配体的络合物。还提供了络合物作为合成方法中的催化剂的用途。
发明背景
非对称转移氢化已经最新发展到引入高度稳定的和高度活性的钌(II)(Ru(II))催化剂。这个领域的工作已经显示,当具有通过连接单元(tether)连接的这些官能团的单个配体内包含二胺和η6芳基时,可以改进催化活性。Hayes等人(J.Am.Chem.Soc.2005,127,7318)公开了这种类型的一个示例催化剂,如下所示。
Hayes等人描述了制备用于非对称转移氢化反应的钌(II)催化剂。该催化剂由含二烯的二氨基化合物5制备,其与三氯化钌反应以产生中间二聚体物质6。使用有机碱将这种二聚体转化成催化剂产物(如上所示)。
化合物5是通过适当的醛与TsDPEN进行还原性胺化来产生的前体。两步还原性胺化方法的产率是47%。要注意的是,醛也必须在单独的步骤中,典型地由相应的醇来制备,这增加了大规模制备该配体前体的成本和复杂性。
本申请人之前已经在WO2010/106364中描述了氢化催化剂的制备。要注意的是,在WO2010/106364中,还原性胺化方案形成污染性副产物。据称这使随后的配体前体的净化变得复杂。WO2010/106364将还原性胺化描述为有问题的,因此提供了一种改进的烷基化方法来制备配体前体。
在Hayes等人的方法中,用于还原性胺化的醛由相应的醇,例如使用Swern氧化条件来制备。作为替代,WO2010/106364描述了将该醇活化为磺酸盐。这种含磺酸盐的化合物然后与含氨基的化合物例如TsDPEN反应,以产生配体前体。
WO2014/068331描述了一种配体交换方法来制备键结(tethered)络合物。使用烷基化方法来制备所用配体。
类似地,WO2012/026201描述了钌-二胺络合物,其具有连接单元中的氧或硫原子。据称该使用烷基化方案来制备配体。
醇活化方案不是没有问题。来自于活化的醇与含氨基的化合物之间的反应的产物本身能够与该活化的醇反应,这产生不期望的副产物。
本发明人已经发现,已知的配体制备是有问题的,需要改进这些方法以产生产率好和纯度高的配体和络合物。本发明提供合成配体和络合物的改进的方法。本文所述的方法在用于金属络合物的配体的制备过程中提供更高的选择性,该配体可以用作金属催化剂。
发明内容
在总的方面,本发明提供用于制备配体的改进的方法,其中这样的配体可用于制备金属络合物例如金属催化剂。可以以高产率提供具有很少杂质的该配体。本发明的方法避免了使用醛中间体的需要。
本发明人已经发现,式(I)的配体可以经由酰胺中间体(II)来制备。因此,在本发明的第一方面中,提供一种制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)制备式(II)的酰胺;和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物,
并且(I)和(II)具有以下所示的结构:
并且Cy、D、A、R8、R9、RA和E如下定义。
RA是-SO2R10或-RN,
其中R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12,其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基,和
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Cy的连接点;
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-,其中星号表示与D的连接点;
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基。
任选的取代基在下面进一步详述。
在本发明的另一方面中,提供一种制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括步骤:
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物,
并且(I)和(II)具有以下所示的结构:
并且Cy、D、A、R8、R9、RA和E如下定义。
RA是-SO2R10或-RN,
其中R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12,其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基,和
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Cy的连接点;
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-,其中星号表示与D的连接点;
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基。
任选的取代基在下面进一步详述。
在一个实施方案中,该方法可以包括第一步骤:
(i)制备式(II)的酰胺。
在一个实施方案中,该胺化合物(I)是化合物(Ia):
例如,化合物(Ia)可以是式(Ic)的化合物:
在一个实施方案中,胺化合物(I)是化合物(Ib):
例如,化合物(Ia)可以是式(Id)的化合物:
在一个实施方案中,步骤(i)包括由式(III)的胺和式(IV)的羧酸制备式(II)的酰胺。该羧酸可以是活化的羧酸例如酰基氯,或活化的酯。活化的羧酸可以由羧酸原位产生。酰胺(III)和羧酸(IV)如下定义。
在一个实施方案中,步骤(ii)包括例如用还原剂如金属氢化物来还原式(II)的酰胺。可选地,酰胺可以在金属催化剂存在下,例如在氢存在下还原。
本发明人已经发现,酰胺形成和还原步骤以高产率提供具有最少杂质的式(I)的化合物。这提供了优于制备式(I)的化合物的已知方法的优点,该已知方法中存在污染性副产物。另一优点是酰胺(II)可以更迅速和容易地净化,这是因为这样的事实,即从反应的其他组分例如胺副产物中分离所需的酰胺相对容易。由此可见,可以以高纯度来生产胺(I),因为它来源于高纯度起始材料。
本发明人已经发现,使用还原剂是式(II)的酰胺化合物和产物(I)中存在的其他官能度可以接受的。例如,本发明人已经发现,酰胺(II)和胺(I)中的二烯官能度当存在时在反应过程中不被还原,甚至当使用强还原剂例如LiAlH4时也是如此。
根据本发明第一和第二方面的方法获得的式(I)的配体可以用于制备式(X)的络合物。在本发明的第三方面中,提供一种制备式(X)的络合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)制备式(II)的酰胺;
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物;和
(iii)使式(I)的胺化合物,任选地作为酸加成盐,与过渡金属化合物反应,以形成式(X)的络合物及其盐,
其中式(X)的络合物具有以下所示的结构:
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面对于式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物所定义,和RA是-SO2R10;
Ar是任选取代的C5-20芳基;
M是过渡金属原子,例如钌;
Q是氢,配位基团例如卤素,或非配位抗衡离子,
当Q是氢或配位基团时,虚线表示共价键,或者
当Q是非配位抗衡离子时,虚线表示离子键。
在本发明的另一方面中,提供一种制备式(X)的络合物的方法,该方法包括以下步骤:
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物;和
(iii)使式(I)的胺化合物,任选地作为酸加成盐,与过渡金属化合物反应,以形成式(X)的络合物及其盐,
其中式(X)的络合物具有以下所示的结构:
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面对于式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物所定义,和RA是-SO2R10;
Ar是任选取代的C5-20芳基;
M是过渡金属原子,例如钌;
Q是氢,配位基团例如卤素,或非配位抗衡离子,
当Q是氢或配位基团时,虚线表示共价键,或者
当Q是非配位抗衡离子时,虚线表示离子键。
在一个实施方案中,该方法可以包括第一步骤:
(i)制备式(II)的酰胺。
当Q是氢或配位基团时,式(X)的络合物具有以下所示的结构:
当Q是非配位抗衡离子时,式(X)的络合物具有以下所示的结构:
在基团D中,星号表示与式(X)和(XII)的络合物中Ar的连接点。
在一个实施方案中,胺(I)与金属络合物的反应可以经由式(XII)的二聚体及其盐来进行,如下所述:
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA、M和Q如对于络合物(X)所定义。
当抗衡离子是卤素时,它可以通过本领域已知的方法用H来置换。因此,在一个实施方案中,步骤(iii)产生式(X)的催化剂,其中Q是卤素例如Cl,并且该方法包括随后的步骤(iv):使(X)反应以形成(XX),其中(XX)具有以下所示的结构:
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA和M如上面对于式(X)的络合物所定义。
在第五方面中,提供了式(X)的络合物,其通过或能够通过本发明第二方面的方法来获得。
在本发明的第六方面中,提供了式(XI)的络合物,其中式(XI)的络合物是具有以下所示的结构的催化剂(XIa)或(XIb):
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q和RN具有与式(X)的络合物相同的含义,和RN是氢,直链、支链或环状C1-10烷基。
在本发明的第七方面中,提供了一种制备式(XI)的络合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)使-RA是-RN的式(II)的酰胺化合物,任选地作为酸加成盐,与过渡金属化合物反应,以形成式(XI)的络合物。
在一个实施方案中,酰胺(II)与金属络合物的反应可以经由式(XIII)的二聚体来进行,如下所述。
当抗衡离子是卤素时,它可以用H置换。因此,在一个实施方案中,步骤(ii)形成式(XI)的络合物,其中Q是卤素例如Cl,并且该方法包括随后的步骤(iii):使(XI)反应以形成(XXI),其中(XXI)是具有以下所示的结构的式(XXIa)或(XXIb)的化合物:
其中Ar、D、R6、R7、R8、R9、RN和M如上面对于式(X)的络合物所定义。
在一个实施方案中,该方法进一步包括预备步骤(i)制备式(II)的酰胺。酰胺(II)可以由羧酸(IV)和胺(III)来制备,如上面根据本发明的第一方面中的步骤(i)所述。
本发明的络合物可以用作催化剂。
因此,在本发明的第八方面中,提供了一种催化方法,该方法包括以下步骤:
(i)在式(X)或(XI)的络合物存在下,使包含碳-杂原子双键的基底反应。
该方法可以是还原反应。在一个实施方案中,该方法是在气态氢存在下基底的还原。在一个可选的实施方案中,该方法是转移氢化反应。在后者的情况中,氢形式上跨越碳-杂原子双键添加,但是气态氢(H2)不是来源。
在一个实施方案中,该方法用于选择性氢化羰基来提供相应的醇。
氢化可以是立体选择性氢化,非手性氢化,非手性转移氢化或非对称转移氢化。
还提供了将式(X)或(XI)的络合物用作催化剂,包括将该络合物用作本文所述的反应中的催化剂。
本发明还提供式(I)的胺。
在一个实施方案中,式(I)的化合物是其中Cy为任选取代的C5-6环二烯基的化合物。
本发明还提供式(II)的酰胺。
在一个实施方案中,式(II)的化合物是其中Cy为任选取代的C5-6环二烯基的化合物。
下面进一步详述本发明的这些和其他方面。
具体实施方式
本发明提供了制备式(I)的胺化合物的方法,其作为配体用于式(X)的络合物中,和使用式(I)的化合物来制备式(X)的络合物的方法。用于制备胺(I)的酰胺(II)本身可以用作式(XI)的络合物中的配体。
配体
式(I)的胺化合物是用于制备络合物的配体。该胺化合物可以作为配体引入金属络合物中。式(I)的胺化合物在本领域中被描述为用作金属络合物例如金属催化剂中的配体。在本发明的情况中,式(I)的胺化合物由式(II)的酰胺来制备,式(II)的酰胺又可以由式(III)的胺和式(IV)的羧酸来制备。如上所述,酰胺(II)还可以用作制备络合物中的配体。
本发明的方法使羧酸和胺在酰胺偶合反应中反应。这是本领域公知的。活化的羧酸可以用于代替羧酸。可选地,活化的羧酸可以在酰胺偶合反应过程中由羧酸产生。
本发明的方法使芳基组分(或前体芳基组分,例如环状二烯)组分与磺酰胺组分反应。该芳基组分可以具有氨基官能团,用于与磺酰胺组分中存在的羧酸官能团反应。可选地,该芳基组分可以具有羧酸官能团,用于与磺酰胺组分中存在的氨基酸官能团反应。
式(I)的胺化合物表示如下:
及其盐,
其中:
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-,其中星号表示与D的连接点;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,或者
D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
其中每个任选的取代基是独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3的基团;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;和任选的取代基选自直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN或-CF3;
和星号表示与Cy的连接点;
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基,其中任选的取代基选自任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,CN,-NR20R21,-COOH,COOR20,-CONH2,-CONR20R21和-CF3,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR30R31,-COOR30,-CONR30R31和-CF3;
RA是-SO2R10或-RN;
R10是氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,-Hal,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3;
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
R11和R12独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3,或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3;
R20和R21每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR30R31,-COOR30,-CONR30R31和-CF3,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3;和
R30和R31每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3。
在一个实施方案中,RA是-SO2R10。在一个实施方案中,RA是-RN。
在一个实施方案中,胺化合物(I)是化合物(Ia):
例如,化合物(Ia)可以是式(Ic)的化合物:
在一个实施方案中,胺化合物(I)是化合物(Ib):
例如,化合物(Ia)可以是式(Id)的化合物:
与R6和R7以及R8和R9(其中它们不同)键合的碳原子可以是非对称的。因此,式(I)的胺可以是手性的,并且这种配体可以用于制备手性络合物,其可以用作手性催化剂。因此,本文所述的氢化方法包括非对称氢化方法。因此,用作手性催化剂的络合物,和非对称氢化方法在本发明的范围内。
在一个实施方案中,仅当L2是C1-2烷基时,G是-O-或-S-。
式(II)的酰胺化合物表示如下:
及其盐,
其中:
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;和
Cy、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合物所述。
在一个实施方案中,RA是-SO2R10。
在一个实施方案中,RA是-RN。
在一个实施方案中,酰胺化合物(II)是化合物(IIa):
在一个实施方案中,酰胺化合物(II)是化合物(IIc):
在一个实施方案中,酰胺化合物(II)是化合物(IIb):
在一个实施方案中,酰胺化合物(II)是化合物(IId):
酰胺(II)可以由胺(III)制备,其选自(IIIa)或(IIIb),其中(IIIa)表示如下:
及其盐,其中R6、R7、R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合物所述,
并且(IIIb)表示如下:
及其盐,其中Cy、D、R4和R5如上面对于式(I)的胺化合物所述。
胺(III)可以用于与羧酸(IV)的反应,羧酸(IV)选自(IVa)或(IVb),其中(IVa)表示如下:
及其盐和活化形式,其中Cy和D如上面对于式(I)的胺化合物所述,
和(IVb)表示如下:
及其盐和活化形式,其中R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合物所述。
在一个实施方案中,胺(IIIa)与羧酸(IVa)反应以形成酰胺(II)。
在一个实施方案中,胺(IIIb)与羧酸(IVb)反应以形成酰胺(II)。
本发明还提供式(I)的胺化合物和式(II)的酰胺化合物,及其盐,其可以通过或能够通过本文所述的方法获得。
下面进一步讨论取代基。
A
在一个实施方案中,A是*-CH2NHC(R6R7)-。
在一个实施方案中,A是*-C(R4R5)NHCH2-。
E
在一个实施方案中,E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
在一个实施方案中,E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
Cy
基团Cy可以是任选取代的芳基。该芳基可以是C6-10芳基。
在一个实施方案中,Cy是任选取代的苯基或萘基。
在一个实施方案中,Cy是任选取代的苯基,例如未取代的苯基。
在一个实施方案中,Cy是任选取代的C5-6环二烯基。
在一个实施方案中,Cy是任选取代的环己二烯基,例如未取代的环己二烯基。
该环己二烯基可以是环己-1,4-二烯基,环己-2,5-二烯基,环己-1,3-二烯基或环己-2,4-二烯基,例如环己-1,4-二烯基。
在一个实施方案中,Cy是任选取代的环戊二烯基,例如未取代的环戊二烯基或戊甲基环戊二烯基。
该环戊二烯基可以是环戊-2,4-二烯基,环戊-1,4-二烯基或环戊-1,3-二烯基。
在一个实施方案中,Cy任选地用选自直链或支链C1-10烷基,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基和-OH的一个或多个基团取代。
在一个实施方案中,Cy任选地用选自直链C1-10烷基和支链C1-10烷基,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基和叔丁基中的一个或多个基团取代。
D
在一个实施方案中,D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,例如任选取代的直链或支链C2-4烷基,其中取代基选自直链或支链C1-10烷基,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中,D是-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-或-(CH2)4-。
在一个实施方案中,D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在一个实施方案中,D是-(CH2)2-。
在一个实施方案中,D是基团:
在一个实施方案中,L1和L2之一不是共价键。
在一个实施方案中,L1是-CH2-。
在一个实施方案中,L2是-CH2-。
在一个实施方案中,L1和L2之一是-CH2-,L1和L2中另一个是共价键。
G可以是任选取代的C6-10芳基,例如:
其中p是选自0、1、2、3或4的整数;
该或各R40独立地选自氢,直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN或-CF3。
在一个实施方案中,G是未取代的苯基。
G可以是任选取代的环烷基,例如任选取代的环己基或环戊基,例如:
其中q是选自0、1、2、3或4的整数;
r是选自0、1、2或3的整数;
该或各R41独立地选自氢,直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN或-CF3;
该或各R42独立地选自氢,直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN或-CF3。
在一个实施方案中,G是-O-或-S-。在这个实施方案中,优选L2是任选取代的C1-2烷基。
R4和R5
在一个实施方案中,R4和R5独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中,R4和R5独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3。
在一个实施方案中,R4和R5每个是氢。
在一个实施方案中,R4和R5每个独立地选自直链或支链C1-10烷基,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中,R4和R5每个独立地选自氢,直链C1-10烷基和支链C1-10烷基。
在一个实施方案中,R4和R5每个独立地选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基和叔丁基。
R6、R7、R8和R9
在一个实施方案中,R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链或支链C1-10烷基,任选取代的直链或支链C1-10烷氧基,任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳氧基,其中取代基选自直链或支链C1-10烷基,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基和-OH。
在一个实施方案中,基团R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。
在一个实施方案中,R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的苯基。优选地,R6和R7之一是苯基,R6和R7中另一个是氢。优选地,R8和R9之一是苯基,R8和R9中另一个是氢。
在一个实施方案中,R6和R9相同。在一个实施方案中,R6和R9每个是苯基。
在一个实施方案中,R7和R8相同。在一个实施方案中,R7和R8每个是氢。
在一个实施方案中,R6和R7每个是氢。在一个实施方案中,R8和R9每个是氢。
在一个实施方案中,R6、R7、R8和R9每个是氢。
在另一实施方案中,R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C4-10环烷氧基,其中取代基选自直链或支链C1-10,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案中,R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基,其中取代基选自直链或支链C1-10烷基,直链或支链C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基和-OH。
RA
在一个实施方案中,RA是-SO2R10。
在另一实施方案中,RA是-RN。
R10
基团R10可以具有一个或多个手性中心。例如,R10可以是或包括支链的或取代的烷基,其中支链点或取代基位置是手性中心。该手性中心可以提供在基团R11或R12中。除了处于该化合物内的其他位置的任何手性中心之外(例如,除了可以提供在基团R6和R7或R8和R9所键合的碳原子处的手性中心之外),可以提供在R10内的手性基团。
在一个实施方案中,R10是氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,-Hal,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3。
在另一实施方案中,取代基选自一种或多种氢,直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基,C6-10芳氧基,-Hal或-CF3。在另一实施方案中,R10是直链或支链C1-10烷基或C6-10芳基,其任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷基取代。
在一个实施方案中,R10选自氢,C1-10烷基,任选地用C1-10烷基取代的C6-10芳基。
R10的例子包括但不限于4-甲基-苯基(对甲苯基),甲基,4-甲氧基苯基,4-氯苯基,三氟甲基,3,5-二甲基苯基,2,4,6-三甲基苯基,2,4,6-三异丙基苯基,4-叔丁基苯基,五甲基苯基,五氟苯基和2-萘基。
在一个实施方案中,R10选自甲基和4-甲基-苯基。在这些实施方案中,-SO2-R10可以分别称作甲磺酰基和甲苯磺酰基。
在另一实施方案中,R10是-NR11R12,其中R11和R12独立地选自氢,直链或支链C1-10烷基和任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷基取代的C6-10芳基。
在一个实施方案中,R10是-NMe2。
在一个实施方案中,R10选自-NMe2,五氟苯基,甲基,4-甲基-苯基,2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
RN
在一个实施方案中,RN是氢。
配体制备
在本发明的第一方面中,提供了一种制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)制备式(II)的酰胺;和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物。
在本发明第二方面中,提供了一种制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括步骤:
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物。
式(I)和(II)的化合物如上所述。
在一个实施方案中,酰胺(II)在步骤(ii)中还原为胺(I)。
可以使用还原剂例如金属氢化物。可选地,可以在催化剂例如金属催化剂存在下,例如使用氢气还原酰胺。
还原剂可以是基于氢化铝的还原剂。
在一个实施方案中,当Cy是芳基或环己二烯基时,还原剂可以选自氢化锂铝(LiAlH4),LiAlH(OMe)3,LiAlH(OEt)3,AlH3,BH3·THF(硼烷四氢呋喃络合物)溶液,BH3·DMS(硼烷二甲基硫醚络合物)溶液和B2H6。在一个实施方案中,当Cy是环己二烯基时,还原剂可以选自LiAlH4,LiAlH(OMe)3,LiAlH(OEt)3和AlH3。
在一个实施方案中,还原剂是LiAlH4。
在使用催化剂时,该反应可以是非均相或均相催化反应。
在一个实施方案中,该还原反应在有机溶剂中进行。
该有机溶剂可以是醚溶剂,例如THF或MTBE。
在一个实施方案中,步骤(ii)在约-78℃至约100℃,例如约-10℃至约100℃,例如约0℃至约-100℃的温度进行。
在一个实施方案中,步骤(ii)包括将反应混合物加热到至少30℃,至少50℃,或至少60℃。
在使用还原剂时,该还原剂可以在低于室温的温度,例如约0℃或更低与酰胺(I)混合。反应混合物随后可以升温到室温或更高,例如加热到上述的温度。
在一个实施方案中,步骤(i)包括由式(III)的胺和式(IV)的羧酸制备式(II)的酰胺。该羧酸可以是活化的羧酸,例如酰基氯或活化的酯。该活化的羧酸可以由羧酸原位产生。酰胺(III)和羧酸(IV)如上所定义。
在一个实施方案中,羧酸与胺的反应可以在如本领域公知的一种或多种酰胺偶联剂存在下进行。偶联剂可以任选地与碱例如有机碱一起使用。
适用的酰胺偶联剂包括碳二酰亚胺(例如EDC和DCC),鏻盐(例如PyBOP)和铀和胍盐(例如HATU和HBTU),例如下面进一步详述的。
碳二酰亚胺可以包括二环己基碳二酰亚胺(DCC),N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二酰亚胺(EDC),1-叔丁基-3-乙基碳二酰亚胺,N-环己基-N'-2-吗啉乙基)碳二酰亚胺,和二异丙基碳二酰亚胺。
鏻盐可以包括苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBoP),(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)和氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。
铀和胍盐包括O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀六氟磷酸盐(HBTU),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀四氟硼酸盐(TBTU),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀六氟磷酸盐(HATU),N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)铀四氟硼酸盐(TSTU)和O-[(乙氧基羰基)氰亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基铀四氟硼酸盐(TNTU)等。
可以使用其他试剂,包括其他含苯并三唑的试剂例如N-羟基苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),或者试剂例如1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)和丙基膦酸酐(T3P)。
示例性偶联剂可获自商业来源,例如ChemFiles 2007,4,No.2,Sigma-Aldrich中所述。
如上所述,酸与羧酸的反应可以在碱存在下进行。示例性的碱包括烷基胺碱例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和三乙胺(TEA),4-二甲基氨基吡啶(DMAP),吡啶和N-甲基吗啉(NMM)。
该酰胺形成反应可以在溶剂或溶剂混合物中进行。所用溶剂可以包括二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM),甲苯和乙腈。可以根据需要使用其他溶剂例如其他烷基甲酰胺,卤代烃,芳烃和腈。
该酰胺形成反应可以在室温,例如选自10-25℃的温度进行。
在一个实施方案中,酰胺合成中所用试剂的两种或更多种可以在降低的温度,例如低于室温,例如4℃或更低,例如0℃或更低的温度置于一起。在添加该两种或更多种试剂之后,可以将反应混合物升温到室温。
酰胺形成反应中所用的羧酸化合物可以初始时与酰胺偶联剂反应,以预形成羧酸的活化形式。然后可以将胺化合物添加到反应混合物中。这不是必需的,并且反应组分可以以可选的顺序来混合,如本文的工作实施例中所述。
在一个实施方案中,式(V)的活化的羧酸可以用于代替式(IV)的羧酸,其中(V)选自(Va)和(Vb),其中(Va)表示如下:
及其盐,其中Cy和D如上面对于式(I)的胺化合物所述,Act是活化性基团,
和(Vb)表示如下:
及其盐和活化形式,其中R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合物所述,Act是活化基团。
在一个实施方案中,(Va)可以与(IVb)反应以形成(II)。
在一个实施方案中,(Vb)可以与(IIIb)反应以形成(II)。
化合物(V)可以是酰基卤,卤代甲酸酯,酸酐或羧酸酯。
因此,在一个实施方案中,Act是卤素,卤代甲酸酯(-OC(O)Hal),-OC(O)RAct或-ORAct,其中RAct是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或任选取代的C5-10杂芳基。
羧酸(IV)可以通过本领域已知的方法反应以形成酰基卤,卤代甲酸酯,酸酐或羧酸酯。
当Act是卤素例如Cl时,该化合物可以被称作酰基卤例如酰基氯。酰基卤可以由相应的羧酸来制备,例如使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺,四氟硼酸氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺盐和六氟磷酸氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺盐,六氟磷酸氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺盐和六氟磷酸氟-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺盐。
上述方法可以在惰性气氛下进行,例如氩气或氮气氛。
络合物
在本发明的一方面中,提供了式(X)的络合物,其通过或能够通过本发明的方法获得。
在本发明的另一方面中,提供了式(XI)的络合物。该催化剂通过或能够通过酰胺(II)与金属络合物的反应来获得。
式(XI)的催化剂是式(X)的络合物的替代,并且可以在例如本文所述的合成方法中用于代替式(X)的络合物或者与之组合使用。
式(X)的络合物表示如下:
及其盐,
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对于式(I)的胺所定义,除了R4和R5每个是氢和/或R6和R7每个是氢,和RA是-SO2R10;
Q是氢,配位基团例如卤素,或非配位抗衡离子,
当Q是氢或配位基团时,虚线表示共价键,或者
当Q是非配位抗衡离子时,虚线表示离子键;
M是过渡金属原子,例如钌;和
Ar是共价连接到D和键合到金属原子的C5-20芳基,其中该芳基任选地用选自以下的一个或多个基团取代:任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,CN,-NR20R21,-COOH,COOR20,-CONH2,-CONR20R21和-CF3,其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR30R31,-COOR30,-CONR30R31和-CF3。
该络合物可以为与适当的抗衡离子,典型地抗衡阴离子的盐的形式。该盐可以是氯化物(Cl-),溴化物(Br-),磷酸盐(PO4 3-),四氟硼酸盐(BF4 -),硫酸盐(SO3 2-),氯硼酸盐,三氟甲磺酸盐(CF3SO3 -)或六氟磷酸盐(PF6 -)。
Ar
在一个实施方案中,该芳基是C5-10芳基,例如C5或C6芳基。因此,该芳基可以是η5或η6芳基配体。
在一个实施方案中,该芳基是苯基,任选地如上所述取代。在这个实施方案中,络合物的结构可以如下表示:
其中各RB独立地是氢或者任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,CN,-NR20R21,-COOH,COOR20,-CONH2,-CONR20R21和-CF3,其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR30R31,-COOR30,-CONR30R31和-CF3。
在一个实施方案中,各RB独立地选自氢,直链C1-10烷基和支链C1-10烷基。更优选地,各RB独立地选自氢,甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,仲丁基和叔丁基。最优选地,各RB是氢。
M
M是过渡金属原子。
在一个实施方案中,该金属选自钌,铑,锇和铱。
在一个实施方案中,该金属是钌。
当M是铑或铱时,基团Ar可以是C5芳环(η5),例如衍生自任选取代的环戊二烯基的C5芳环。
当M是钌或锇和基团Ar是C5芳环时,该络合物中不存在抗衡离子。
Q
各Q是配位基团或非配位抗衡离子。
在一个实施方案中,Q是配位基团,例如-H,-Cl,-Br-或-I,优选-H或-Cl,最优选-Cl。
在一个实施方案中,Q是非配位抗衡离子,例如BF4 -,BF6 -和CF3SO3 -(三氟甲磺酸)。
络合物制备
本发明的络合物可以通过配体例如(I)或(II)与适当的过渡金属化合物反应来制备。该过渡金属化合物可以是过渡金属盐,络合物或金属前体。
式(X)的络合物是本领域已知的,并且它们由式(I)的胺化合物,其中RA是-SO2R10,和金属络合物来制备也是已知的。参见例如Hayes等人的工作:WO2010/106364和WO2014/068331。
在一个实施方案中,络合物(X)可以由含二烯的胺(I)来制备,其中RA是-SO2R10。在一个实施方案中,络合物(XI)可以由含二烯的酰胺(II)来制备。这些是其中Cy为环二烯基例如环己二烯基的组分。
在这个实施方案中,含二烯的胺(I)或含二烯的酰胺(II)与金属化合物反应,以分别形成式(X)或(XI)的络合物。
在一个实施方案中,络合物(X)可以由含芳基的胺(I)来制备,其中RA是-SO2R10。在一个实施方案中,络合物(XI)可以由含芳基的酰胺(II)来制备。这些是其中Cy为芳基例如苯基的化合物。
该过渡金属化合物可以是金属卤化物,例如MHal3,其中M和卤素如对于式(X)的络合物所述。
在一个实施方案中,该过渡金属化合物是RuHal3,例如RuCl3。
在一个实施方案中,该过渡金属化合物以酸性水溶液,例如RuCl3的酸性水溶液来提供。
在一个实施方案中,该方法可以包括预备步骤:用酸处理胺(I)或酰胺(II),以产生(I)和(II)的酸加成盐。(I)和(II)的酸加成盐然后可以与过渡金属化合物反应,以产生式(X)或(XI)的络合物。当基团RA是RN时,酰胺(II)可以与酸反应。
可以将碱添加到包含过渡金属化合物和(I)和(II)的酸加成盐的反应混合物中。
在这个实施方案中,含芳基的胺(I)或含芳基的酰胺(II)与过渡金属化合物反应,以分别形成式(X)或(XI)的络合物。
该过渡金属化合物可以是芳烃金属络合物,例如络合物[MHal2(Ar)]2,其中M和Hal如对于式(X)的络合物所述,并且Ar是芳基。
在一个实施方案中,该过渡金属化合物是式(IIa)或(IIb)的过渡金属化合物,如WO2014/068331中所述,其内容以它们的全部通过参考引入。
在一个实施方案中,该过渡金属化合物是[RuCl2(C6H5CO2Et)]2。
在一个实施方案中,络合物(X)的制备可以经由式(XII)的中间二聚体来进行,其表示如下:
及其盐,其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、M和Q如对于络合物(X)所定义。
类似地,络合物(XI)的制备可以经由式(XIII)的中间二聚体化合物来进行,其选自(XIIIa)和(XIIIb),其表示如下:
及其盐,其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RN、M和Q如对于络合物(XI)所定义。
据信该二聚体具有来自于各单体的Q基团是M原子之间的桥连配体的结构。单体之间的键合在二聚体形式的化学结构中以虚线键表示。
二聚体本身可以用作还原反应中的催化剂。该二聚体可以在还原反应过程中转化成单体形式。
因此,可见含芳基的胺(I)或含芳基的酰胺(II)与过渡金属化合物之间的反应的反应产物可以用作还原反应中的催化剂。
式(XII)或(XIII)的中间二聚体可以在碱例如有机碱例如i-Pr2EtN或三乙胺存在下转化成络合物(X)或(XI)。(XII)或(XIII)的反应可以包括将二聚体加热到例如至少30℃,至少50℃,或至少60℃。
可以使用由式(X)或(XI)的化合物制备络合物的其他方法。
式(X)的络合物可以转化成式(XX)的络合物:
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9和M如上面对于式(X)的络合物所定义,和RA是-SO2R10。
式(X)的络合物可以与氢供体反应以产生(XX)。氢供体典型地是金属氢化物例如硼氢化物,甲酸,甲酸碱金属盐,和醇例如具有氢原子的醇,该氢原子处于醇基团所连接的碳原子的α位置的碳原子处,例如异丙醇。
式(X)的络合物可以与氢(气态氢)反应以产生(XX)。
类似地,式(XI)的络合物可以转化成式(XXI)的络合物,其中(XXI)是具有以下所示的结构的式(XXIa)或(XXIb)的化合物:
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RN、M和Hal具有与式(X)的络合物相同的含义。
络合物(XI)可以以与由(X)制备络合物(XX)相同的方式转化成(XXI)。
完成该反应后,可以通过取决于产物物理形式的任何适当方法来将根据本发明制造的络合物从反应混合物中分离。具体地,固体络合物可以通过过滤、倾析或离心分离来回收。如果净化是必需的,则该络合物可以通过常规方法以高纯度来获得。
式(XX)或(XXI)的化合物可以用于催化方法,例如氢还原反应中。
式(XX)或(XXI)的络合物可以在氢还原反应过程中,由式(X)或(XI)的化合物来原位形成。
上述方法可以在惰性气氛例如氩气或氮气氛下进行。
催化方法
在本发明的一方面中,提供了式(X)或式(XI)的络合物作为催化剂的用途,例如用于氢化反应或转移氢化反应。这样的反应可以统称为氢还原反应。
在一个实施方案中,该方法包括在式(X)或(XI)的络合物存在下,使包含碳-杂原子双键的基底反应的步骤。在一个实施方案中,该杂原子可以是O,S或N。
在本发明的可选的方面中,式(XII)、(XIII)、(XX)或(XXI)的络合物,在下述反应中可以用于代替式(X)和(XI)的络合物。
在一个实施方案中,该反应是氢化反应,并且该方法包括在式(X)或式(XI)的络合物存在下,使基底与氢反应。
在一个实施方案中,该反应是转移氢化,并且该方法包括在式(X)或式(XI)的络合物存在下,使基底与氢供体反应。
该氢供体可以选自甲酸,甲酸碱金属盐,和醇例如具有氢原子的醇,该氢原子处于醇基团所连接的碳原子的α位置的碳原子处,例如异丙醇。作为本文使用的,氢供体不是气态氢。
含碳-杂原子双键的化合物的例子包括酮,醛,亚胺和烯酮化合物等。
该方法可以包括还原基底,例如氢化含羰基的基底以产生相应的醇的步骤。在另一实施方案中,该方法可以包括氢化亚氨基以提供相应的胺的步骤。
待氢化的合适的基底包括但不限于式(L)的羰基:
其中,
R50和R51每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C2-20烯基,任选取代的C2-20炔基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的直链、支链或环状C1-20杂烷基,任选取代的C3-20杂芳基,-NR60R61,-COR60,-COOR60,-CONR60R61,任选取代的-C1-20-烷基-COOR60,任选取代的-C1-20-烷基-COR60,任选取代的-C1-20-烷基-CONR60R61,任选取代的-C2-20-炔基-C6-20-芳基和任选取代的-C2-20-炔基-C1-20-烷基;或者
R50和R51通过任选取代的C1-20烷基,任选取代的C1-20烷氧基或任选取代的C2-20烯基来键合;或者
R50和R51通过任选取代的-(CH2)t-(邻C5-6-芳基)-(CH2)u–链,任选取代的-(CH2)t-(邻C5-6-芳基)-LQ-(CH2)u-链或任选取代的-(CH2)t-(邻C5-6-杂芳基)-(CH2)u-链来键合,以形成5、6或7元环,
其中t是选自0或1的整数,
u是选自2、3或4的整数,
-LQ-选自-O-,-N-和-SO2-,
其中取代基选自以下的一种或多种:直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,直链、支链或环状C1-20杂烷基,C6-20杂芳基,直链或支化的三-C1-20-烷基甲硅烷基-,-Hal,-OH,-CN,-NR60R61,-COR60,-COOR60,-CONR60R61和-CF3,
其中R60和R61独立地选自氢,直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基和-OH。
在一个实施方案中,R50和R51不都是氢。
待氢化的合适的基底包括但不限于式(LI)或(LII)的化合物:
其中:
R50和R51如上涉及式(L)的羰基所述;
R52选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的直链、支链或环状C2-20烯基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,任选取代的-C1-20-烷基-C6-20-芳基,任选取代的直链、支链或环状C1-20杂烷基,任选取代的C3-20杂芳基,-NR70R71,-COR70,-COOR70,-CONR70R71,任选取代的-C1-20-烷基-COOR70,任选取代的-C1-20-烷基-COR70,任选取代的-C1-20-烷基-CONR70R71,-SOR70,-SO2R70,-P(O)(R70)2,或者
R52与R50和R51之一键合以形成任选取代的C1-20-杂烷基,
其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,直链、支链或环状C1-20杂烷基,C6-20杂芳基,-Hal,-OH,-CN,-NR70R71,-COOR70,-CONR70R71或-CF3,和
其中R70和R71独立地选自氢,直链、支链或环状C1-20烷基,直链、支链或环状C1-20烷氧基,C6-20芳基,C6-20芳氧基,-OH,-C(O)-(C1-20-烷基)和-C(O)O-(C1-20-烷基)。
当待氢化的基底是式(LII)的化合物时,可以存在任何合适的阴离子。
该反应可以是非对称还原反应。
当R50、R51和/或R52不同时,式(L)、(LI)或(LII)的化合物是前手性的,并且通过式(X)或(XI)的金属络合物催化的氢化可以是对映体选择性的(enantioselective)。
对映体过量可以大于80%ee。在某些实施方案,对映体过量大于85%ee,在某些实施方案中大于90%ee,在某些实施方案大于93%ee。
用于还原反应的反应条件没有特别限制,并且可以在适于使反应的产率和立体选择性最大化的温度、压力、浓度进行,同时使反应时间和反应杂质最小化。
用于转移氢化反应的示例性反应条件描述在WO2012/026201(例如第13-15页)中,其内容在此通过参考引入。
在认定该还原反应完成后,反应混合物可以至少部分地分离,例如以分离产物,和/或分离络合物。在立体选择性反应中,产物可以与不期望的立体异构体分离。
本发明的络合物可以通过沉淀来从反应混合物中分离,例如在将极性溶剂添加到反应混合物中之后或者在浓缩反应混合物之后。
上述方法可以在惰性气氛例如氩气或氮气氛中进行。
取代基
原子团或取代基的连接点用“-”表示。例如-OH通过氧原子连接。
烷基指的是直链、支链或环状饱和烃基。在某些实施方案中,烷基可以具有1-20个碳原子,在某些实施方案中1-15个碳原子,在某些实施方案中1-10个碳原子,或1-6个碳原子。碳原子的数目适于该基团,例如环烷基必须具有至少3个碳原子来形成环。烷基可以是未取代的。可选地,烷基可以是取代的。除非另有规定,否则烷基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基,乙基,正丙基,异丙基,环丙基,正丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,环丁基,正戊基,环戊基,正己基,环己基等。环烷基可以具有两个或更多个稠合环(桥连结构),例如十氢萘基团或双环[2.2.1]庚基。在一个实施方案中,烷基是无环基团。
烷氧基指的是-O-烷基,其中该烷基如上所述。
环二烯基指的是具有两个不饱和碳-碳键(两个碳-碳双键)的环状不饱和烃基。不饱和键可以是共轭的,或者可以是非共轭的。在某些实施方案中,环二烯基具有5-6个碳原子。环二烯基可以是未取代的。可选地,环烷基二烯基可以是取代的。除非另有规定,否则烷基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。典型的环二烯基是环己二烯基,例如环己-1,4-二烯基和环己-1,3-二烯基。
烯基指的是具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状不饱和烃基。该基团可以在各双键周围的顺式或反式构造中。在某些实施方案中,烯基可以具有2-20个碳原子,在某些实施方案中2-15个碳原子,在某些实施方案中2-10个碳原子。碳原子的数目适于该基团,例如具有至少一个碳-碳双键的环状基团必须具有足够数目的碳原子以形成环状基团。烯基可以是未取代的。可选地,烯基可以是取代的。除非另有规定,否则烯基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。烯基的例子包括但不限于乙烯基,2-丙烯基(烯丙基),1-甲基乙烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,环丁-1,3-二烯基等。
炔基指的是具有至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状不饱和烃基。在某些实施方案中,炔基可以具有2-20个碳原子,在某些实施方案中2-15个碳原子,在某些实施方案中2-8个碳原子。碳原子的数目适于该基团,例如具有至少一个碳-碳叁键的环状基团必须具有足够数目的碳原子以形成环状基团。炔基可以是未取代的。可选地,炔基可以是取代的。除非另有规定,否则炔基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。炔基的例子包括但不限于乙炔基,丙-1-炔基,丙-2-炔基,1-甲基丙-2-炔基,丁-1-炔基,丁-2-炔基,丁-3-炔基等。
芳基指的是芳族碳环基团。芳基可以具有单环或多个稠环。在某些实施方案中,芳基可以具有6-20个碳原子,在某些实施方案中6-15个碳原子,在某些实施方案中6-10个碳原子。芳基可以是未取代的或取代的。除非另有规定,否则芳基可以在任何合适的碳原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但不限于苯基,萘基,蒽基等。
要注意的是,本发明的情况涉及具有连接到金属原子M的芳基Ar的络合物。例如,本发明的情况描述了具有η5或η6芳基配体的络合物。因此,当涉及基团内的芳基Ar时,碳原子的数目可以是5-20个碳原子,在某些实施方案中5-15个碳原子,在某些实施方案中5-10个碳原子。
芳氧基指的是-O-芳基,其中芳基如上所述。
Hal指的是卤素,并且可以选自氟,氯,溴和碘。
杂烷基指的是直链、支链或环状饱和烃基,其中一个或多个碳原子独立地被一种或多种杂原子(例如氮,氧,磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中,杂烷基可以具有1-20个碳原子,在某些实施方案中1-15个碳原子,在某些实施方案中1-10个碳原子。碳原子的数目适于该基团,例如杂环烷基必须具有足够数目的碳原子与杂原子一起形成环。杂烷基可以是未取代的。可选地,杂烷基可以是取代的。除非另有规定,否则烷基可以在任何合适的原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。杂烷基的例子包括但不限于醚,硫醚,伯胺,仲胺,叔胺,环氧基,吗啉基,哌啶基,哌嗪基,硫杂丙环基(thirranyl)等。
杂芳基指的是芳族碳环基团,其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮,氧,磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案中,杂芳基可以具有3-20个碳原子,在某些实施方案中3-15个碳原子,在某些实施方案中3-10个碳原子,在某些实施方案中5-10个碳原子和在某些实施方案中5-6个碳原子。C3-20杂芳基指的是芳环中具有一个或多个(例如1、2或3)杂原子和3-20个碳原子的芳族环状基团。杂芳基可以是未取代的或取代的。除非另有规定,否则杂芳基可以在任何合适的原子处连接,并且如果取代时,可以在任何合适的原子处取代。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基,吲哚基,噁唑基,吡咯基,N-甲基-吡咯基,吡啶基,嘧啶基,哒嗪基,噻唑基,苯硫基等。
取代的指的是一个或多个氢原子每个独立地被取代基(例如1、2、3、4、5或更多个)取代的基团,该取代基可以相同或不同。取代基的例子包括但不限于-Hal,-C(Hal)3,-Ra,=O,=S,-O-Ra,-S-Ra,-NRaRb,-CN,-NO2,-C(O)-Ra,-COORa,-C(S)-Ra,-C(S)ORa,-S(O)2OH,-S(O)2-Ra,-S(O)2NRaRb,-O-S(O)-Ra和-CONRaRb,例如-Hal,-C(Hal)3(例如-CF3),-Ra,-O-Ra,-NRaRb,-CN或-NO2。Ra和Rb独立地选自H,烷基,芳基,芳基烷基,杂烷基,杂芳基,或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环烷基。Ra和Rb可以是未取代的,或者如本文所定义的进一步取代的。在一个实施方案中,任选取代的基团可以是未取代的。
示例性任选的取代基包括直链、支链或环状C1-10烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR20R21,-COOR20,-CONR20R21和-CF3。
在一个实施方案中,烷基没有用烷基进一步取代。
其他优选方面
上述实施方案的每个和任一相容的组合在此明确公开,如同每个和任一组合是单个和明确引用一样。
鉴于本公开,本发明不同的进一步方面和实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。
当使用时,“和/或”被用作具体公开两个规定特征或组分的每个,具有或不具有另一个。例如,“A和/或B”被用于具体公开(i)A,(ii)B和(iii)A和B的每个,如同每个在此单个阐明一样。
除非上下文另有规定,否则上述特征的说明和定义不限于本发明的任何具体方面或实施方案,并且同等地应用于所述的全部方面和实施方案。
现在将通过以下非限定性实施例来描述本发明的某些方面和实施方案。
缩写
DCM:二氯甲烷
DMF:二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
Dpen:1,2-二苯基乙二胺
EDC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺
EN:1,2-乙二胺
HOBt:N-羟基苯并三唑
Me-THF:2-甲基四氢呋喃
MTBE:甲基叔丁基醚
r.t.:室温
Sat.:饱和的
t-BuOH:叔丁醇
THF:四氢呋喃
Ts-:4-甲基苯基磺酰基,对甲苯磺酰基
Tris-:2,4,6-三异丙基苯磺酰基
实施例
全部反应在惰性气氛例如氩气或氮气氛中进行。
制备配体和络合物
实施例1:3-环己-1,4-二烯基-丙酸
将3-苯基丙酸(3g,20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有磁力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰浴中,并且将70mL氨冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g,176mmol,8.8当量)逐渐添加到该反应烧瓶中。将反应混合物在-78℃搅拌5小时,并且添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却,将氨放置蒸发。将残留物溶解在水(100mL)中,并且使用10%HCl将pH调节到2-3。用t-BuOMe萃取(3×50mL)产物,用盐水(50mL)清洗合并相,在硫酸镁上干燥,并且蒸发溶剂以产生白色固体形式的标题化合物(3.17g,定量(quant),仍存在7%的起始材料)。δH(400MHz,CDCl3)5.65-5.60(m,2H,CH=CH),5.40-5.38(1H,m,C=CH),2.65-2.49(m,4H,CH2),2.46-2.39(2H,m,CH2),2.27-2.19(2H,m,CH2);δC(100MHz,CDCl3)179.7,133.0,124.2,124.0,119.2,32.2,32.0,29.0,26.7。文献(J.Am.Chem.Soc.1983,105,2364-2368)中报道的化合物,没有分光数据。
实施例2:4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁酸
将4-苯基丁酸(3.28g,20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有磁力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰浴中,并且将70mL氨冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g,176mmol,8.8当量)逐渐添加到该反应烧瓶中。将反应混合物在-78℃搅拌5小时,并且添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却,将氨放置蒸发。将残留物溶解在水(100mL)中,并且使用10%HCl将pH调节到2-3。用t-BuOMe萃取(3×50mL)产物,用盐水(50mL)清洗合并相,在硫酸镁上干燥,并且蒸发溶剂以产生白色固体形式的标题化合物(3.5g,定量)。δH(400MHz,CDCl3)5.78-5.65(m,2H,CH=CH),5.50-5.43(1H,m,C=CH),2.76-2.55(m,4H,CH2),2.43-2.32(2H,m,CH2),2.10-1.97(2H,m,CH2),1.86-1.73(2H,m,CH2);δC(100MHz,CDCl3)179.8,133.7,124.23,124.19,119.4,36.6,33.4,28.7,26.7,22.2。分光数据与文献值(Eur.J.Inorg.Chem.2003,1873-1882)一致。
实施例3:3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺
将3-苯基丙基胺(2.76g,20mmol)和EtOH(30mL)置于装备有磁力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰浴(-78℃)中,并且将氨(约70mL)冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g,176mmol,8.8当量)逐渐添加到该反应化合物中,混合物变成深蓝色。在蓝色消失后,将另外的锂添加到(0.4g,57mmol)烧瓶中。反应混合物在-78℃搅拌另外1小时,在此期间深蓝色再次消失。添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却,将氨放置蒸发。将其余残留物溶解在水(100mL)中,并且使用DCM萃取(3×50mL),将合并有机相用盐水(50mL)清洗,在硫酸镁上干燥,并且蒸发溶剂以产生无色液体形式的标题化合物(2.7g,定量)。δH(400MHz,CDCl3)5.68-5.57(m,2H,CH=CH),5.41-5.31(1H,m,C=CH),2.67-2.57(m,4H,CH2),2.57-2.48(2H,m,CH2),1.97-1.86(2H,m,CH2),1.56-1.44(2H,m,CH2),1.25(bs,2H,NH2);δC(100MHz,CDCl3)134.6,124.3,118.5,42.0,34.8,31.4,28.9,26.8。J.Med.Chem.1989321259中报道的化合物,但是没有提供足够的分光数据。
实施例4:4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁-1-胺
将4-苯基丁基胺(2.98g,20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有磁力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰浴(-78℃)中,并且将氨(约70mL)冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g,176mmol,8.8当量)逐渐添加到该反应化合物中,混合物变成深蓝色。从该烧瓶移除冷却,并且将反应混合物在氨的回流温度搅拌5h(干冰冷凝器连接到该烧瓶)。添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应,并且使氨蒸发。将其余残留物溶解在水(100mL)中,并且使用DCM萃取(3×50mL),将合并有机相用盐水(50mL)清洗,在硫酸镁上干燥,并且蒸发溶剂以产生无色液体形式的标题化合物(3g,定量)。δH(400MHz,CDCl3)5.68-5.59(m,2H,CH=CH),5.39-5.31(1H,m,C=CH),2.65-2.57(m,4H,CH2),2.57-2.46(2H,m,CH2),1.96-1.85(2H,m,CH2),1.45-1.26(6H,m,CH2,NH2。J.Med.Chem.1989321259中报道的化合物,但是没有提供足够的分光数据。
实施例5:N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺,Tris-EN
将三异丙基苯磺酰基氯(10.0g,33.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液在室温在约10min逐滴缓慢添加到乙二胺(19.8g,22.0mL,330mmol)在DCM(100mL)的搅拌溶液中。将形成的混合物搅拌15min(如果反应放置过久,观察到乙二胺的二次添加)。然后用水(100mL)清洗该混合物两次,并且在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂以产生所需产物(9.12g,28.0mmol,83%),其直接用于下一步骤,无需进一步净化。Mp:118-120℃;δH(400MHz,CDCl3)7.17(2H,s,ArH),4.15-4.22(2H,m,o-CH(Me)2),2.98-3.01(2H,m,CH2NH),2.87-2.93(1H,m,p-CH(Me)2),2.82-2.85(2H,m,CH2NH2),1.25-1.28(18H,m,CH(CH3)2),没有观察到NH质子;δC(100MHz,CDCl3)152.6(2C),150.3,132.1,123.8(2C),45.0,40.9,34.1,29.6(2C),24.9(4C),23.6(2C);m/z(ESI)327.1(M+H)+,100)。分光数据与以下文献一致:J.Tan,W.Tang,Y.Sun,Z.Jiang,F.Chen,L.Xu,Q.Fan和J.Xiao,Tetrahedron 2011,67,6206-6213。
实施例6:N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸甲酯
将甘氨酸甲酯(10.4g,82.5mmol)添加到添加有甲醇(100mL)的烧瓶中。然后将三乙胺(16.7g,23mL,165mmol)添加到该烧瓶,将其放置搅拌10min。该时间后,一次性添加2,4,6-三异丙基苯磺酰基氯(5.0g,16.5mmol)。将其在室温放置搅拌一整夜以产生米色固体形式的甘氨酸酯产物(2.96g,8.34mmol,51%)。mp:120-122℃;发现(EI):[M+Na]+,378.1706。C18H29NNaO4S需要:378.1710。δH(400MHz,CDCl3)7.17(2H,s,TrisArH),5.00(1H,t,J=5.0,NH),4.13(2H,spt,J=6.7,o-iPr(CH)),3.79(2H,d,J=5.5,CH2),3.69(3H,s,OCH3),2.90(1H,spt,J=6.9,p-iPr(CH)),1.15-1.33(18H,m,iPr(CH3));δC(100MHz,CDCl3)169.4,153.1,150.5(2C),131.7,123.9(C2),52.6,43.8,34.2,29.8(C2),24.9(C4),23.6(C2);m/z(ESI):354.1([M–H]+,100%)。
实施例7:N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸
向N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基甘氨酸甲酯(1.00g,2.81mmol)在甲醇/水(1:2v/v,24mL)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(1.57g,28.0mmol)在甲醇/水(1:2v/v,12mL)中的溶液。将反应在回流下加热到70℃。在搅拌2h后,将反应混合物冷却到0℃,并且使用2MHCl水溶液(约10mL)酸化到pH 7。将形成的混合物用乙酸乙酯清洗(3×100mL)。将合并有机相用盐水清洗(3×50mL)和用Na2SO4干燥。真空下除去溶剂以产生白色固体(885mg,2.6mmol,93%)。Mp:141-143℃;(发现(ESI):[M+Na]+,364.1556。C17H27NNaO4S需要:364.1558);δH(400MHz,CDCl3)10.33(1H,br.s,OH),7.17(2H,s,TrisArH),5.13(1H,t,J=5.5,CH2),4.10(2H,spt,J=6.0,o-iPr(CH)),3.84(2H,d,J=5.5,CH2),2.90(1H,spt,J=6.0,p-iPr(CH)),1.26(12H,d,J=7.0,o-iPr(CH3)),1.25(6H,d,J=8.0,p-iPr(CH3));δC(100MHz,CDCl3)174.1,153.3,150.5(2C),131.4,124.0(2C),43.6,34.2,29.8(2C),24.8(4C),23.5(2C);m/z(ESI):340.1([M-H]+,100%)。
方案1:C3-[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成。
实施例8:3-环己-1,4-二烯基-N-(1R,2R)-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺
向圆底烧瓶中添加3-环己-1,4-二烯基-丙酸(200mg,1.32mmol),HOBt(195mg,1.44mmol)和(R,R)-TsDPEN(513mg,1.40mmol),将其溶解在无水DCM(4mL)和DMF(4mL)中。将该溶液冷却到0℃,然后添加EDC(242mg,1.56mmol)。将温度保持1h。然后使该反应升温到室温,并且放置一整夜。添加水(50mL),将形成的混合物使用EtOAC萃取(3×50mL)。将合并有机萃取物用水(3×100mL)和盐水(3×100mL)清洗,然后用Na2SO3干燥,和浓缩以产生米色固体(613mg,1.23mmol,93%)。Mp:184-186℃(dec.);[α]D 26+10.8(c0.53,在CHCl3中);发现(EI):[M+Na]+,521.1855。C30H30N2NaO3S需要M,521.1869;δH(400MHz,CDCl3)7.42(2H,d,J=8.5,TsArH),7.13-7.19(4H,m,ArH),6.93(2H,d,J=8.5,TsArH),6.88-6.89(6H,m,ArH),5.84(2H,br.s,CH=CH),5.32-5.36(2H,m,C=CH和CH(Ph)),4.66(1H,t,J=9.3,CH(Ph)),2.57-2.61(2H,m,CH2),2.47-2.52(2H,m,CH2),2.34-2.40(2H,m,CH2),2.27-2.32(2H,m,CH2),2.22(3H,s,TsCH3);δC(100MHz,CDCl3)173.9,142.6,139.2,138.0,137.8,133.5,129.2(2C),128.5,128.4,128.3(2C),128.0(2C),127.6(2C),127.3,126.8(2C),124.2,124.1(2C),119.2,63.0,58.8,34.6,32.9,29.0,26.8,21.4;m/z(ESI)521.1([M+Na]+,100%)。
实施例9:N-(1R,2R)-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺酰胺
向2M LiAlH4在THF(0.80mL,1.6mmol)中的溶液中添加3-环己-1,4-二烯基-N-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺(200mg,0.40mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。然后将该混合物加热到回流(70℃)和放置一整夜。该反应冷却到室温,并且添加水(1mL)以及10%NaOH溶液(1mL)。然后通过celite塞过滤该混合物,并且用DCM(50mL)清洗该塞。然后将含水层使用DCM萃取(3×50mL),并且将合并有机萃取物用Na2SO3干燥。然后浓缩该溶液以产生白色固体(150mg,0.31mmol,77%)。分光数据与以下文献一致:a)A.M.Hayes,D.J.Morris,G.J.Clarkson和M.Wills,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,7318-7319。B)K.E.Jolley,A.Zanotti-Gerosa,F.Hancock,A.Dyke,D.M.Grainger,J.A.Medlock,H.G.Nedden,J.J.M.Le Paih,S.J.Roseblade,A.Seger,V.Sivakumar,I.Prokes,D.J.Morris和M.Wills,Adv.Synth.Catal.,2012,354,2545-2555。
随后来制备[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述来进行:K.E.Jolley,A.Zanotti-Gerosa,F.Hancock,A.Dyke,D.M.Grainger,J.A.Medlock,H.G.Nedden,J.J.M.Le Paih,S.J.Roseblade,A.Seger,V.Sivakumar,I.Prokes,D.J.Morris和M.Wills,Adv.Synth.Catal.,2012,354,2545-2555。
方案2:可选的C3-[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成
实施例10:N-(1R,2R)-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-3-苯基-丙酰胺
该制备使用实施例8中所述的方法,使用3-苯基丙酸(1.00g,6.66mmol),TsDPEN(2.68g,7.32mmol),HOBt(0.99g,7.33mmol)和EDC(1.23g,7.93mmol)在无水DCM(20mL)和无水DMF(20mL)中的溶液。获得米色固体形式的该酰胺(3.07g,6.16mmol,93%);mp:195-197℃;[α]D 26+15.6(c0.59,在CHCl3中);发现(EI):[M+Na]+521.1872。需要:C30H30N2NaO3S521.1869;δH(400MHz,CDCl3)7.44(2H,d,J=8.0,TsArH),7.12-7.23(9H,m,ArH),7.01(2H,d,J=9.0,TsArH),6.90-6.96(4H,m,ArH),6.79-6.81(2H,m,ArH),6.62(2H,t,J=9.0,NH),5.22(1H,dd,J=10.0和8.0,CH(Ph)),4.56(1H,t,J=8.0,CH(Ph)),2.98(2H,t,J=7.5,CH2),2.49-2.65(2H,m,CH2),2.27(3H,s,CH3);δC(100MHz,CDCl3)173.6,142.9,140.6,138.3,137.9,137.7,129.2(2C),128.6(2C),128.5(2C),128.4(2C),128.1(2C),127.8(2C),127.5(3C),126.8(2C),126.2,63.3,58.8,38.3,31.5,21.4;m/z(ESI):521.1([M+Na]+,100%)。
实施例11:N-(1R,2R)-[2-(3-苯基-丙基氨基)-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基苯磺酰胺
使用实施例9中所述的方法制备:N-(1R,2R)-[2-(3-苯基-丙基酰胺)-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基苯磺酰胺(1.00g,2.01mmol)和2M LiAlH4在THF(4mL,8.0mmol)中在无水THF(20mL)中的溶液。获得米色固体形式的产物(644mg,1.33mmol,66%)。分光数据与以下文献一致:a)J.E.D Martins,D.J.;Morris,M.Wills,Tetrahedron Lett.2009,50,688-692。
随后制备[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述来进行:R.Soni,K.E.Jolley,M.Wills,Organic Lett.2013,15,5110-5113。
方案3:C3-[Tris-Dpen-teth RuCl]的合成
实施例12:3-环己-1,4-二烯基-N-(1S,2S)-[1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺
将3-环己-1,4-二烯基-丙酸(1.52g,10.00mmol)溶解在无水THF(30mL)中,并且添加N-甲基吗啉(1.01mL,10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃,并且在15min的时间内逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.36g,1.30mL,10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完成后,将该混合物在-15℃搅拌另外15min和一次性添加(S,S)-TrisDPEN(10.00mmol,1当量)。然后移除冷却,并且使反应混合物升温至室温和搅拌一整夜。减压下除去溶剂,并且将残留物用EtOAC(40mL)稀释,用10%Na2CO3(50mL),0.1M HCl(50mL),盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减压下除去溶剂以产生白色固体形式的酰胺(6.19g,定量)。δH(400MHz,CDCl3)7.10-7.05(3H,m,ArH),6.95-6.90(5H,m,ArH),6.86(3H,t,J=7.3Hz,ArH),6.62-6.57(2H,m,ArH),5.87(1H,d,J=7.7Hz,NH),5.65-5.60(2H,m,CH=CH),5.43-5.39(1H,m,C=CH),5.17(1H,dd,J1=11,J2=7.6Hz,CH(Ph)),4.40(1H,dd,J1=11,J2=7.6Hz,CH(Ph)),3.98-3.85(2H,m,CH(CH3)2),2.80-2.70(1H,m,CH(CH3)2),2.64-2.50(4H,m,CH2),2.49-2.24(4H,m,CH2);1.1(12H,dd,J1=6.3Hz,J2=7.2Hz,CH(CH3)2))0.9(6H,J=6.7Hz,CH(CH3)2)。
实施例13:N-(1S,2S)-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-1,2-二苯基-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺
将3-环己-1,4-二烯基-N-[1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺(6.19g,10.00mmol)溶解在无水THF(100mL)中,并且添加作为1个丸粒的LiAlH4(759mg,20.00mmol,2当量)。添加完成后,将反应混合物回流16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite垫),用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清洗,干燥(K2CO3)和减压除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺(6.1g,定量)。[α]D 32-26.4(c0.5,在CHCl3中);HRMS:发现(EI):[M+H]+,599.3664。C38H51N2O2S需要:M,599.3666;δH(400MHz,CDCl3)7.12-7.15(3H,m,ArH),6.98(2H,s,ArH),6.92-6.96(1H,m,ArH),6.85-6.89(4H,m,ArH),6.73-6.75(2H,m,ArH),6.53(1H,br.s,NH),5.70(2H,s,CH=CH),5.36(1H,s,C=CH),4.41(1H,d,J=8.0,CHNS),3,93-4.00(2H,m,o-CH(iPr)),3.49(1H,d,J=8.0,CHNC),2.83(1H,sept,J=8.0和4.0,p-CH(iPr)),2.63-2.68(2H,m,CH2),2.52-2.56(2H,m,CH2),2.43-2.49(1H,m,CH2),2.32-2.38(1H,m,CH2),1.91-1.97(2H,m,CH2),1.49-1.63(2H,m,CH2),1.21(12H,d,J=8.0,o-iPr(CH3),1.07(6H,d,J=4.0,p-iPr(CH3);δC(100MHz,CDCl3)152.3,149.9,136.6,138.2,134.3,128.2,127.7,127.5,127.5,127.1,124.3,123.2,118.7,68.4,63.0,46.9,34.9,34.2,29.7,28.9,27.6,26.8,25.0,24.7,23.7,23.6;m/z(ESI)599.4(M++1,100%)。
实施例14:盐酸二-μ-氯二氯双[4-甲基-N-[(1S,2S)-2-[甲基[3-(η6-苯基)丙基]氨基]-1,2-二苯基乙基]苯磺酰胺]二钌,TrisDpen RuCl2二聚体
在氩气氛下,将N-((1S,2S)-2-((3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙基)氨基)-1,2-二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺(44.7g,65.9mmol,基于在先步骤)置于圆底烧瓶中,并且添加EtOH(50mL)。向这个混合物中一次性添加RuCl3(30.4g在HCl中的20%溶液,59.95mmol)在EtOH(30mL)中的溶液。反应烧瓶连接到回流冷凝器,通过3个真空/再填充循环来脱氧。将形成的混合物在75℃搅拌一整夜。冷却后,将反应烧瓶冷却到-15℃,形成红色/绿色沉淀物。倾析母液,并且将残留物真空干燥以产生红色/绿色固体形式的标题化合物52.6g(定量)。mp:222-224℃(dec.);δH(400MHz,DMSO-d6)9.94(2H,br.s,NH),9.40(2H,br.s,NH),8.88(2H,d,J=8.5Hz,NH),7.36(4H,br.s,ArH),7.27(7H,br.s,ArH),6.96(4H,s,TrisCH),6.79-6.88(9H,m,ArH),6.05(4H,br.s,RuArH),5.83(4H,br.s,RuArH),5.77(2H,d,J=4.5Hz,RuArH),4.90(2H,t,J=9.0Hz,C(Ph)HN),4.70(2H,br.s,CH(Ph)N+),3.98-4.01(4H,m,o-CH(CH3)2),2.78-2.83(6H,m,p-CH(CH3)2+CH2),2.45-2.63(4H,m,CH2),2.11-2.15(4H,m,CH2),1.12-1.15(36H,m,CH(CH3)2);δC(100MHz,DMSO-d6)151.7,148.7,136.1,134.1,131.6,129.2,129.1,128.7,128.3,128.2,127.5,127.3,126.0,122.8,105.8,88.8,85.2,85.1,83.6,64.3,60.2,44.9,33.3,31.9,29.2,29.0,24.9,24.6,24.2,23.4,23.4;m/z(ESI)697.2([1/2M-Cl]+,100%)。
实施例15:氯[N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[(S)-[3-(η6-苯基)丙基]氨基-κN]乙基]-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺-κN]-钌(II),[TrisDpen-teth RuCl]
将(S,S)-TrisDpen RuCl2二聚体(34.5g,22.2mmol)置于装备有氮气入口的250mL圆底烧瓶中,并且通过真空-再填充循环将大气交换为氩气。添加EtOH(60mL),并且将反应混合物通过3个真空-再填充循环来脱氧。添加i-Pr2EtN(23mL,6当量,133mmol),其形成红色沉淀物。将反应混合物在室温搅拌16h。将形成的红色浆料转到Schlenk型烧结,并且过滤掉沉淀物,用EtOH清洗(3×15mL)并干燥以产生橙色粉末形式的标题化合物(16g,48%)。mp:>231℃(dec.);[α]D 28-373(c0.3在DMSO中);(发现(EI):[M-Cl]+,697.2402。C38H47N2O2RuS需要:697.2402);m/z(ESI):697.2([M-Cl]+,100%)。CDCl3NMR显示1:1.4比率的两种异构体;δH(700MHz,CDCl3)主要:7.09(3H,m,ArH),6.81(1H,br.s,ArH),6.70(3H,d,J=6.2Hz,ArH),6.53-6.59(5H,m,ArH),6.31-6.33(1H,m,RuArH),6.27(1H,t,J=5.7Hz,RuArH),6.20(1H,t,J=5.9Hz,RuArH),5.22(1H,d,J=5.7Hz,RuArH),5.17(1H,d,J=5.7Hz,RuArH),4.95(1H,t,J=11.4Hz,NH),4.41-4.43(1H,m,CH(CH3)2),4.27-4.35(1H,m,CH),4.15-4.17(1H,m,CH(CH3)2),3.54(1H,t,J=11.4Hz,CH(Ph)),2.90-2.94(2H,m,CH2),2.61-2.72(3H,m,CH(CH3)2+CH2),1.65(2H,t,J=6.2Hz,CH2),1.13-1.15(12H,m,o-CH(CH3)2),1.07(6H,dd,J=6.8和4.2Hz,CH(CH3)2);次要:7.62(1H,d,J=7.5Hz,ArH),7.41(1H,t,J=7.5Hz,ArH),7.20(1H,t,J=5.3Hz,ArH),6.92(1H,t,J=7.3Hz,ArH),6.81-6.83(3H,br.s,ArH),6.49-6.51(4H,m,ArH),6.38(1H,t,J=5.3Hz,RuArH),6.25(1H,d,J=7.5Hz,RuArH),5.73(1H,t,J=5.7Hz,RuArH),5.46(1H,d,J=6.2Hz,RuArH),5.32(1H,d,J=5.3Hz,RuArH),4.51-4.52(2H,m,o-CH(CH3)2),4.27-4.35(2H,m,CH(Ph)),3.01-3.04(2H,m,CH2),2.61-2.72(3H,m,p-CH(CH3)2+CH2),2.26-2.33(2H,m,CH2),1.34(6H,dd,J=15.4和6.2Hz,CH(CH3)2),1.22-1.27(6H,m,CH(CH3)2),0.99(6H,d,J=6.6Hz,CH(CH3)2);δC(176MHz,CDCl3)主要:149.7,149.4,139.1,137.8,137.2,129.1,128.7,128.1,126.6,126.4,126.1,122.0,98.5,92.4,90.0,87.0,81.5,79.4,74.5,69.1,49.3,34.0,29.7,28.6,27.9,23.9,23.7,23.6;次要:150.3,147.5,139.3,137.9,137.4,131.9,129.1,128.6,125.7,124.5,122.8,121.2,91.5,88.8,87.1,83.7,79.5,77.1,73.0,70.3,47.2,30.3,29.8,28.4,27.7,27.4,24.0,23.7,19。
方案4:C3-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例16:3-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-[2-([2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基氨基)乙基]丙酰胺
在圆底烧瓶混合添加的3-(环己-1,4-二烯-1-基)-丙酸(200mg,1.32mmol),HOBt(195mg,1.44mmol)和TrisEN(457mg,1.40mmol)。将试剂溶解在无水DMF(4mL)和无水DCM(4mL)中。将该溶液冷却到0℃,然后添加EDC(242mg,276μL,1.56mmol)。在该温度保持1h。然后使该反应升温到室温并放置一整夜。添加水(50mL),并且使用EtOAC萃取(3×50mL)形成的混合物。将合并有机萃取物用水(3×100mL)和盐水(3×100mL)清洗,用Na2SO3干燥并浓缩以产生白色固体形式的酰胺(530mg,1.16mmol,88%)。Mp:118-120℃;发现:[M-H]+,459.2685。C26H39N2O3S需要M,459.2687;δH(400MHz,CDCl3)7.17(2H,s,ArH),6.77(1H,t,J=5.5,NH),5.77(1H,t,J=6.0,NH),5.64(2H,s,CH=CH),5.39(1H,br.s,C=CH),4.06-4.18(2H,m,o-iPr(CH)),3.37-3.44(2H,m,CH2),3.06-3.10(2H,m,CH2),3.00-3.05(1H,m,p-iPr(CH)),2.85-2.76(2H,m,CH2),2.59-2.66(2H,m,CH2),2.47-2.55(2H,m,CH2),2.22-2.32(2H,m,CH2),1.25(18H,d,J=6.5,iPr(CH3));δC(100MHz,CDCl3)174.1,153.0,150.3(2C),133.5,131.8,129.9(2C),121.6,119.1(2C),42.5,38.2,34.5,34.2,33.0,29.6(2C),28.9,27.0,24.9(4C),23.6(2C);m/z(ESI):[M-H]+,459.2(100%)。
实施例17:N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-乙基]-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺
向2M LiAlH4在THF(1.3mL,2.6mmol)中的溶液中添加3-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-[2-([2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基氨基)乙基]丙酰胺(300mg,0.652mmol),在无水THF(4mL)中进行。然后将该混合物加热到回流(70℃)并放置一整夜。将该反应冷却到室温。添加水(1mL)以及10%NaOH溶液(1mL)。将该混合物通过celite塞过滤,用DCM(50mL)清洗该塞。然后将含水层使用DCM萃取(3×50mL)和用Na2SO3干燥。然后浓缩DCM以产生白色固体(250mg,0.561mmol,86%)。发现(ESI):[M+H]+,447.3025。C26H43N2O2S需要:447.3040;δH(400MHz,CDCl3)7.17(2H,s,ArH),5.70(2H,s,CH=CH),5.41(1H,br.s,CH=C),4.14-4.20(2H,m,o-CH(Me)2),3.03-3.06(2H,m,CH2NH),2.88-2.93(1H,m,p-CH(Me)2),2.78-2.80(2H,m,CH2NH2),2.66-2.70(2H,m,CH2),2.55-2.59(4H,m,CH2),1.97(2H,t,J=8.0,CH2),1.57(2H,quint,J=8.0,CH2),1.25-1.28(18H,m,CH(CH3)2),没有观察到NH质子;δC(100MHz,CDCl3)152.7(2C),152.7(2C),150.3,134.3,132.2,124.3,124.2,123.8(2C),118.8,49.0,48.0,41.9,35.0,34.2,28.9,29.7(2C),27.3,26.8,24.9(4C),23.6(2C);m/z(ESI)447.3([M+H]+,100)。
实施例18:二-μ-氯二氯双[N-[2-[[3-(η6-苯基)丙基](3-苯基丙基)氨基]乙基]-4-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺]二钌(II)盐酸盐,Tris-EN RuCl2二聚体
将在乙醇(30mL)中的酸性RuCl3水溶液(140mg,0.54mmol)置于圆底烧瓶中。在室温向其中缓慢添加N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺(300mg,0.67mmol)和2M HCl的醚溶液(2.7mL,5.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液。除去溶剂以产生棕色固体形式的钌二聚体(429mg,0.32mmol,59%)。Mp:117-119℃(dec);(发现(EI):[1/2M-Cl]+,545.1781;需要:C26H39N2O2RuS,545.1776);δH(400MHz,DMSO-d6)9.14(2H,br.s),7.85(2H,br.s),7.24(4H,s,Tris(ArH)),6.00(2H,br.s,Ru-ArH),5.79(4H,s,Ru-ArH),4.08(4H,m,CH-o-(iPr)),3.12(4H,br.s,CH2NH2),2.99(6H,m,CH2NH2C和p-CH(CH3)2),2.50(4H,s,CH2),1.96(4H,s,CH2),1.20(36H,m,CH3(iPr));δC(100MHz,DMSO-d6)153.2,149.7(2C),132.5,123.6(2C),105.9,88.7(2C),85.2(2C),83.6,46.3,46.1,38.0,33.3,29.3,28.8,24.9(2C),24.8(4C),23.4(2C);m/z(ESI):545.2([1/2M-Cl]+,100%)。
实施例19:氯[N-[2-[(S)-[3-(η6-苯基)丙基]氨基-κN]乙基]-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺-κN]-钌(II),[TrisEN-teth RuCl]
将Tris-EN RuCl2二聚体(300mg,0.22mmol)和三乙胺(136mg,179μL)在i-PrOH(20mL)中混合。将烧瓶加热到回流和搅拌90分钟。将该反应冷却到室温,将溶剂在减压下浓缩,然后添加DCM(50mL)和将溶液用水清洗(3×100mL)和在硫酸钠上干燥。减压下除去DCM和分离棕色固体形式的所需单体络合物。通过柱色谱在DCM-DCM/10%MeOH中进行净化,以产生目标化合物(153mg,0.26mmol,60%)。Mp:113-115℃;发现(EI):[M-Cl]+,545.1783。需要:C26H39N2O2RuS,545.1777;δH(400MHz,CDCl3)7.09(2H,s,TrisCH),6.67(1H,t,J=6.0,Ru-ArH),6.02(1H,t,J=6.0,Ru-ArH),5.87(1H,t,J=6.0,Ru-ArH),5.17(1H,d,J=8.0,Ru-ArH),4.98(1H,d,J=4.0,Ru-ArH),4.47-4.53(2H,m,o-iPr(CH)),3.86(1H,br.s,NH),3.26-3.32(1H,m,p-iPr(CH)),2.82-2.90(2H,m,CH2),2.66-2.74(2H,m,CH2),2.46-2.63(4H,m,CH2),2.23-2.36(2H,m,CH2),1.21-1.28(18H,m,CH3(iPr));δC(100MHz,CDCl3)150.7,150.6(2C),133.9,123.2(2C),98.1,92.5,89.7,79.4,77.0,73.9,57.3,52.2,47.2,34.0,29.5,29.0,25.4(2C),25.0(4C),23.7(2C);m/z(ESI):545.2([M-Cl]+,100%)。
方案5:可选的[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例20:3-苯基-N-[2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]丙酰胺
使用实施例8的一般程序,由3-苯基丙酸(1.00g,6.66mmol)与TrisEN(2.38g,7.30mmol),HOBt(0.99g,7.33mmol)和EDC(1.23g,7.93mmol)进行制备。获得白色固体产物(2.15g,4.69mmol,71%);发现(EI):[M+Na]+,481.2492;C26H38N2NaO3S需要:481.2495;δH(400MHz,CDCl3)7.21-7.26(2H,m ArH),7.13-7.16(5H,m,ArH),6.37(1H,t,J=5.8,NH-CO),5.31(1H,t,J=6.3,NH-S),4.11(2H,spt,J=6.0,o-iPr(CH))3.35-3.39(2H,m,CH2N),3.00-3.3.04(2H,m,CH2NCO),2.68-2.94(3H,m,CH2和p-iPr(CH)),2.47(2H,t,J=15.6,CH2),1.25(18H,d,J=6.5,iPr(CH3));δC(100MHz,CDCl3)173.2,153.0,150.3(2C),140.8,131.8,128.5(2C),128.4(2C),126.2,123.9(2C),42.6,39.5,38.2,34.2,31.7,29.6(4C),24.9(2C),23.6(2C);m/z(ESI):481.2([M+Na]+,100%)。
实施例21:2,4,6-三异丙基-N-[2-(3-苯基-丙基氨基)-乙基]-苯磺酰胺
使用实施例9的程序,用3-苯基-N-[2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺(1.00g,2.18mmol)和2M LiAlH4的THF溶液(4.4mL,8.8mmol)在无水THF(20mL)进行制备,以产生米色固体(1.04g,定量)。Mp:70-72℃;发现(EI):[M+Na]+,467.2709。C26H40N2NaO2S需要:M,467.2703;δH(400MHz,CDCl3)7.25-7.29(2H,m,ArH),7.14-7.19(3H,m,ArH),7.16(2H,s,TrisArH),4.18(2H,spt,J=6.8,o-iPr(CH)),2.99-3.02(2H,m,CH2N),2.89(1H,spt,J=6.9,p-iPr(CH)),2.72(2H,dd,J=6.3和4.8,CH2),2.61(2H,t,J=15.6,CH2),2.55(2H,t,J=7.0,CH2),1.70-1.78(2H,m,CH2),1.24-1.27(18H,m,iPr(CH3);δC(100MHz,CDCl3)152.6,150.3(2C),141.9,132.3,128.4(2C),128.3(2C),125.9,123.8(2C),48.9,48.0,42.2,34.1,33.6,31.7,29.7(4C),24.9(2C),23.6(2C);m/z(ESI):445.2([M+H]+,100%)。
随后的制备[Tris-EN-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述来进行:R.Soni,K.E.Jolley,M.Wills,Organic Lett。2013,15,5110-5113。
方案6:合成C4-[Tris-Dpen-teth RuCl]
实施例22:4-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-((1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰胺)乙基)丁酰胺
将4-环己-1,4-二烯基-丁酸(1.66g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(30mL)中,并且添加N-甲基吗啉(1.01mL,10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃,并且在15min的时间内逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.36g,1.30mL,10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。在添加完成后,将该混合物在-15℃搅拌另外15min,并且一次性添加(S,S)-Tris-DPEN(4.78,10.00mmol,1当量)在Me-THF(20mL)中的溶液。然后移除冷却,并且使反应混合物升温到室温并搅拌一整夜。减压下除去溶剂,并且将其余部分用EtOAC(40mL)稀释,用10%Na2CO3(50mL),0.1M HCl(50mL),盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减压下除去溶剂以产生白色固体形式的酰胺(6.46g,定量)。δH(400MHz,CDCl3)7.10-7.05(3H,m,ArH),6.95-6.90(5H,m,ArH),6.90-6.82(2H,m,ArH),6.77-6.70(1H,m,ArH),6.62-6.56(2H,m,ArH),5.84(1H,d,J=8.1Hz),5.67-5.58(2H,m,CH=CH),5.38-5.34(1H,m,C=CH),5.17(1H,dd,J1=11,J2=7.6Hz,CHPh),4.40(1H,dd,J1=11,J2=7.6Hz,CHPh),3.97-3.84(2H,m,CH(CH3)2),2.68-2.68(1H,m,CH(CH3)2),2.64-2.48(4H,m,CH2),2.34-2.17(2H,m,CH2);2.00-1.92(2H,m,CH2),1.83-1.72(2H,m,CH2),1.1(12H,dd,J1=6.3Hz,J2=7.2Hz,CH(CH3)2))0.9(6H,J=6.7Hz,CH(CH3)2);δC(100MHz,CDCl3)174.4(NHCO),152.7,149.9,138.9,138.2,134.1,133.2,128.5,128.2,127.7,127.4,127.3,124.4,124.2,123.5,119.2,62.9,58.4,36.8,36.1,34.1,29.7,28.7,26.7,25.0,24.3,23.6,23.6,23.0。
实施例23:N-((1S,2S)-2-((4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁基)氨基)-1,2-二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺
将4-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-((1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙基苯基磺酰胺)乙基)丁酰胺(6.26g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(100mL)中,并且作为1个丸粒添加LiAlH4(759mg,20.00mmol,2当量)。在添加完成后,将该反应混合物回流16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cmcelite垫),用EtOAC(100mL)清洗,并且将合并有机相用1M NaOH(20mL)清洗,干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺(5.2g,85%)。[α]D 30-29.3(c0.59,在CHCl3中);发现(ES):(M++1)613.3815。C39H53N2O2S需要:(M+)613.3822;δH(400MHz,CDCl3)7.12-7.14(3H,m,ArH),6.98(2H,s,TrisArH),6.92-6.96(1H,m,ArH),6.84-6.88(4H,m,ArH),6.73-6.75(2H,m,ArH),5.69(2H,s,CH=CH),5.37(1H,br.s,C=CH),4.41(1H,d,J=9.0,CH(Ph)NS),3.92-3.99(2H,m,o-CH(CH3)2),3.50-3.59(1H,m,CH(Ph)NH),2.83(1H,dt,J=13.7和7.0,p-CH(CH3)2),2.64-2.69(2H,m,CH2),2.50-2.58(2H,m,CH2),2.43-2.48(1H,m,CH2),2.32-2.40(1H,m,CH2),1.89-1.92(2H,m,CH2),1.36(2H,m,CH2),1.21(12H,dd,J=6.8和2.3,o-,p-iPr(Me)),1.07(6H,d,J=6.5,o-iPr(Me));δC(100MHz,CDCl3)152.4,149.9,139.4,138.2,133.9,129.4,128.5,128.3(2),127.7,127.6,127.6(2),127.5,127.1,125.4,124.3,123.2,118.6,68.2,62.9,47.1,37.2,34.2,28.9,26.8,25.0,24.8,24.7,23.7,23.6;m/z(ESI):613.3(M++1,100%)。
实施例24:N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙基]-(2,4,6-三异丙基苯基)-磺酰胺铵氯化钌二聚体
在氩气氛下,将N-((1S,2S)-2-((4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁基)氨基)-1,2-二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺(116.58g,163mmol,86%纯,基于1H-NMR)置于500mL圆底烧瓶中,并且添加EtOH(150mL)。向这种混合物中,一次性添加RuCl3(78.55g,155.26mmolRu)在EtOH(90mL)中的溶液。将反应烧瓶连接到回流冷凝器,通过3个真空/再填充循环来脱氧,并且将形成的混合物在75℃搅拌一整夜。
注意:在约2h后发生突然的放热反应。这将该浴升温到80℃。放热反应可以通过在较大的烧瓶中进行反应来部分地控制。
将粗的深绿色混合物在SiO2(1cm)和celite(2cm)的组合垫上过滤,在过滤后立即形成绿色沉淀物。将其通过倾析来分离,并且干燥以产生绿色固体形式的第一产物(6.77g,5.3%)。将母液冷却到-15℃一整夜以产生大量的绿色/红色固体。将其通过倾析来分离,随后干燥以产生红色/绿色固体形式的第二产物(85g,67%理论)。将其余的红色母液在几天内再次冷却到-15℃。沉淀红色固体,将其通过倾析来分离,随后干燥以产生红色固体形式的第三产物49g。mp:222-224℃(dec.);δH(500MHz,DMSO-d6)9.57(2H,br.s,NH),9.08(2H,br.s,NH),8.65(2H,d,J=9.1Hz,NH),7.28(4H,br.s,ArH),7.23(7H,br.s,ArH),6.93(4H,s,TrisArH),6.79-6.84(6H,m,ArH),6.71(3H,br.s,ArH),6.00(4H,br.s,RuArH),5.75(6H,br.s,RuArH),4.74(2H,br.s,CH(CH3)2),4.59(2H,br.s,CH(CH3)2),3.94(4H,br.s,CH2N+),3.68(2H,br.s,CH(CH3)2),2.44(4H,br.s,CH2),1.82(4H,br.s,CH2),1.73(4H,br.s,CH2),1.13(12H,d,J=6.0Hz,CH(CH3)2),1.09(12H,d,J=6.3Hz,CH(CH3)2),1.04(12H,d,J=6.0Hz,CH(CH3)2);δC(125MHz,DMSO-d6)151.9,148.8,135.9,135.8,131.7,129.3,129.1,128.8,128.4,127.6,127.3,125.5,122.9,107.3,89.1,85.1,83.4,64.3,60.1,45.6,33.3,31.8,25.8,24.8,24.7,24.5,23.4;m/z(ESI):711.1(1/2M+-Cl,100%)。
实施例25:N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙基]-4-(2,4,6)-三异丙基苯磺酰胺铵氯化钌单体
含有N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙基]-(2,4,6-三异丙基苯基)-磺酰胺铵氯化钌二聚体(86g,52.67mmol)的500mL圆底烧瓶装备有磁力搅拌器,并且添加EtOH(150mL)。借助于刮刀将该Ru二聚体悬浮在乙醇中。将该反应混合物通过3个另外的真空-再填充循环来脱氧。添加IPr2EtN(6当量316.02mmol,40.85g,55.05mL)。反应混合物变成均匀的黑色溶液,在约30分钟后形成红色沉淀物。持续搅拌3h。将形成的红色浆料转到Schlenk型烧结,并且过滤掉沉淀物。分析过滤获得的黑色母液以确认它不包含任何产物。将红色沉淀物用EtOH(100mL)清洗,直到滤出液是红色的,并且干燥以产生淡红色粉末形式的标题化合物35g(44.5%)mp:>165℃;(发现:M+-Cl,711.2564。需要C39H49N2O2RuS:711.2563);[α]D 32+650(c=0.0025在CHCl3中);ν最大3062.0,3027.8,2927.3,2867.0,1600.0,1559.4,1494.0,1453.5,1379.7,1315.4,1265.8,1150.3,1108.4,1076.0,1039.7m/z(ESI):711.1(M+-Cl,100%)。
CDCl3中的NMR包含2:1异构体的混合物。该NMR是复杂的,具有隐藏了质子信号的非常平坦的峰,这解释了没有全部质子的原因。δH(700MHz,CDCl3)主要:7.12(1H,t,J=7.3,ArH),7.01(2H,br.s,ArH),6.75(1H,br.s,ArH),6.68(1H,br.s,ArH),6.52-6.55(3H,m,ArH),6.46-6.48(2H,m,ArH),6.32(1H,br.s,RuArH),6.24(1H,br.s,RuArH),6.01(1H,br.s,RuArH),5.44(1H,d,J=5.3Hz,RuArH),5.35(1H,d,J=5.3Hz,RuArH),4.52(1H,br.s,NH),4.38(1H,br.s,o-iPr(CH)),4.20-4.23(1H,m,CH(Ph)),3.99(1H,br.s,o-iPr(CH)),3.62(1H,t,J=11.7Hz,CH(Ph)),3.40(1H,t,J=10.0Hz,CH2),3.19-3.20(1H,m,CH2),2.56-2.74(3H,m,p-iPr(CH)和CH2),2.31-2.35(1H,m,CH2),2.12-2.14(1H,m,CH2),1.92-1.93(1H,m,CH2),1.71(1H,br.s,CH2),1.40-1.41(3H,m,CH3),1.29-1.30(3H,m,CH3),1.24-1.27(3H,m,CH3),1.13(6H,t,J=6.4,CH3),1.10(6H,m,CH3),1.07(3H,t,J=5.9Hz,CH3);次要:7.52(1H,br.s,ArH),7.34(1H,br.s,ArH),7.03-7.04(2H,m,ArH),6.88(1H,br.s,RuArH),6.83(2H,m,ArH),6.57-6.58(2H,m,ArH),6.40(2H,br.s,ArH),6.09(2H,t,J=5.3Hz,RuArH),5.51(2H,d,J=5.3Hz,RuArH),5.19(1H,d,J=5.3Hz,RuArH),4.99(1H,br.s,NH),4.38(1H,br.s,o-iPr(CH),4.20-4.23(1H,m,CH(Ph)),4.09(1H,t,J=11.2Hz,CH(Ph)),3.99(1H,br.s,o-iPr(CH)),3.68-3.74(1H,m,CH2),2.87-2.91(2H,m,CH2),2.66-2.74(1H,m,CH2),2.56-2.69(1H,m,p-iPr(CH)),1.77(2H,s,CH2),1.18-1.27(9H,br。m,CH3),0.91(6H,br.s,CH3)。δC(176MHz,CDCl3)主要:149.3,137.9(2C),137.6(2C),137.1(2C),129.0(2C),127.9(2C),126.4(2C),126.0(2C),122.0(2C),100.1,93.6,84.4,79.2,72.0,69.6,50.4,34.0(2C),29.6,28.4,26.1,24.2,23.9(4C),23.7(2C);次要:149.4,147.5,139.6(2C),138.9,136.1,128.9(2C),128.4,128.1,126.5(2C),125.9(2C),122.9(2C),121.0(2C),101.4,89.9,88.2,78.9,77.9,76.8,75.6,72.8,54.1,32.1,30.0,29.8,28.6,27.6,27.2,23.7,23.6(2C),22.4,20.5。
DMSO-d6中的NMR显示了一种主要异构体,并且存在着次要异构体的证据。δH(700MHz,DMSO-d6)8.05(1H,br.s,ArH),7.38(1H,br.s,ArH),7.06(1H,t,J=7.3Hz,ArH),6.83(1H,s,ArH),6.73-6.75(2H,m,ArH),6.45(2H,d,J=6.2Hz,ArH),6.32-6.39(4H,m,ArH),5.91-5.92(1H,m,RuArH),5.88-5.89(1H,m,RuArH),5.77(2H,d,J=5.7Hz,RuArH),5.30(1H,d,J=4.8Hz,RuArH),4.52-4.54(1H,m,o-iPr(CH)),4.15(1H,d,J=11.0Hz,CH(Ph)),3.87-3.95(3H,m,CH(Ph)和oiPr(CH)),2.99(1H,dd,J=15.4Hz和9.7Hz,CH2),2.66(1H,dd,J=15.4和10.6Hz,CH2),2.57-2.62(2H,m,p-iPr(CH)和CH2),2.41-2.46(1H,m,CH2),1.90-1.91(1H,m,CH2),1.59(1H,br.s,CH2),1.49(1H,br.s,CH2),1.37(3H,d,J=5.7Hz,iPr(CH3)),1.22(3H,d,J=5.7Hz,iPr(CH3)),1.04-1.05(6H,m,iPr(CH3)),0.93(3H,d,J=5.7Hz,iPr(CH3)),0.8(3H,d,J=5.7Hz,iPr(CH3));δC(176MHz,DMSO-d6)149.8,148.6,146.8,140.3,140.1,138.5,126.1(2C),127.9,126.3(2C),125.7,122.6,120.6,103.2,92.0,86.7,79.7,77.7,76.2,74.3,71.3,54.3,33.8,31.0,29.5,29.1,28.1(2C),27.7,25.0,24.2(2C),23.9,22.7,20.2。
方案7:可选的C3-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例26:N-(3-环己-1,4-二烯基-丙基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨酸酰胺
将N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基甘氨酸(3.41g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(30mL)中,并且添加N-甲基吗啉(1.01mL,10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃,并且在15min的时间内逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.36g,1.30mL,10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。在添加完成后,将该混合物在-15℃搅拌另外15min,并且一次性添加3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺(1.37g,10.00mmol,1当量)。然后移除冷却,并且使该反应混合物升温到升温并搅拌一整夜。减压下除去溶剂,并且将残留物用EtOAC(40mL)稀释,用10%Na2CO3(50mL),0.1M HCl(50mL),盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减压除去溶剂以产生白色树胶状固体形式的酰胺(5g,108%)。
实施例27:N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺
将N-(3-环己-1,4-二烯基-丙基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨酸酰胺(4.6g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(100mL)中,并且添加作为1个丸粒的LiAlH4(759mg,20.00mmol,2当量)。在添加完成后,将反应混合物加热到80℃持续16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite垫),用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清洗,干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺。发现(ESI):[M+H]+,447.3025。C26H43N2O2S需要:447.3040;δH(400MHz,CDCl3)7.17(2H,s,ArH),5.70(2H,s,CH=CH),5.41(1H,br.s,CH=C),4.14-4.20(2H,m,o-CH(Me)2),3.03-3.06(2H,m,CH2NH),2.88-2.93(1H,m,p-CH(Me)2),2.78-2.80(2H,m,CH2NH2),2.66-2.70(2H,m,CH2),2.55-2.59(4H,m,CH2),1.97(2H,t,J=8.0,CH2),1.57(2H,quint,J=8.0,CH2),1.25-1.28(18H,m,CH(CH3)2),没有观察到NH质子;δC(100MHz,CDCl3)152.7(2C),152.7(2C),150.3,134.3,132.2,124.3,124.2,123.8(2C),118.8,49.0,48.0,41.9,35.0,34.2,28.9,29.7(2C),27.3,26.8,24.9(4C),23.6(2C);m/z(ESI)447.3([M+H]+,100)。
随后的制备C3-[Tris-EN teth RuCl]的合成步骤可以如实施例18和19所述来进行。
方案8:可选的C4-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例28:N-(3-环己-1,4-二烯基-丁基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨酸酰胺
将N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸(3.41g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(30mL)中,并且添加N-甲基吗啉(1.01mL,10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃和在15min的时间内逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.36g,1.30mL,10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。在添加完成后,将该混合物在-15℃搅拌另外15min,并且一次性添加3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺(1.37g,10.00mmol,1当量)。然后移除冷却,并且使反应混合物升温到室温并搅拌一整夜。在减压下除去溶剂,并且将残留物用EtOAC(40mL)稀释,用10%Na2CO3(50mL),0.1M HCl(50mL),盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减压下除去溶剂以产生白色树胶状固体形式的酰胺(5.15g,108%)。
实施例29:N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丁基氨基)-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺
将N-(4-环己-1,4-二烯基-丁基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨酸酰胺(5.10g,10.00mmol)溶解在无水Me-THF(100mL)中,并添加作为1个丸粒的LiAlH4(759mg,20.00mmol,2当量)。在添加完成后,将反应混合物加热到80℃持续16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite垫),用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清洗,干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺。
随后的制备C4-[Tris-EN-teth RuCl]的合成步骤可以如实施例18和19所述来进行。
参考文献
上面引用了许多公开文献来更充分地描述和公开本发明和本发明所属的技术领域。下面提供这些参考文献的全部引用。这些参考文献每篇的全部内容在此引入。
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Claims (43)
1.制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(i)制备式(II)的酰胺;和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物,
并且(I)和(II)具有以下所示的结构:
其中:
RA是-SO2R10或-RN,
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Cy的连接点;
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-,其中星号表示与D的连接点;
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基;
R10是氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12,其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基;
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
R11和R12独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基,或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中Cy是任选取代的C5-6环二烯基。
3.根据权利要求2所述的方法,其中该C5-6环二烯基是环己二烯基。
4.根据权利要求3所述的方法,其中该环己二烯基是环己-1,4-二烯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中该环二烯基是未取代的。
6.根据权利要求1所述的方法,其中Cy是任选取代的C6-20芳基。
7.根据权利要求6所述的方法,其中Cy是未取代的C6-20芳基。
8.根据权利要求5-6中任一项所述的方法,其中该C6-20芳基是苯基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中RA是-SO2R10。
10.根据权利要求9所述的方法,其中R10选自-NMe2,五氟苯基,甲基,4-甲基-苯基,2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中RA是RN。
12.根据权利要求11所述的方法,其中RN是氢。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其中D是任选取代的直链或支链C1-4烷基。
14.根据权利要求13所述的方法,其中D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中A是*-C(R4R5)NHCH2-和E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
16.根据权利要求15所述的方法,其中R4和R5每个是氢。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中A是*-CH2NHC(R6R7)-和E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
18.根据权利要求17所述的方法,其中R6和R7每个是氢。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。
20.根据权利要求19所述的方法,其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的苯基。
21.制备式(I)的胺化合物的方法,该方法包括以下步骤:
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物,
并且(I)和(II)具有以下所示的结构:
其中:
RA是-SO2R10或-RN,
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Cy的连接点;
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-,其中星号表示与D的连接点;
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基;
R10是氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12,其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基;
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
R11和R12独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基,或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基。
22.式(II)的化合物及其盐:
其中:
Cy是任选取代的C5-6环二烯基;
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-,其中星号表示与D的连接点;和
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者
D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Cy的连接点;
RA是-SO2R10或-RN;
R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基,任选取代的C6-10芳基或-NR11R12;
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
R11和R12独立地选自直链或支链C1-10烷基和C6-10芳基,其任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷基取代;
R20和R21每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,-CN,-NR30R31,-COOR30,-CONR30R31和-CF3;和
R30和R31每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基,任选取代的C6-20芳氧基,-OH,-CN和-CF3。
23.根据权利要求22所述的化合物,其中该C5-6环二烯基是环己二烯基。
24.根据权利要求22或23所述的化合物,其中该C5-6环二烯基是未取代的。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物,其中RA是-SO2R10。
26.根据权利要求25所述的化合物,其中R10选自-NMe2,五氟苯基,甲基,4-甲基-苯基,2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物,其中RA是RN。
28.根据权利要求27所述的化合物,其中RN是氢。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的化合物,其中D是任选取代的直链或支链C1-4烷基。
30.权利要求29所述的化合物,其中D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
31.权利要求22-30中任一项所述的化合物,其中E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
32.根据权利要求31所述的化合物,其中R4和R5每个是氢。
33.根据权利要求22-30中任一项所述的化合物,其中E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
34.根据权利要求33所述的化合物,其中R6和R7每个是氢。
35.权利要求22-33中任一项所述的化合物,其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。
36.根据权利要求35所述的化合物,其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的苯基。
37.式(XI)的络合物及其盐,其中该式(XI)的络合物是具有以下所示的结构的络合物(XIa)或(XIb):
其中:
RN是氢,或者直链、支链或环状C1-10烷基;
Ar是任选取代的C5-20芳基;
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基,或者D是基团:
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基;和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基;
G选自-O-,-S-和任选取代的C6-10芳基,任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基;
和星号表示与Ar的连接点;
M是过渡金属原子,例如钌;
Q是氢,配位基团例如Hal,或非配位抗衡离子,其中虚线表示M与氢或该配位基团之间的键合,并且存在非配位抗衡离子时,不存在键合;
R4和R5每个独立地选自氢,直链或支链C1-20烷基,直链、支链或环状C1-10烷氧基,C6-10芳基和C6-10芳氧基,-OH,-CN和-CF3;
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基,任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基,任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基,或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基,或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基。
38.制备式(XI)的络合物的方法,该方法包括以下步骤:使根据权利要求22-36中任一项所定义的、限定-RA为-RN的式(II)的酰胺化合物,任选地作为酸加成盐,与过渡金属化合物反应,以产生式(XI)的络合物。
39.催化方法,该方法包括在式(XI)的络合物存在下,使包含碳-杂原子双键的基底反应的步骤。
40.根据权利要求39所述的方法,其是还原反应。
41.根据权利要求40所述的方法,其中该基底在该络合物存在下与氢反应。
42.根据权利要求40所述的方法,其中该还原反应是转移氢化反应。
43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法,其中该反应是立体选择性反应。
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