CN106715388B - 络合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备络合物的配体的方法，制备络合物的方法和具有那些配体的络合物。还提供了络合物作为合成方法中的催化剂的用途。
Description
发明领域
本发明涉及制备络合物的配体的方法，制备络合物的方法和具有 那些配体的络合物。还提供了络合物作为合成方法中的催化剂的用途。
发明背景
非对称转移氢化已经最新发展到引入高度稳定的和高度活性的钌 (II)(Ru(II))催化剂。这个领域的工作已经显示，当具有通过连接单元 (tether)连接的这些官能团的单个配体内包含二胺和η6芳基时，可以改 进催化活性。Hayes等人(J.Am.Chem.Soc.2005，127，7318)公开了 这种类型的一个示例催化剂，如下所示。
Hayes等人描述了制备用于非对称转移氢化反应的钌(II)催化剂。 该催化剂由含二烯的二氨基化合物5制备，其与三氯化钌反应以产生 中间二聚体物质6。使用有机碱将这种二聚体转化成催化剂产物(如上 所示)。
化合物5是通过适当的醛与TsDPEN进行还原性胺化来产生的前 体。两步还原性胺化方法的产率是47％。要注意的是，醛也必须在单 独的步骤中，典型地由相应的醇来制备，这增加了大规模制备该配体 前体的成本和复杂性。
本申请人之前已经在WO2010/106364中描述了氢化催化剂的制 备。要注意的是，在WO2010/106364中，还原性胺化方案形成污染性 副产物。据称这使随后的配体前体的净化变得复杂。WO2010/106364 将还原性胺化描述为有问题的，因此提供了一种改进的烷基化方法来 制备配体前体。
在Hayes等人的方法中，用于还原性胺化的醛由相应的醇，例如 使用Swern氧化条件来制备。作为替代，WO2010/106364描述了将该 醇活化为磺酸盐。这种含磺酸盐的化合物然后与含氨基的化合物例如 TsDPEN反应，以产生配体前体。
WO2014/068331描述了一种配体交换方法来制备键结(tethered) 络合物。使用烷基化方法来制备所用配体。
类似地，WO2012/026201描述了钌-二胺络合物，其具有连接单 元中的氧或硫原子。据称该使用烷基化方案来制备配体。
醇活化方案不是没有问题。来自于活化的醇与含氨基的化合物之 间的反应的产物本身能够与该活化的醇反应，这产生不期望的副产物。
本发明人已经发现，已知的配体制备是有问题的，需要改进这些 方法以产生产率好和纯度高的配体和络合物。本发明提供合成配体和 络合物的改进的方法。本文所述的方法在用于金属络合物的配体的制 备过程中提供更高的选择性，该配体可以用作金属催化剂。
发明内容
在总的方面，本发明提供用于制备配体的改进的方法，其中这样 的配体可用于制备金属络合物例如金属催化剂。可以以高产率提供具 有很少杂质的该配体。本发明的方法避免了使用醛中间体的需要。
本发明人已经发现，式(I)的配体可以经由酰胺中间体(II)来制备。 因此，在本发明的第一方面中，提供一种制备式(I)的胺化合物的方法， 该方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的酰胺；和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物，
并且(I)和(II)具有以下所示的结构：
并且Cy、D、A、R8、R9、RA和E如下定义。
RA是-SO2R10或-RN，
其中R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的 C6-10芳基或-NR11R12，其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支 链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，和
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，或者D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基 和任选取代的C6-10环烷基；
和星号表示与Cy的连接点；
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-，其中星号表示与D 的连接点；
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D 的连接点；
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链 或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或 环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取 代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所 键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环 烷氧基，或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或 任选取代的C5-10环烷氧基。
任选的取代基在下面进一步详述。
在本发明的另一方面中，提供一种制备式(I)的胺化合物的方法， 该方法包括步骤：
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物，
并且(I)和(II)具有以下所示的结构：
并且Cy、D、A、R8、R9、RA和E如下定义。
RA是-SO2R10或-RN，
其中R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的 C6-10芳基或-NR11R12，其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支 链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，和
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，或者D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基 和任选取代的C6-10环烷基；
和星号表示与Cy的连接点；
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-，其中星号表示与D 的连接点；
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D 的连接点；
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链 或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或 环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取 代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所 键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环 烷氧基，或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或 任选取代的C5-10环烷氧基。
任选的取代基在下面进一步详述。
在一个实施方案中，该方法可以包括第一步骤：
(i)制备式(II)的酰胺。
在一个实施方案中，该胺化合物(I)是化合物(Ia)：
例如，化合物(Ia)可以是式(Ic)的化合物：
在一个实施方案中，胺化合物(I)是化合物(Ib)：
例如，化合物(Ia)可以是式(Id)的化合物：
在一个实施方案中，步骤(i)包括由式(III)的胺和式(IV)的羧酸制 备式(II)的酰胺。该羧酸可以是活化的羧酸例如酰基氯，或活化的酯。 活化的羧酸可以由羧酸原位产生。酰胺(III)和羧酸(IV)如下定义。
在一个实施方案中，步骤(ii)包括例如用还原剂如金属氢化物来还 原式(II)的酰胺。可选地，酰胺可以在金属催化剂存在下，例如在氢存 在下还原。
本发明人已经发现，酰胺形成和还原步骤以高产率提供具有最少 杂质的式(I)的化合物。这提供了优于制备式(I)的化合物的已知方法的 优点，该已知方法中存在污染性副产物。另一优点是酰胺(II)可以更迅 速和容易地净化，这是因为这样的事实，即从反应的其他组分例如胺 副产物中分离所需的酰胺相对容易。由此可见，可以以高纯度来生产胺(I)，因为它来源于高纯度起始材料。
本发明人已经发现，使用还原剂是式(II)的酰胺化合物和产物(I) 中存在的其他官能度可以接受的。例如，本发明人已经发现，酰胺(II) 和胺(I)中的二烯官能度当存在时在反应过程中不被还原，甚至当使用 强还原剂例如LiAlH4时也是如此。
根据本发明第一和第二方面的方法获得的式(I)的配体可以用于 制备式(X)的络合物。在本发明的第三方面中，提供一种制备式(X)的 络合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的酰胺；
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物；和
(iii)使式(I)的胺化合物，任选地作为酸加成盐，与过渡金属化合 物反应，以形成式(X)的络合物及其盐，
其中式(X)的络合物具有以下所示的结构：
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面对于式(I)、(Ia)和(Ib) 的化合物所定义，和RA是-SO2R10；
Ar是任选取代的C5-20芳基；
M是过渡金属原子，例如钌；
Q是氢，配位基团例如卤素，或非配位抗衡离子，
当Q是氢或配位基团时，虚线表示共价键，或者
当Q是非配位抗衡离子时，虚线表示离子键。
在本发明的另一方面中，提供一种制备式(X)的络合物的方法，该 方法包括以下步骤：
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物；和
(iii)使式(I)的胺化合物，任选地作为酸加成盐，与过渡金属化合 物反应，以形成式(X)的络合物及其盐，
其中式(X)的络合物具有以下所示的结构：
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面对于式(I)、(Ia)和(Ib) 的化合物所定义，和RA是-SO2R10；
Ar是任选取代的C5-20芳基；
M是过渡金属原子，例如钌；
Q是氢，配位基团例如卤素，或非配位抗衡离子，
当Q是氢或配位基团时，虚线表示共价键，或者
当Q是非配位抗衡离子时，虚线表示离子键。
在一个实施方案中，该方法可以包括第一步骤：
(i)制备式(II)的酰胺。
当Q是氢或配位基团时，式(X)的络合物具有以下所示的结构：
当Q是非配位抗衡离子时，式(X)的络合物具有以下所示的结构：
在基团D中，星号表示与式(X)和(XII)的络合物中Ar的连接点。
在一个实施方案中，胺(I)与金属络合物的反应可以经由式(XII) 的二聚体及其盐来进行，如下所述：
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA、M和Q如对于络 合物(X)所定义。
当抗衡离子是卤素时，它可以通过本领域已知的方法用H来置换。 因此，在一个实施方案中，步骤(iii)产生式(X)的催化剂，其中Q是卤 素例如Cl，并且该方法包括随后的步骤(iv)：使(X)反应以形成(XX)， 其中(XX)具有以下所示的结构：
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA和M如上面对于式 (X)的络合物所定义。
在第五方面中，提供了式(X)的络合物，其通过或能够通过本发明 第二方面的方法来获得。
在本发明的第六方面中，提供了式(XI)的络合物，其中式(XI)的 络合物是具有以下所示的结构的催化剂(XIa)或(XIb)：
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Q和RN具有与式(X) 的络合物相同的含义，和RN是氢，直链、支链或环状C1-10烷基。
在本发明的第七方面中，提供了一种制备式(XI)的络合物的方法， 该方法包括以下步骤：
(i)使-RA是-RN的式(II)的酰胺化合物，任选地作为酸加成盐，与 过渡金属化合物反应，以形成式(XI)的络合物。
在一个实施方案中，酰胺(II)与金属络合物的反应可以经由式 (XIII)的二聚体来进行，如下所述。
当抗衡离子是卤素时，它可以用H置换。因此，在一个实施方案 中，步骤(ii)形成式(XI)的络合物，其中Q是卤素例如Cl，并且该方法 包括随后的步骤(iii)：使(XI)反应以形成(XXI)，其中(XXI)是具有以下 所示的结构的式(XXIa)或(XXIb)的化合物：
其中Ar、D、R6、R7、R8、R9、RN和M如上面对于式(X)的络合 物所定义。
在一个实施方案中，该方法进一步包括预备步骤(i)制备式(II)的酰 胺。酰胺(II)可以由羧酸(IV)和胺(III)来制备，如上面根据本发明的第 一方面中的步骤(i)所述。
本发明的络合物可以用作催化剂。
因此，在本发明的第八方面中，提供了一种催化方法，该方法包 括以下步骤：
(i)在式(X)或(XI)的络合物存在下，使包含碳-杂原子双键的底物反 应。
该方法可以是还原反应。在一个实施方案中，该方法是在气态氢 存在下底物的还原。在一个可选的实施方案中，该方法是转移氢化反 应。在后者的情况中，氢形式上跨越碳-杂原子双键添加，但是气态氢 (H2)不是来源。
在一个实施方案中，该方法用于选择性氢化羰基来提供相应的醇。
氢化可以是立体选择性氢化，非手性氢化，非手性转移氢化或非 对称转移氢化。
还提供了将式(X)或(XI)的络合物用作催化剂，包括将该络合物用 作本文所述的反应中的催化剂。
本发明还提供式(I)的胺。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是其中Cy为任选取代的C5-6环二烯基的化合物。
本发明还提供式(II)的酰胺。
在一个实施方案中，式(II)的化合物是其中Cy为任选取代的C5-6环二烯基的化合物。
下面进一步详述本发明的这些和其他方面。
具体实施方式
本发明提供了制备式(I)的胺化合物的方法，其作为配体用于式(X) 的络合物中，和使用式(I)的化合物来制备式(X)的络合物的方法。用于 制备胺(I)的酰胺(II)本身可以用作式(XI)的络合物中的配体。
配体
式(I)的胺化合物是用于制备络合物的配体。该胺化合物可以作为 配体引入金属络合物中。式(I)的胺化合物在本领域中被描述为用作金 属络合物例如金属催化剂中的配体。在本发明的情况中，式(I)的胺化 合物由式(II)的酰胺来制备，式(II)的酰胺又可以由式(III)的胺和式(IV) 的羧酸来制备。如上所述，酰胺(II)还可以用作制备络合物中的配体。
本发明的方法使羧酸和胺在酰胺偶合反应中反应。这是本领域公 知的。活化的羧酸可以用于代替羧酸。可选地，活化的羧酸可以在酰 胺偶合反应过程中由羧酸产生。
本发明的方法使芳基组分(或前体芳基组分，例如环状二烯)组分 与磺酰胺组分反应。该芳基组分可以具有氨基官能团，用于与磺酰胺 组分中存在的羧酸官能团反应。可选地，该芳基组分可以具有羧酸官 能团，用于与磺酰胺组分中存在的氨基酸官能团反应。
式(I)的胺化合物表示如下：
及其盐，
其中：
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-，其中星号表示与D 的连接点；
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链 或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或 环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取 代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中任选的取代基每个独 立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20， -CONR20R21和-CF3，或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所 键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环 烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或 环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或 任选取代的C5-10环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或 多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基， C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，其中任选的取代基每个独 立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状 C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，或者
D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基；
其中每个任选的取代基是独立地选自直链、支链或环状C1-20烷 基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH， -CN和-CF3的基团；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基 和任选取代的C6-10环烷基；和任选的取代基选自直链、支链或环状 C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基， -OH，-CN或-CF3；
和星号表示与Cy的连接点；
Cy是任选取代的C6-20芳基或任选取代的C5-6环二烯基，其中任 选的取代基选自任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的 直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的 C6-20芳氧基，-OH，CN，-NR20R21，-COOH，COOR20，-CONH2， -CONR20R21和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状 C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基， -OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3；
RA是-SO2R10或-RN；
R10是氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的 C6-10芳基或-NR11R12，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个 直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
R11和R12独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷 基和任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或 环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳 氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷 基-氨基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基， 直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN， -NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R20和R21每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30， -CONR30R31和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状 C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基， -OH，-CN和-CF3；和
R30和R31每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3，其中取代基选自 一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷 氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3。
在一个实施方案中，RA是-SO2R10。在一个实施方案中，RA是-RN。
在一个实施方案中，胺化合物(I)是化合物(Ia)：
例如，化合物(Ia)可以是式(Ic)的化合物：
在一个实施方案中，胺化合物(I)是化合物(Ib)：
例如，化合物(Ia)可以是式(Id)的化合物：
与R6和R7以及R8和R9(其中它们不同)键合的碳原子可以是非 对称的。因此，式(I)的胺可以是手性的，并且这种配体可以用于制备 手性络合物，其可以用作手性催化剂。因此，本文所述的氢化方法包 括非对称氢化方法。因此，用作手性催化剂的络合物，和非对称氢化 方法在本发明的范围内。
在一个实施方案中，仅当L2是C1-2烷基时，G是-O-或-S-。
式(II)的酰胺化合物表示如下：
及其盐，
其中：
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D 的连接点；和
Cy、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化 合物所述。
在一个实施方案中，RA是-SO2R10。
在一个实施方案中，RA是-RN。
在一个实施方案中，酰胺化合物(II)是化合物(IIa)：
在一个实施方案中，酰胺化合物(II)是化合物(IIc)：
在一个实施方案中，酰胺化合物(II)是化合物(IIb)：
在一个实施方案中，酰胺化合物(II)是化合物(IId)：
酰胺(II)可以由胺(III)制备，其选自(IIIa)或(IIIb)，其中(IIIa)表示 如下：
及其盐，其中R6、R7、R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合物 所述，
并且(IIIb)表示如下：
及其盐，其中Cy、D、R4和R5如上面对于式(I)的胺化合物所述。
胺(III)可以用于与羧酸(IV)的反应，羧酸(IV)选自(IVa)或(IVb)， 其中(IVa)表示如下：
及其盐和活化形式，其中Cy和D如上面对于式(I)的胺化合物所 述，
和(IVb)表示如下：
及其盐和活化形式，其中R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合 物所述。
在一个实施方案中，胺(IIIa)与羧酸(IVa)反应以形成酰胺(II)。
在一个实施方案中，胺(IIIb)与羧酸(IVb)反应以形成酰胺(II)。
本发明还提供式(I)的胺化合物和式(II)的酰胺化合物，及其盐，其 可以通过或能够通过本文所述的方法获得。
下面进一步讨论取代基。
A
在一个实施方案中，A是*-CH2NHC(R6R7)-。
在一个实施方案中，A是*-C(R4R5)NHCH2-。
E
在一个实施方案中，E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
在一个实施方案中，E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
Cy
基团Cy可以是任选取代的芳基。该芳基可以是C6-10芳基。
在一个实施方案中，Cy是任选取代的苯基或萘基。
在一个实施方案中，Cy是任选取代的苯基，例如未取代的苯基。
在一个实施方案中，Cy是任选取代的C5-6环二烯基。
在一个实施方案中，Cy是任选取代的环己二烯基，例如未取代的 环己二烯基。
该环己二烯基可以是环己-1,4-二烯基，环己-2,5-二烯基，环己-1,3- 二烯基或环己-2,4-二烯基，例如环己-1,4-二烯基。
在一个实施方案中，Cy是任选取代的环戊二烯基，例如未取代的 环戊二烯基或戊甲基环戊二烯基。
该环戊二烯基可以是环戊-2,4-二烯基，环戊-1,4-二烯基或环戊 -1,3-二烯基。
在一个实施方案中，Cy任选地用选自直链或支链C1-10烷基，直 链或支链C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基和-OH的一个或多个 基团取代。
在一个实施方案中，Cy任选地用选自直链C1-10烷基和支链C1-10烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基 和叔丁基中的一个或多个基团取代。
D
在一个实施方案中，D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，例如 任选取代的直链或支链C2-4烷基，其中取代基选自直链或支链C1-10烷基，直链或支链C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中，D是-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-或-(CH2)4-。
在一个实施方案中，D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在一个实施方案中，D是-(CH2)2-。
在一个实施方案中，D是基团：
在一个实施方案中，L1和L2之一不是共价键。
在一个实施方案中，L1是-CH2-。
在一个实施方案中，L2是-CH2-。
在一个实施方案中，L1和L2之一是-CH2-，L1和L2中另一个是 共价键。
G可以是任选取代的C6-10芳基，例如：
其中p是选自0、1、2、3或4的整数；
该或各R40独立地选自氢，直链、支链或环状C1-20烷基，直链、 支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3。
在一个实施方案中，G是未取代的苯基。
G可以是任选取代的环烷基，例如任选取代的环己基或环戊基， 例如：
其中q是选自0、1、2、3或4的整数；
r是选自0、1、2或3的整数；
该或各R41独立地选自氢，直链、支链或环状C1-20烷基，直链、 支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3；
该或各R42独立地选自氢，直链、支链或环状C1-20烷基，直链、 支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3。
在一个实施方案中，G是-O-或-S-。在这个实施方案中，优选L2是任选取代的C1-2烷基。
R4和R5
在一个实施方案中，R4和R5独立地选自氢，直链或支链C1-20烷 基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中，R4和R5独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH， -CN和-CF3。
在一个实施方案中，R4和R5每个是氢。
在一个实施方案中，R4和R5每个独立地选自直链或支链C1-10烷 基，直链或支链C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基。
在一个实施方案中，R4和R5每个独立地选自氢，直链C1-10烷基 和支链C1-10烷基。
在一个实施方案中，R4和R5每个独立地选自氢，甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
R6、R7、R8和R9
在一个实施方案中，R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选 取代的直链或支链C1-10烷基，任选取代的直链或支链C1-10烷氧基， 任选取代的C6-10芳基和任选取代的C6-10芳氧基，其中取代基选自直 链或支链C1-10烷基，直链或支链C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧 基和-OH。
在一个实施方案中，基团R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和 任选取代的C6-10芳基。
在一个实施方案中，R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选 取代的苯基。优选地，R6和R7之一是苯基，R6和R7中另一个是氢。 优选地，R8和R9之一是苯基，R8和R9中另一个是氢。
在一个实施方案中，R6和R9相同。在一个实施方案中，R6和R9每个是苯基。
在一个实施方案中，R7和R8相同。在一个实施方案中，R7和R8每个是氢。
在一个实施方案中，R6和R7每个是氢。在一个实施方案中，R8和R9每个是氢。
在一个实施方案中，R6、R7、R8和R9每个是氢。
在另一实施方案中，R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/ 或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C5-10环烷基或 任选取代的C4-10环烷氧基，其中取代基选自直链或支链C1-10，直链或 支链C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基和-OH。
在又一实施方案中，R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取 代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中取代基选自直链 或支链C1-10烷基，直链或支链C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基 和-OH。
RA
在一个实施方案中，RA是-SO2R10。
在另一实施方案中，RA是-RN。
R10
基团R10可以具有一个或多个手性中心。例如，R10可以是或包括 支链的或取代的烷基，其中支链点或取代基位置是手性中心。该手性 中心可以提供在基团R11或R12中。除了处于该化合物内的其他位置的 任何手性中心之外(例如，除了可以提供在基团R6和R7或R8和R9所 键合的碳原子处的手性中心之外)，可以提供在R10内的手性基团。
在一个实施方案中，R10是氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自一个或多个直链、支链 或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3。
在另一实施方案中，取代基选自一种或多种氢，直链、支链或环 状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧 基，-Hal或-CF3。在另一实施方案中，R10是直链或支链C1-10烷基或 C6-10芳基，其任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷基取代。
在一个实施方案中，R10选自氢，C1-10烷基，任选地用C1-10烷基 取代的C6-10芳基。
R10的例子包括但不限于4-甲基-苯基(对甲苯基)，甲基，4-甲氧基 苯基，4-氯苯基，三氟甲基，3,5-二甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，2,4,6- 三异丙基苯基，4-叔丁基苯基，五甲基苯基，五氟苯基和2-萘基。
在一个实施方案中，R10选自甲基和4-甲基-苯基。在这些实施方 案中，-SO2-R10可以分别称作甲磺酰基和甲苯磺酰基。
在另一实施方案中，R10是-NR11R12，其中R11和R12独立地选自 氢，直链或支链C1-10烷基和任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷 基取代的C6-10芳基。
在一个实施方案中，R10是-NMe2。
在一个实施方案中，R10选自-NMe2，五氟苯基，甲基，4-甲基- 苯基，2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
RN
在一个实施方案中，RN是氢。
配体制备
在本发明的第一方面中，提供了一种制备式(I)的胺化合物的方 法，该方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的酰胺；和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物。
在本发明第二方面中，提供了一种制备式(I)的胺化合物的方法， 该方法包括步骤：
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物。
式(I)和(II)的化合物如上所述。
在一个实施方案中，酰胺(II)在步骤(ii)中还原为胺(I)。
可以使用还原剂例如金属氢化物。可选地，可以在催化剂例如金 属催化剂存在下，例如使用氢气还原酰胺。
还原剂可以是基于氢化铝的还原剂。
在一个实施方案中，当Cy是芳基或环己二烯基时，还原剂可以 选自氢化锂铝(LiAlH4)，LiAlH(OMe)3，LiAlH(OEt)3，AlH3，BH3·THF (硼烷四氢呋喃络合物)溶液，BH3·DMS(硼烷二甲基硫醚络合物)溶液和 B2H6。在一个实施方案中，当Cy是环己二烯基时，还原剂可以选自 LiAlH4，LiAlH(OMe)3，LiAlH(OEt)3和AlH3。
在一个实施方案中，还原剂是LiAlH4。
在使用催化剂时，该反应可以是非均相或均相催化反应。
在一个实施方案中，该还原反应在有机溶剂中进行。
该有机溶剂可以是醚溶剂，例如THF或MTBE。
在一个实施方案中，步骤(ii)在约-78℃至约100℃，例如约-10℃ 至约100℃，例如约0℃至约-100℃的温度进行。
在一个实施方案中，步骤(ii)包括将反应混合物加热到至少30℃， 至少50℃，或至少60℃。
在使用还原剂时，该还原剂可以在低于室温的温度，例如约0℃ 或更低与酰胺(I)混合。反应混合物随后可以升温到室温或更高，例如 加热到上述的温度。
在一个实施方案中，步骤(i)包括由式(III)的胺和式(IV)的羧酸制 备式(II)的酰胺。该羧酸可以是活化的羧酸，例如酰基氯或活化的酯。 该活化的羧酸可以由羧酸原位产生。酰胺(III)和羧酸(IV)如上所定义。
在一个实施方案中，羧酸与胺的反应可以在如本领域公知的一种 或多种酰胺偶联剂存在下进行。偶联剂可以任选地与碱例如有机碱一 起使用。
适用的酰胺偶联剂包括碳二酰亚胺(例如EDC和DCC)，鏻盐(例 如PyBOP)和铀和胍盐(例如HATU和HBTU)，例如下面进一步详述 的。
碳二酰亚胺可以包括二环己基碳二酰亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨 基丙基)-N'-乙基碳二酰亚胺(EDC)，1-叔丁基-3-乙基碳二酰亚胺，N- 环己基-N'-2-吗啉乙基)碳二酰亚胺，和二异丙基碳二酰亚胺。
鏻盐可以包括苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐 (PyBoP)，(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP) 和氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。
铀和胍盐包括O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀六氟磷酸盐 (HBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀四氟硼酸盐(TBTU)， O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铀六氟磷酸盐(HATU)， N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)铀四氟硼酸盐(TSTU)和O-[(乙 氧基羰基)氰亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基铀四氟硼酸盐(TNTU)等。
可以使用其他试剂，包括其他含苯并三唑的试剂例如N-羟基苯并 三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)，或者试剂例如1-(均三 甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT)和丙基膦酸酐(T3P)。
示例性偶联剂可获自商业来源，例如ChemFiles 2007，4，No.2， Sigma-Aldrich中所述。
如上所述，酸与羧酸的反应可以在碱存在下进行。示例性的碱包 括烷基胺碱例如N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和三乙胺(TEA)，4-二 甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶和N-甲基吗啉(NMM)。
该酰胺形成反应可以在溶剂或溶剂混合物中进行。所用溶剂可以 包括二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)，甲苯和乙腈。可以根据 需要使用其他溶剂例如其他烷基甲酰胺，卤代烃，芳烃和腈。
该酰胺形成反应可以在室温，例如选自10-25℃的温度进行。
在一个实施方案中，酰胺合成中所用试剂的两种或更多种可以在 降低的温度，例如低于室温，例如4℃或更低，例如0℃或更低的温 度置于一起。在添加该两种或更多种试剂之后，可以将反应混合物升 温到室温。
酰胺形成反应中所用的羧酸化合物可以初始时与酰胺偶联剂反 应，以预形成羧酸的活化形式。然后可以将胺化合物添加到反应混合 物中。这不是必需的，并且反应组分可以以可选的顺序来混合，如本 文的工作实施例中所述。
在一个实施方案中，式(V)的活化的羧酸可以用于代替式(IV)的羧 酸，其中(V)选自(Va)和(Vb)，其中(Va)表示如下：
及其盐，其中Cy和D如上面对于式(I)的胺化合物所述，Act是 活化性基团，
和(Vb)表示如下：
及其盐和活化形式，其中R8、R9和RA如上面对于式(I)的胺化合 物所述，Act是活化基团。
在一个实施方案中，(Va)可以与(IVb)反应以形成(II)。
在一个实施方案中，(Vb)可以与(IIIb)反应以形成(II)。
化合物(V)可以是酰基卤，卤代甲酸酯，酸酐或羧酸酯。
因此，在一个实施方案中，Act是卤素，卤代甲酸酯(-OC(O)Hal)， -OC(O)RAct或-ORAct，其中RAct是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或任选取代的C5-10杂芳基。
羧酸(IV)可以通过本领域已知的方法反应以形成酰基卤，卤代甲 酸酯，酸酐或羧酸酯。
当Act是卤素例如Cl时，该化合物可以被称作酰基卤例如酰基氯。 酰基卤可以由相应的羧酸来制备，例如使用1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯 基胺，四氟硼酸氯-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺盐和六氟磷酸氯 -N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺盐，六氟磷酸氯-N,N,N’,N’-四甲基甲 酰胺盐和六氟磷酸氟-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺盐。
上述方法可以在惰性气氛下进行，例如氩气或氮气氛。
络合物
在本发明的一方面中，提供了式(X)的络合物，其通过或能够通过 本发明的方法获得。
在本发明的另一方面中，提供了式(XI)的络合物。该催化剂通过 或能够通过酰胺(II)与金属络合物的反应来获得。
式(XI)的催化剂是式(X)的络合物的替代，并且可以在例如本文所 述的合成方法中用于代替式(X)的络合物或者与之组合使用。
式(X)的络合物表示如下：
及其盐，
其中D、R4、R5、R6、R7、R8和R9如对于式(I)的胺所定义，除 了R4和R5每个是氢和/或R6和R7每个是氢，和RA是-SO2R10；
Q是氢，配位基团例如卤素，或非配位抗衡离子，
当Q是氢或配位基团时，虚线表示共价键，或者
当Q是非配位抗衡离子时，虚线表示离子键；
M是过渡金属原子，例如钌；和
Ar是共价连接到D和键合到金属原子的C5-20芳基，其中该芳基 任选地用选自以下的一个或多个基团取代：任选取代的直链、支链或 环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取 代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，CN，-NR20R21，-COOH，COOR20，-CONH2，-CONR20R21和-CF3，其中取代基选自一个或多 个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3。
该络合物可以为与适当的抗衡离子，典型地抗衡阴离子的盐的形 式。该盐可以是氯化物(Cl-)，溴化物(Br-)，磷酸盐(PO4 3-)，四氟硼酸 盐(BF4 -)，硫酸盐(SO3 2-)，氯硼酸盐，三氟甲磺酸盐(CF3SO3 -)或六氟磷 酸盐(PF6 -)。
Ar
在一个实施方案中，该芳基是C5-10芳基，例如C5或C6芳基。因 此，该芳基可以是η5或η6芳基配体。
在一个实施方案中，该芳基是苯基，任选地如上所述取代。在这 个实施方案中，络合物的结构可以如下表示：
其中各RB独立地是氢或者任选取代的直链、支链或环状C1-20烷 基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳 基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，CN，-NR20R21，-COOH，COOR20， -CONH2，-CONR20R21和-CF3，其中任选的取代基每个独立地选自一 个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧 基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3。
在一个实施方案中，各RB独立地选自氢，直链C1-10烷基和支链 C1-10烷基。更优选地，各RB独立地选自氢，甲基，乙基，正丙基， 异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。最优选地，各RB是氢。
M
M是过渡金属原子。
在一个实施方案中，该金属选自钌，铑，锇和铱。
在一个实施方案中，该金属是钌。
当M是铑或铱时，基团Ar可以是C5芳环(η5)，例如衍生自任选 取代的环戊二烯基的C5芳环。
当M是钌或锇和基团Ar是C5芳环时，该络合物中不存在抗衡离 子。
Q
各Q是配位基团或非配位抗衡离子。
在一个实施方案中，Q是配位基团，例如-H，-Cl，-Br-或-I，优 选-H或-Cl，最优选-Cl。
在一个实施方案中，Q是非配位抗衡离子，例如BF4 -，BF6 -和 CF3SO3 -(三氟甲磺酸)。
络合物制备
本发明的络合物可以通过配体例如(I)或(II)与适当的过渡金属化 合物反应来制备。该过渡金属化合物可以是过渡金属盐，络合物或金 属前体。
式(X)的络合物是本领域已知的，并且它们由式(I)的胺化合物，其 中RA是-SO2R10，和金属络合物来制备也是已知的。参见例如Hayes 等人的工作：WO2010/106364和WO2014/068331。
在一个实施方案中，络合物(X)可以由含二烯的胺(I)来制备，其中 RA是-SO2R10。在一个实施方案中，络合物(XI)可以由含二烯的酰胺(II) 来制备。这些是其中Cy为环二烯基例如环己二烯基的组分。
在这个实施方案中，含二烯的胺(I)或含二烯的酰胺(II)与金属化合 物反应，以分别形成式(X)或(XI)的络合物。
在一个实施方案中，络合物(X)可以由含芳基的胺(I)来制备，其中 RA是-SO2R10。在一个实施方案中，络合物(XI)可以由含芳基的酰胺(II) 来制备。这些是其中Cy为芳基例如苯基的化合物。
该过渡金属化合物可以是金属卤化物，例如MHal3，其中M和卤 素如对于式(X)的络合物所述。
在一个实施方案中，该过渡金属化合物是RuHal3，例如RuCl3。
在一个实施方案中，该过渡金属化合物以酸性水溶液，例如RuCl3的酸性水溶液来提供。
在一个实施方案中，该方法可以包括预备步骤：用酸处理胺(I)或 酰胺(II)，以产生(I)和(II)的酸加成盐。(I)和(II)的酸加成盐然后可以与 过渡金属化合物反应，以产生式(X)或(XI)的络合物。当基团RA是RN时，酰胺(II)可以与酸反应。
可以将碱添加到包含过渡金属化合物和(I)和(II)的酸加成盐的反 应混合物中。
在这个实施方案中，含芳基的胺(I)或含芳基的酰胺(II)与过渡金属 化合物反应，以分别形成式(X)或(XI)的络合物。
该过渡金属化合物可以是芳烃金属络合物，例如络合物 [MHal2(Ar)]2，其中M和Hal如对于式(X)的络合物所述，并且Ar是 芳基。
在一个实施方案中，该过渡金属化合物是式(IIa)或(IIb)的过渡金 属化合物，如WO2014/068331中所述，其内容以它们的全部通过参考 引入。
在一个实施方案中，该过渡金属化合物是[RuCl2(C6H5CO2Et)]2。
在一个实施方案中，络合物(X)的制备可以经由式(XII)的中间二 聚体来进行，其表示如下：
及其盐，其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、M和Q 如对于络合物(X)所定义。
类似地，络合物(XI)的制备可以经由式(XIII)的中间二聚体化合物 来进行，其选自(XIIIa)和(XIIIb)，其表示如下：
及其盐，其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RN、M和Q 如对于络合物(XI)所定义。
据信该二聚体具有来自于各单体的Q基团是M原子之间的桥连 配体的结构。单体之间的键合在二聚体形式的化学结构中以虚线键表 示。
二聚体本身可以用作还原反应中的催化剂。该二聚体可以在还原 反应过程中转化成单体形式。
因此，可见含芳基的胺(I)或含芳基的酰胺(II)与过渡金属化合物之 间的反应的反应产物可以用作还原反应中的催化剂。
式(XII)或(XIII)的中间二聚体可以在碱例如有机碱例如i-Pr2EtN 或三乙胺存在下转化成络合物(X)或(XI)。(XII)或(XIII)的反应可以包 括将二聚体加热到例如至少30℃，至少50℃，或至少60℃。
可以使用由式(X)或(XI)的化合物制备络合物的其他方法。
式(X)的络合物可以转化成式(XX)的络合物：
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9和M如上面对于式(X) 的络合物所定义，和RA是-SO2R10。
式(X)的络合物可以与氢供体反应以产生(XX)。氢供体典型地是金 属氢化物例如硼氢化物，甲酸，甲酸碱金属盐，和醇例如具有氢原子 的醇，该氢原子处于醇基团所连接的碳原子的α位置的碳原子处，例 如异丙醇。
式(X)的络合物可以与氢(气态氢)反应以产生(XX)。
类似地，式(XI)的络合物可以转化成式(XXI)的络合物，其中(XXI) 是具有以下所示的结构的式(XXIa)或(XXIb)的化合物：
其中Ar、D、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RN、M和Hal具有与 式(X)的络合物相同的含义。
络合物(XI)可以以与由(X)制备络合物(XX)相同的方式转化成 (XXI)。
完成该反应后，可以通过取决于产物物理形式的任何适当方法来 将根据本发明制造的络合物从反应混合物中分离。具体地，固体络合 物可以通过过滤、倾析或离心分离来回收。如果净化是必需的，则该 络合物可以通过常规方法以高纯度来获得。
式(XX)或(XXI)的化合物可以用于催化方法，例如氢还原反应中。
式(XX)或(XXI)的络合物可以在氢还原反应过程中，由式(X)或(XI) 的化合物来原位形成。
上述方法可以在惰性气氛例如氩气或氮气氛下进行。
催化方法
在本发明的一方面中，提供了式(X)或式(XI)的络合物作为催化剂 的用途，例如用于氢化反应或转移氢化反应。这样的反应可以统称为 氢还原反应。
在一个实施方案中，该方法包括在式(X)或(XI)的络合物存在下， 使包含碳-杂原子双键的底物反应的步骤。在一个实施方案中，该杂原 子可以是O，S或N。
在本发明的可选的方面中，式(XII)、(XIII)、(XX)或(XXI)的络合 物，在下述反应中可以用于代替式(X)和(XI)的络合物。
在一个实施方案中，该反应是氢化反应，并且该方法包括在式(X) 或式(XI)的络合物存在下，使底物与氢反应。
在一个实施方案中，该反应是转移氢化，并且该方法包括在式(X) 或式(XI)的络合物存在下，使底物与氢供体反应。
该氢供体可以选自甲酸，甲酸碱金属盐，和醇例如具有氢原子的 醇，该氢原子处于醇基团所连接的碳原子的α位置的碳原子处，例如 异丙醇。作为本文使用的，氢供体不是气态氢。
含碳-杂原子双键的化合物的例子包括酮，醛，亚胺和烯酮化合物 等。
该方法可以包括还原底物，例如氢化含羰基的底物以产生相应的 醇的步骤。在另一实施方案中，该方法可以包括氢化亚氨基以提供相 应的胺的步骤。
待氢化的合适的底物包括但不限于式(L)的羰基：
其中，
R50和R51每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C2-20烯基，任选取代的C2-20炔 基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的直链、支链或环状C1-20杂烷 基，任选取代的C3-20杂芳基，-NR60R61，-COR60，-COOR60， -CONR60R61，任选取代的-C1-20-烷基-COOR60，任选取代的-C1-20-烷基 -COR60，任选取代的-C1-20-烷基-CONR60R61，任选取代的-C2-20-炔基 -C6-20-芳基和任选取代的-C2-20-炔基-C1-20-烷基；或者
R50和R51通过任选取代的C1-20烷基，任选取代的C1-20烷氧基或 任选取代的C2-20烯基来键合；或者
R50和R51通过任选取代的-(CH2)t-(邻C5-6-芳基)-(CH2)u–链，任选 取代的-(CH2)t-(邻C5-6-芳基)-LQ-(CH2)u-链或任选取代的-(CH2)t-(邻 C5-6-杂芳基)-(CH2)u-链来键合，以形成5、6或7元环，
其中t是选自0或1的整数，
u是选自2、3或4的整数，
-LQ-选自-O-，-N-和-SO2-，
其中取代基选自以下的一种或多种：直链、支链或环状C1-20烷基， 直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，直链、支链 或环状C1-20杂烷基，C6-20杂芳基，直链或支化的三-C1-20-烷基甲硅烷 基-，-Hal，-OH，-CN，-NR60R61，-COR60，-COOR60，-CONR60R61和-CF3，
其中R60和R61独立地选自氢，直链、支链或环状C1-20烷基，直 链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基和-OH。
在一个实施方案中，R50和R51不都是氢。
待氢化的合适的底物包括但不限于式(LI)或(LII)的化合物：
其中：
R50和R51如上涉及式(L)的羰基所述；
R52选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支 链或环状C1-20烷氧基，任选取代的直链、支链或环状C2-20烯基，任 选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，任选取代的-C1-20-烷基 -C6-20-芳基，任选取代的直链、支链或环状C1-20杂烷基，任选取代的C3-20杂芳基，-NR70R71，-COR70，-COOR70，-CONR70R71，任选取代 的-C1-20-烷基-COOR70，任选取代的-C1-20-烷基-COR70，任选取代的 -C1-20-烷基-CONR70R71，-SOR70，-SO2R70，-P(O)(R70)2，或者
R52与R50和R51之一键合以形成任选取代的C1-20-杂烷基，
其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、 支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，直链、支链或环状 C1-20杂烷基，C6-20杂芳基，-Hal，-OH，-CN，-NR70R71，-COOR70， -CONR70R71或-CF3，和
其中R70和R71独立地选自氢，直链、支链或环状C1-20烷基，直 链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-C(O)-(C1-20- 烷基)和-C(O)O-(C1-20-烷基)。
当待氢化的底物是式(LII)的化合物时，可以存在任何合适的阴离 子。
该反应可以是非对称还原反应。
当R50、R51和/或R52不同时，式(L)、(LI)或(LII)的化合物是前手 性的，并且通过式(X)或(XI)的金属络合物催化的氢化可以是对映体选 择性的(enantioselective)。
对映体过量可以大于80％ee。在某些实施方案，对映体过量大于 85％ee，在某些实施方案中大于90％ee，在某些实施方案大于93％ee。
用于还原反应的反应条件没有特别限制，并且可以在适于使反应 的产率和立体选择性最大化的温度、压力、浓度进行，同时使反应时 间和反应杂质最小化。
用于转移氢化反应的示例性反应条件描述在WO2012/026201(例 如第13-15页)中，其内容在此通过参考引入。
在认定该还原反应完成后，反应混合物可以至少部分地分离，例 如以分离产物，和/或分离络合物。在立体选择性反应中，产物可以与 不期望的立体异构体分离。
本发明的络合物可以通过沉淀来从反应混合物中分离，例如在将 极性溶剂添加到反应混合物中之后或者在浓缩反应混合物之后。
上述方法可以在惰性气氛例如氩气或氮气氛中进行。
取代基
原子团或取代基的连接点用“-”表示。例如-OH通过氧原子连接。
烷基指的是直链、支链或环状饱和烃基。在某些实施方案中，烷 基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中1-15个碳原子，在某 些实施方案中1-10个碳原子，或1-6个碳原子。碳原子的数目适于该 基团，例如环烷基必须具有至少3个碳原子来形成环。烷基可以是未 取代的。可选地，烷基可以是取代的。除非另有规定，否则烷基可以 在任何合适的碳原子处连接，并且如果取代时，可以在任何合适的原 子处取代。典型的烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基， 环丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，环丁基，正戊基，环戊 基，正己基，环己基等。环烷基可以具有两个或更多个稠合环(桥连结 构)，例如十氢萘基团或双环[2.2.1]庚基。在一个实施方案中，烷基是 无环基团。
烷氧基指的是-O-烷基，其中该烷基如上所述。
环二烯基指的是具有两个不饱和碳-碳键(两个碳-碳双键)的环状 不饱和烃基。不饱和键可以是共轭的，或者可以是非共轭的。在某些 实施方案中，环二烯基具有5-6个碳原子。环二烯基可以是未取代的。 可选地，环烷基二烯基可以是取代的。除非另有规定，否则烷基可以 在任何合适的碳原子处连接，并且如果取代时，可以在任何合适的原 子处取代。典型的环二烯基是环己二烯基，例如环己-1,4-二烯基和环 己-1,3-二烯基。
烯基指的是具有至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状不饱和烃 基。该基团可以在各双键周围的顺式或反式构造中。在某些实施方案 中，烯基可以具有2-20个碳原子，在某些实施方案中2-15个碳原子， 在某些实施方案中2-10个碳原子。碳原子的数目适于该基团，例如具 有至少一个碳-碳双键的环状基团必须具有足够数目的碳原子以形成 环状基团。烯基可以是未取代的。可选地，烯基可以是取代的。除非 另有规定，否则烯基可以在任何合适的碳原子处连接，并且如果取代 时，可以在任何合适的原子处取代。烯基的例子包括但不限于乙烯基， 2-丙烯基(烯丙基)，1-甲基乙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，环丁-1,3-二 烯基等。
炔基指的是具有至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状不饱和烃 基。在某些实施方案中，炔基可以具有2-20个碳原子，在某些实施方 案中2-15个碳原子，在某些实施方案中2-8个碳原子。碳原子的数目 适于该基团，例如具有至少一个碳-碳叁键的环状基团必须具有足够数 目的碳原子以形成环状基团。炔基可以是未取代的。可选地，炔基可 以是取代的。除非另有规定，否则炔基可以在任何合适的碳原子处连 接，并且如果取代时，可以在任何合适的原子处取代。炔基的例子包 括但不限于乙炔基，丙-1-炔基，丙-2-炔基，1-甲基丙-2-炔基，丁-1- 炔基，丁-2-炔基，丁-3-炔基等。
芳基指的是芳族碳环基团。芳基可以具有单环或多个稠环。在某 些实施方案中，芳基可以具有6-20个碳原子，在某些实施方案中6-15 个碳原子，在某些实施方案中6-10个碳原子。芳基可以是未取代的或 取代的。除非另有规定，否则芳基可以在任何合适的碳原子处连接， 并且如果取代时，可以在任何合适的原子处取代。芳基的例子包括但 不限于苯基，萘基，蒽基等。
要注意的是，本发明的情况涉及具有连接到金属原子M的芳基 Ar的络合物。例如，本发明的情况描述了具有η5或η6芳基配体的络 合物。因此，当涉及基团内的芳基Ar时，碳原子的数目可以是5-20 个碳原子，在某些实施方案中5-15个碳原子，在某些实施方案中5-10个碳原子。
芳氧基指的是-O-芳基，其中芳基如上所述。
Hal指的是卤素，并且可以选自氟，氯，溴和碘。
杂烷基指的是直链、支链或环状饱和烃基，其中一个或多个碳原 子独立地被一种或多种杂原子(例如氮，氧，磷和/或硫原子)取代。在 某些实施方案中，杂烷基可以具有1-20个碳原子，在某些实施方案中 1-15个碳原子，在某些实施方案中1-10个碳原子。碳原子的数目适于 该基团，例如杂环烷基必须具有足够数目的碳原子与杂原子一起形成 环。杂烷基可以是未取代的。可选地，杂烷基可以是取代的。除非另 有规定，否则烷基可以在任何合适的原子处连接，并且如果取代时， 可以在任何合适的原子处取代。杂烷基的例子包括但不限于醚，硫醚， 伯胺，仲胺，叔胺，环氧基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，硫杂丙环基(thirranyl)等。
杂芳基指的是芳族碳环基团，其中一个或多个碳原子独立地被一 个或多个杂原子(例如氮，氧，磷和/或硫原子)取代。在某些实施方案 中，杂芳基可以具有3-20个碳原子，在某些实施方案中3-15个碳原 子，在某些实施方案中3-10个碳原子，在某些实施方案中5-10个碳 原子和在某些实施方案中5-6个碳原子。C3-20杂芳基指的是芳环中具 有一个或多个(例如1、2或3)杂原子和3-20个碳原子的芳族环状基团。 杂芳基可以是未取代的或取代的。除非另有规定，否则杂芳基可以在 任何合适的原子处连接，并且如果取代时，可以在任何合适的原子处 取代。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基，吲哚基，噁唑基，吡咯基， N-甲基-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，苯硫基等。
取代的指的是一个或多个氢原子每个独立地被取代基(例如1、2、 3、4、5或更多个)取代的基团，该取代基可以相同或不同。取代基的 例子包括但不限于-Hal，-C(Hal)3，-Ra，＝O，＝S，-O-Ra，-S-Ra，-NRaRb， -CN，-NO2，-C(O)-Ra，-COORa，-C(S)-Ra，-C(S)ORa，-S(O)2OH， -S(O)2-Ra，-S(O)2NRaRb，-O-S(O)-Ra和-CONRaRb，例如-Hal，-C(Hal)3 (例如-CF3)，-Ra，-O-Ra，-NRaRb，-CN或-NO2。Ra和Rb独立地选自 H，烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，或者Ra和Rb与它们 所连接的原子一起形成杂环烷基。Ra和Rb可以是未取代的，或者如 本文所定义的进一步取代的。在一个实施方案中，任选取代的基团可 以是未取代的。
示例性任选的取代基包括直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支 链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21， -COOR20，-CONR20R21和-CF3。
在一个实施方案中，烷基没有用烷基进一步取代。
其他优选方面
上述实施方案的每个和任一相容的组合在此明确公开，如同每个 和任一组合是单个和明确引用一样。
鉴于本公开，本发明不同的进一步方面和实施方案对于本领域技 术人员是显而易见的。
当使用时，“和/或”被用作具体公开两个规定特征或组分的每个， 具有或不具有另一个。例如，“A和/或B”被用于具体公开(i)A，(ii)B 和(iii)A和B的每个，如同每个在此单个阐明一样。
除非上下文另有规定，否则上述特征的说明和定义不限于本发明 的任何具体方面或实施方案，并且同等地应用于所述的全部方面和实 施方案。
现在将通过以下非限定性实施例来描述本发明的某些方面和实施 方案。
缩写
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Dpen：1,2-二苯基乙二胺
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺
EN：1,2-乙二胺
HOBt：N-羟基苯并三唑
Me-THF：2-甲基四氢呋喃
MTBE：甲基叔丁基醚
r.t.：室温
Sat.：饱和的
t-BuOH：叔丁醇
THF：四氢呋喃
Ts-：4-甲基苯基磺酰基，对甲苯磺酰基
Tris-：2,4,6-三异丙基苯磺酰基
实施例
全部反应在惰性气氛例如氩气或氮气氛中进行。
制备配体和络合物
实施例1：3-环己-1,4-二烯基-丙酸
将3-苯基丙酸(3g，20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有磁力搅 拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰浴中， 并且将70mL氨冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g，176mmol，8.8当量) 逐渐添加到该反应烧瓶中。将反应混合物在-78℃搅拌5小时，并且 添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却，将氨放置蒸发。将 残留物溶解在水(100mL)中，并且使用10％HCl将pH调节到2-3。用 t-BuOMe萃取(3×50mL)产物，用盐水(50mL)清洗合并相，在硫酸镁 上干燥，并且蒸发溶剂以产生白色固体形式的标题化合物(3.17g，定 量(quant)，仍存在7％的起始材料)。δH(400MHz，CDCl3)5.65-5.60(m， 2H，CH＝CH)，5.40-5.38(1H，m，C＝CH)，2.65-2.49(m，4H，CH2)， 2.46-2.39(2H，m，CH2)，2.27-2.19(2H，m，CH2)；δC(100MHz， CDCl3)179.7，133.0，124.2，124.0，119.2，32.2，32.0，29.0，26.7。文献(J.Am.Chem.Soc.1983，105，2364-2368)中报道的化合物，没 有分光数据。
实施例2：4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁酸
将4-苯基丁酸(3.28g，20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有磁 力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰 浴中，并且将70mL氨冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g，176mmol，8.8 当量)逐渐添加到该反应烧瓶中。将反应混合物在-78℃搅拌5小时， 并且添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却，将氨放置蒸发。 将残留物溶解在水(100mL)中，并且使用10％HCl将pH调节到2-3。 用t-BuOMe萃取(3×50mL)产物，用盐水(50mL)清洗合并相，在硫酸 镁上干燥，并且蒸发溶剂以产生白色固体形式的标题化合物(3.5g，定 量)。δH(400MHz，CDCl3)5.78-5.65(m，2H，CH＝CH)，5.50-5.43(1H， m，C＝CH)，2.76-2.55(m，4H，CH2)，2.43-2.32(2H，m，CH2)，2.10-1.97 (2H，m，CH2)，1.86-1.73(2H，m，CH2)；δC(100MHz，CDCl3)179.8， 133.7，124.23，124.19，119.4，36.6，33.4，28.7，26.7，22.2。分光 数据与文献值(Eur.J.Inorg.Chem.2003，1873-1882)一致。
实施例3：3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺
将3-苯基丙基胺(2.76g，20mmol)和EtOH(30mL)置于装备有磁 力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干冰 浴(-78℃)中，并且将氨(约70mL)冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g， 176mmol，8.8当量)逐渐添加到该反应化合物中，混合物变成深蓝色。 在蓝色消失后，将另外的锂添加到(0.4g，57mmol)烧瓶中。反应混合 物在-78℃搅拌另外1小时，在此期间深蓝色再次消失。添加饱和 NH4Cl(50mL)来猝灭该反应。移除冷却，将氨放置蒸发。将其余残留 物溶解在水(100mL)中，并且使用DCM萃取(3×50mL)，将合并有机相用盐水(50mL)清洗，在硫酸镁上干燥，并且蒸发溶剂以产生无色液 体形式的标题化合物(2.7g，定量)。δH(400MHz，CDCl3)5.68-5.57(m， 2H，CH＝CH)，5.41-5.31(1H，m，C＝CH)，2.67-2.57(m，4H，CH2)， 2.57-2.48(2H，m，CH2)，1.97-1.86(2H，m，CH2)，1.56-1.44(2H， m，CH2)，1.25(bs，2H，NH2)；δC(100MHz，CDCl3)134.6，124.3， 118.5，42.0，34.8，31.4，28.9，26.8。J.Med.Chem.1989321259中 报道的化合物，但是没有提供足够的分光数据。
实施例4：4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁-1-胺
将4-苯基丁基胺(2.98g，20mmol)和t-BuOH(10.56g)置于装备有 磁力搅拌器和干冰冷却指的250mL圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮/干 冰浴(-78℃)中，并且将氨(约70mL)冷凝到该烧瓶中。将锂(1.23g， 176mmol，8.8当量)逐渐添加到该反应化合物中，混合物变成深蓝色。 从该烧瓶移除冷却，并且将反应混合物在氨的回流温度搅拌5h(干冰 冷凝器连接到该烧瓶)。添加饱和NH4Cl(50mL)来猝灭该反应，并且 使氨蒸发。将其余残留物溶解在水(100mL)中，并且使用DCM萃取 (3×50mL)，将合并有机相用盐水(50mL)清洗，在硫酸镁上干燥，并且 蒸发溶剂以产生无色液体形式的标题化合物(3g，定量)。δH(400MHz， CDCl3)5.68-5.59(m，2H，CH＝CH)，5.39-5.31(1H，m，C＝CH)， 2.65-2.57(m，4H，CH2)，2.57-2.46(2H，m，CH2)，1.96-1.85(2H， m，CH2)，1.45-1.26(6H，m，CH2，NH2。J.Med.Chem.1989321259 中报道的化合物，但是没有提供足够的分光数据。
实施例5：N-(2-氨基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺，Tris-EN
将三异丙基苯磺酰基氯(10.0g，33.8mmol)在DCM(100mL)中的 溶液在室温在约10min逐滴缓慢添加到乙二胺(19.8g，22.0mL， 330mmol)在DCM(100mL)的搅拌溶液中。将形成的混合物搅拌15min (如果反应放置过久，观察到乙二胺的二次添加)。然后用水(100mL)清洗该混合物两次，并且在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂以产生所 需产物(9.12g，28.0mmol，83％)，其直接用于下一步骤，无需进一步 净化。Mp：118-120℃；δH(400MHz，CDCl3)7.17(2H，s，ArH)， 4.15-4.22(2H，m，o-CH(Me)2)，2.98-3.01(2H，m，CH2NH)，2.87-2.93 (1H，m，p-CH(Me)2)，2.82-2.85(2H，m，CH2NH2)，1.25-1.28(18H， m，CH(CH3)2)，没有观察到NH质子；δC(100MHz，CDCl3)152.6(2C)， 150.3，132.1，123.8(2C)，45.0，40.9，34.1，29.6(2C)，24.9(4C)， 23.6(2C)；m/z(ESI)327.1(M+H)+，100)。分光数据与以下文献一致：J.Tan，W.Tang，Y.Sun，Z.Jiang，F.Chen，L.Xu，Q.Fan和J.Xiao， Tetrahedron 2011，67，6206-6213。
实施例6：N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸甲酯
将甘氨酸甲酯(10.4g，82.5mmol)添加到添加有甲醇(100mL)的烧 瓶中。然后将三乙胺(16.7g，23mL，165mmol)添加到该烧瓶，将其放 置搅拌10min。该时间后，一次性添加2,4,6-三异丙基苯磺酰基氯(5.0g， 16.5mmol)。将其在室温放置搅拌一整夜以产生米色固体形式的甘氨酸 酯产物(2.96g，8.34mmol，51％)。mp：120-122℃；发现(EI)：[M+Na]+，378.1706。C18H29NNaO4S需要：378.1710。δH(400MHz，CDCl3)7.17 (2H，s，TrisArH)，5.00(1H，t，J＝5.0，NH)，4.13(2H，spt，J＝6.7， o-iPr(CH))，3.79(2H，d，J＝5.5，CH2)，3.69(3H，s，OCH3)，2.90(1H， spt，J＝6.9，p-iPr(CH))，1.15-1.33(18H，m，iPr(CH3))；δC(100MHz，CDCl3)169.4，153.1，150.5(2C)，131.7，123.9(C2)，52.6，43.8，34.2， 29.8(C2)，24.9(C4)，23.6(C2)；m/z(ESI)：354.1([M–H]+，100％)。
实施例7：N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸
向N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基甘氨酸甲酯(1.00g，2.81mmol) 在甲醇/水(1：2v/v，24mL)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(1.57g，28.0mmol) 在甲醇/水(1：2v/v，12mL)中的溶液。将反应在回流下加热到70℃。 在搅拌2h后，将反应混合物冷却到0℃，并且使用2M HCl水溶液(约 10mL)酸化到pH 7。将形成的混合物用乙酸乙酯清洗(3×100mL)。将 合并有机相用盐水清洗(3×50mL)和用Na2SO4干燥。真空下除去溶剂 以产生白色固体(885mg，2.6mmol，93％)。Mp：141-143℃；(发现(ESI)： [M+Na]+，364.1556。C17H27NNaO4S需要：364.1558)；δH(400MHz， CDCl3)10.33(1H，br.s，OH)，7.17(2H，s，TrisArH)，5.13(1H，t， J＝5.5，CH2)，4.10(2H，spt，J＝6.0，o-iPr(CH))，3.84(2H，d，J＝5.5， CH2)，2.90(1H，spt，J＝6.0，p-iPr(CH))，1.26(12H，d，J＝7.0， o-iPr(CH3))，1.25(6H，d，J＝8.0，p-iPr(CH3))；δC(100MHz，CDCl3) 174.1，153.3，150.5(2C)，131.4，124.0(2C)，43.6，34.2，29.8(2C)， 24.8(4C)，23.5(2C)；m/z(ESI)：340.1([M-H]+，100％)。
方案1：C3-[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成。
实施例8：3-环己-1,4-二烯基-N-(1R,2R)-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺 酰基氨基)-乙基]-丙酰胺
向圆底烧瓶中添加3-环己-1,4-二烯基-丙酸(200mg，1.32mmol)， HOBt(195mg，1.44mmol)和(R,R)-TsDPEN(513mg，1.40mmol)，将 其溶解在无水DCM(4mL)和DMF(4mL)中。将该溶液冷却到0℃， 然后添加EDC(242mg，1.56mmol)。将温度保持1h。然后使该反应升 温到室温，并且放置一整夜。添加水(50mL)，将形成的混合物使用 EtOAC萃取(3×50mL)。将合并有机萃取物用水(3×100mL)和盐水 (3×100mL)清洗，然后用Na2SO3干燥，和浓缩以产生米色固体(613mg， 1.23mmol，93％)。Mp：184-186℃(dec.)；[α]D 26+10.8(c0.53，在CHCl3中)；发现(EI)：[M+Na]+，521.1855。C30H30N2NaO3S需要M，521.1869； δH(400MHz，CDCl3)7.42(2H，d，J＝8.5，TsArH)，7.13-7.19(4H， m，ArH)，6.93(2H，d，J＝8.5，TsArH)，6.88-6.89(6H，m，ArH)， 5.84(2H，br.s，CH＝CH)，5.32-5.36(2H，m，C＝CH和CH(Ph))，4.66 (1H，t，J＝9.3，CH(Ph))，2.57-2.61(2H，m，CH2)，2.47-2.52(2H， m，CH2)，2.34-2.40(2H，m，CH2)，2.27-2.32(2H，m，CH2)，2.22(3H， s，TsCH3)；δC(100MHz，CDCl3)173.9，142.6，139.2，138.0，137.8， 133.5，129.2(2C)，128.5，128.4，128.3(2C)，128.0(2C)，127.6(2C)， 127.3，126.8(2C)，124.2，124.1(2C)，119.2，63.0，58.8，34.6，32.9， 29.0，26.8，21.4；m/z(ESI)521.1([M+Na]+，100％)。
实施例9：N-(1R,2R)-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-1,2-二苯基 -乙基]-4-甲基-苯磺酰胺
向2M LiAlH4在THF(0.80mL，1.6mmol)中的溶液中添加3-环己 -1,4-二烯基-N-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺 (200mg，0.40mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。然后将该混合物加 热到回流(70℃)和放置一整夜。该反应冷却到室温，并且添加水(1mL) 以及10％NaOH溶液(1mL)。然后通过celite塞过滤该混合物，并且 用DCM(50mL)清洗该塞。然后将含水层使用DCM萃取(3×50mL)， 并且将合并有机萃取物用Na2SO3干燥。然后浓缩该溶液以产生白色 固体(150mg，0.31mmol，77％)。分光数据与以下文献一致：a)A.M. Hayes，D.J.Morris，G.J.Clarkson和M.Wills，J.Am.Chem.Soc.， 2005，127，7318-7319。B)K.E.Jolley，A.Zanotti-Gerosa，F.Hancock， A.Dyke，D.M.Grainger，J.A.Medlock，H.G.Nedden，J.J.M.Le Paih，S.J.Roseblade，A.Seger，V.Sivakumar，I.Prokes，D.J.Morris 和M.Wills，Adv.Synth.Catal.，2012，354，2545-2555。
随后来制备[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述 来进行：K.E.Jolley，A.Zanotti-Gerosa，F.Hancock，A.Dyke，D.M. Grainger，J.A.Medlock，H.G.Nedden，J.J.M.Le Paih，S.J. Roseblade，A.Seger，V.Sivakumar，I.Prokes，D.J.Morris和M. Wills，Adv.Synth.Catal.，2012，354，2545-2555。
方案2：可选的C3-[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成
实施例10：N-(1R,2R)-[1,2-二苯基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙 基]-3-苯基-丙酰胺
该制备使用实施例8中所述的方法，使用3-苯基丙酸(1.00g， 6.66mmol)，TsDPEN(2.68g，7.32mmol)，HOBt(0.99g，7.33mmol) 和EDC(1.23g，7.93mmol)在无水DCM(20mL)和无水DMF(20mL) 中的溶液。获得米色固体形式的该酰胺(3.07g，6.16mmol，93％)；mp： 195-197℃；[α]D 26+15.6(c0.59，在CHCl3中)；发现(EI)： [M+Na]+521.1872。需要：C30H30N2NaO3S521.1869；δH(400MHz，CDCl3) 7.44(2H，d，J＝8.0，TsArH)，7.12-7.23(9H，m，ArH)，7.01(2H， d，J＝9.0，TsArH)，6.90-6.96(4H，m，ArH)，6.79-6.81(2H，m， ArH)，6.62(2H，t，J＝9.0，NH)，5.22(1H，dd，J＝10.0和8.0，CH(Ph))， 4.56(1H，t，J＝8.0，CH(Ph))，2.98(2H，t，J＝7.5，CH2)，2.49-2.65 (2H，m，CH2)，2.27(3H，s，CH3)；δC(100MHz，CDCl3)173.6，142.9， 140.6，138.3，137.9，137.7，129.2(2C)，128.6(2C)，128.5(2C)，128.4(2C)，128.1(2C)，127.8(2C)，127.5(3C)，126.8(2C)，126.2，63.3， 58.8，38.3，31.5，21.4；m/z(ESI)：521.1([M+Na]+，100％)。
实施例11：N-(1R,2R)-[2-(3-苯基-丙基氨基)-1,2-二苯基-乙基]-4- 甲基苯磺酰胺
使用实施例9中所述的方法制备：N-(1R,2R)-[2-(3-苯基-丙基酰 胺)-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基苯磺酰胺(1.00g，2.01mmol)和2M LiAlH4在THF(4mL，8.0mmol)中在无水THF(20mL)中的溶液。获得米色固 体形式的产物(644mg，1.33mmol，66％)。分光数据与以下文献一致： a)J.E.D Martins，D.J.；Morris，M.Wills，Tetrahedron Lett.2009， 50，688-692。
随后制备[Ts-Dpen-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述来 进行：R.Soni，K.E.Jolley，M.Wills，Organic Lett.2013，15， 5110-5113。
方案3：C3-[Tris-Dpen-teth RuCl]的合成
实施例12：3-环己-1,4-二烯基-N-(1S,2S)-[1,2-二苯基-2-(2,4,6-三 异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]-丙酰胺
将3-环己-1,4-二烯基-丙酸(1.52g，10.00mmol)溶解在无水THF (30mL)中，并且添加N-甲基吗啉(1.01mL，10.00mmol)。将该反应混 合物冷却到-15℃，并且在15min的时间内逐滴添加氯甲酸异丁酯 (1.36g，1.30mL，10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加完成后，将该混合物在-15℃搅拌另外15min和一次性添加 (S,S)-TrisDPEN(10.00mmol，1当量)。然后移除冷却，并且使反应混 合物升温至室温和搅拌一整夜。减压下除去溶剂，并且将残留物用 EtOAC(40mL)稀释，用10％Na2CO3(50mL)，0.1M HCl(50mL)，盐 水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减压下除去溶剂以产生白色固体形 式的酰胺(6.19g，定量)。δH(400MHz，CDCl3)7.10-7.05(3H，m，ArH)， 6.95-6.90(5H，m，ArH)，6.86(3H，t，J＝7.3Hz，ArH)，6.62-6.57(2H， m，ArH)，5.87(1H，d，J＝7.7Hz，NH)，5.65-5.60(2H，m，CH＝CH)， 5.43-5.39(1H，m，C＝CH)，5.17(1H，dd，J1＝11，J2＝7.6Hz，CH(Ph))， 4.40(1H，dd，J1＝11，J2＝7.6Hz，CH(Ph))，3.98-3.85(2H，m，CH(CH3)2)， 2.80-2.70(1H，m，CH(CH3)2)，2.64-2.50(4H，m，CH2)，2.49-2.24(4H， m，CH2)；1.1(12H，dd，J1＝6.3Hz，J2＝7.2Hz，CH(CH3)2))0.9(6H， J＝6.7Hz，CH(CH3)2)。
实施例13：N-(1S,2S)-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-1,2-二苯 基-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺
将3-环己-1,4-二烯基-N-[1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基 氨基)-乙基]-丙酰胺(6.19g，10.00mmol)溶解在无水THF(100mL)中， 并且添加作为1个丸粒的LiAlH4(759mg，20.00mmol，2当量)。添加 完成后，将反应混合物回流16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰浴) 和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite垫)，用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清 洗，干燥(K2CO3)和减压除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺 (6.1g，定量)。[α]D 32-26.4(c0.5，在CHCl3中)；HRMS：发现(EI)：[M+H]+， 599.3664。C38H51N2O2S需要：M，599.3666；δH(400MHz，CDCl3) 7.12-7.15(3H，m，ArH)，6.98(2H，s，ArH)，6.92-6.96(1H，m， ArH)，6.85-6.89(4H，m，ArH)，6.73-6.75(2H，m，ArH)，6.53(1H， br.s，NH)，5.70(2H，s，CH＝CH)，5.36(1H，s，C＝CH)，4.41(1H， d，J＝8.0，CHNS)，3，93-4.00(2H，m，o-CH(iPr))，3.49(1H，d， J＝8.0，CHNC)，2.83(1H，sept，J＝8.0和4.0，p-CH(iPr))，2.63-2.68 (2H，m，CH2)，2.52-2.56(2H，m，CH2)，2.43-2.49(1H，m，CH2)， 2.32-2.38(1H，m，CH2)，1.91-1.97(2H，m，CH2)，1.49-1.63(2H， m，CH2)，1.21(12H，d，J＝8.0，o-iPr(CH3)，1.07(6H，d，J＝4.0， p-iPr(CH3)；δC(100MHz，CDCl3)152.3，149.9，136.6，138.2，134.3， 128.2，127.7，127.5，127.5，127.1，124.3，123.2，118.7，68.4，63.0，46.9，34.9，34.2，29.7，28.9，27.6，26.8，25.0，24.7，23.7，23.6； m/z(ESI)599.4(M++1，100％)。
实施例14：盐酸二-μ-氯二氯双[4-甲基-N-[(1S,2S)-2-[甲基[3-(η6- 苯基)丙基]氨基]-1,2-二苯基乙基]苯磺酰胺]二钌，TrisDpen RuCl2二 聚体
在氩气氛下，将N-((1S,2S)-2-((3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙基)氨 基)-1,2-二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺(44.7g，65.9mmol，基于 在先步骤)置于圆底烧瓶中，并且添加EtOH(50mL)。向这个混合物中 一次性添加RuCl3(30.4g在HCl中的20％溶液，59.95mmol)在EtOH (30mL)中的溶液。反应烧瓶连接到回流冷凝器，通过3个真空/再填充循环来脱氧。将形成的混合物在75℃搅拌一整夜。冷却后，将反应 烧瓶冷却到-15℃，形成红色/绿色沉淀物。倾析母液，并且将残留物 真空干燥以产生红色/绿色固体形式的标题化合物52.6g(定量)。mp： 222-224℃(dec.)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.94(2H，br.s，NH)，9.40(2H，br.s，NH)，8.88(2H，d，J＝8.5Hz，NH)，7.36(4H，br.s，ArH)， 7.27(7H，br.s，ArH)，6.96(4H，s，TrisCH)，6.79-6.88(9H，m， ArH)，6.05(4H，br.s，RuArH)，5.83(4H，br.s，RuArH)，5.77(2H， d，J＝4.5Hz，RuArH)，4.90(2H，t，J＝9.0Hz，C(Ph)HN)，4.70(2H， br.s，CH(Ph)N+)，3.98-4.01(4H，m，o-CH(CH3)2)，2.78-2.83(6H， m，p-CH(CH3)2+CH2)，2.45-2.63(4H，m，CH2)，2.11-2.15(4H，m， CH2)，1.12-1.15(36H，m，CH(CH3)2)；δC(100MHz，DMSO-d6)151.7，148.7，136.1，134.1，131.6，129.2，129.1，128.7，128.3，128.2，127.5， 127.3，126.0，122.8，105.8，88.8，85.2，85.1，83.6，64.3，60.2，44.9， 33.3，31.9，29.2，29.0，24.9，24.6，24.2，23.4，23.4；m/z(ESI)697.2 ([1/2M-Cl]+，100％)。
实施例15：氯[N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[(S)-[3-(η6-苯基)丙基]氨 基-κN]乙基]-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺-κN]-钌(II)，[TrisDpen-teth RuCl]
将(S,S)-TrisDpen RuCl2二聚体(34.5g，22.2mmol)置于装备有氮气 入口的250mL圆底烧瓶中，并且通过真空-再填充循环将大气交换为 氩气。添加EtOH(60mL)，并且将反应混合物通过3个真空-再填充循 环来脱氧。添加i-Pr2EtN(23mL，6当量，133mmol)，其形成红色沉 淀物。将反应混合物在室温搅拌16h。将形成的红色浆料转到Schlenk 型烧结，并且过滤掉沉淀物，用EtOH清洗(3×15mL)并干燥以产生橙 色粉末形式的标题化合物(16g，48％)。mp：>231℃(dec.)；[α]D 28-373 (c0.3在DMSO中)；(发现(EI)：[M-Cl]+，697.2402。C38H47N2O2RuS 需要：697.2402)；m/z(ESI)：697.2([M-Cl]+，100％)。CDCl3NMR 显示1:1.4比率的两种异构体；δH(700MHz，CDCl3)主要：7.09(3H， m，ArH)，6.81(1H，br.s，ArH)，6.70(3H，d，J＝6.2Hz，ArH)，6.53-6.59 (5H，m，ArH)，6.31-6.33(1H，m，RuArH)，6.27(1H，t，J＝5.7Hz， RuArH)，6.20(1H，t，J＝5.9Hz，RuArH)，5.22(1H，d，J＝5.7Hz， RuArH)，5.17(1H，d，J＝5.7Hz，RuArH)，4.95(1H，t，J＝11.4Hz， NH)，4.41-4.43(1H，m，CH(CH3)2)，4.27-4.35(1H，m，CH)，4.15-4.17 (1H，m，CH(CH3)2)，3.54(1H，t，J＝11.4Hz，CH(Ph))，2.90-2.94(2H， m，CH2)，2.61-2.72(3H，m，CH(CH3)2+CH2)，1.65(2H，t，J＝6.2Hz， CH2)，1.13-1.15(12H，m，o-CH(CH3)2)，1.07(6H，dd，J＝6.8和4.2Hz， CH(CH3)2)；次要：7.62(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.41(1H，t，J＝7.5Hz， ArH)，7.20(1H，t，J＝5.3Hz，ArH)，6.92(1H，t，J＝7.3Hz，ArH)， 6.81-6.83(3H，br.s，ArH)，6.49-6.51(4H，m，ArH)，6.38(1H，t， J＝5.3Hz，RuArH)，6.25(1H，d，J＝7.5Hz，RuArH)，5.73(1H，t， J＝5.7Hz，RuArH)，5.46(1H，d，J＝6.2Hz，RuArH)，5.32(1H，d， J＝5.3Hz，RuArH)，4.51-4.52(2H，m，o-CH(CH3)2)，4.27-4.35(2H， m，CH(Ph))，3.01-3.04(2H，m，CH2)，2.61-2.72(3H，m， p-CH(CH3)2+CH2)，2.26-2.33(2H，m，CH2)，1.34(6H，dd，J＝15.4 和6.2Hz，CH(CH3)2)，1.22-1.27(6H，m，CH(CH3)2)，0.99(6H，d， J＝6.6Hz，CH(CH3)2)；δC(176MHz，CDCl3)主要：149.7，149.4，139.1， 137.8，137.2，129.1，128.7，128.1，126.6，126.4，126.1，122.0，98.5， 92.4，90.0，87.0，81.5，79.4，74.5，69.1，49.3，34.0，29.7，28.6， 27.9，23.9，23.7，23.6；次要：150.3，147.5，139.3，137.9，137.4， 131.9，129.1，128.6，125.7，124.5，122.8，121.2，91.5，88.8，87.1， 83.7，79.5，77.1，73.0，70.3，47.2，30.3，29.8，28.4，27.7，27.4， 24.0，23.7，19。
方案4：C3-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例16：3-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-[2-([2,4,6-三(丙-2-基)苯基] 磺酰基氨基)乙基]丙酰胺
在圆底烧瓶混合添加的3-(环己-1,4-二烯-1-基)-丙酸(200mg， 1.32mmol)，HOBt(195mg，1.44mmol)和TrisEN(457mg，1.40mmol)。 将试剂溶解在无水DMF(4mL)和无水DCM(4mL)中。将该溶液冷却 到0℃，然后添加EDC(242mg，276μL，1.56mmol)。在该温度保持 1h。然后使该反应升温到室温并放置一整夜。添加水(50mL)，并且使 用EtOAC萃取(3×50mL)形成的混合物。将合并有机萃取物用水 (3×100mL)和盐水(3×100mL)清洗，用Na2SO3干燥并浓缩以产生白色 固体形式的酰胺(530mg，1.16mmol，88％)。Mp：118-120℃；发现： [M-H]+，459.2685。C26H39N2O3S需要M，459.2687；δH(400MHz， CDCl3)7.17(2H，s，ArH)，6.77(1H，t，J＝5.5，NH)，5.77(1H，t， J＝6.0，NH)，5.64(2H，s，CH＝CH)，5.39(1H，br.s，C＝CH)，4.06-4.18(2H，m，o-iPr(CH))，3.37-3.44(2H，m，CH2)，3.06-3.10(2H，m， CH2)，3.00-3.05(1H，m，p-iPr(CH))，2.85-2.76(2H，m，CH2)，2.59-2.66 (2H，m，CH2)，2.47-2.55(2H，m，CH2)，2.22-2.32(2H，m，CH2)， 1.25(18H，d，J＝6.5，iPr(CH3))；δC(100MHz，CDCl3)174.1，153.0， 150.3(2C)，133.5，131.8，129.9(2C)，121.6，119.1(2C)，42.5，38.2， 34.5，34.2，33.0，29.6(2C)，28.9，27.0，24.9(4C)，23.6(2C)；m/z(ESI)： [M-H]+，459.2(100％)。
实施例17：N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-乙基]-2,4,6-三异 丙基苯磺酰胺
向2M LiAlH4在THF(1.3mL，2.6mmol)中的溶液中添加3-(环己 -1,4-二烯-1-基)-N-[2-([2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基氨基)乙基]丙酰胺 (300mg，0.652mmol)，在无水THF(4mL)中进行。然后将该混合物加 热到回流(70℃)并放置一整夜。将该反应冷却到室温。添加水(1mL) 以及10％NaOH溶液(1mL)。将该混合物通过celite塞过滤，用DCM (50mL)清洗该塞。然后将含水层使用DCM萃取(3×50mL)和用Na2SO3干燥。然后浓缩DCM以产生白色固体(250mg，0.561mmol，86％)。 发现(ESI)：[M+H]+，447.3025。C26H43N2O2S需要：447.3040；δH (400MHz，CDCl3)7.17(2H，s，ArH)，5.70(2H，s，CH＝CH)，5.41 (1H，br.s，CH＝C)，4.14-4.20(2H，m，o-CH(Me)2)，3.03-3.06(2H， m，CH2NH)，2.88-2.93(1H，m，p-CH(Me)2)，2.78-2.80(2H，m， CH2NH2)，2.66-2.70(2H，m，CH2)，2.55-2.59(4H，m，CH2)，1.97(2H， t，J＝8.0，CH2)，1.57(2H，quint，J＝8.0，CH2)，1.25-1.28(18H，m， CH(CH3)2)，没有观察到NH质子；δC(100MHz，CDCl3)152.7(2C)， 152.7(2C)，150.3，134.3，132.2，124.3，124.2，123.8(2C)，118.8， 49.0，48.0，41.9，35.0，34.2，28.9，29.7(2C)，27.3，26.8，24.9(4C)， 23.6(2C)；m/z(ESI)447.3([M+H]+，100)。
实施例18：二-μ-氯二氯双[N-[2-[[3-(η6-苯基)丙基](3-苯基丙基) 氨基]乙基]-4-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺]二钌(II)盐酸盐，Tris-EN RuCl2二聚体
将在乙醇(30mL)中的酸性RuCl3水溶液(140mg，0.54mmol)置于 圆底烧瓶中。在室温向其中缓慢添加N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨 基)-乙基]-2,4,6-三异丙基-苯磺酰胺(300mg，0.67mmol)和2M HCl的 醚溶液(2.7mL，5.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液。除去溶剂以产生 棕色固体形式的钌二聚体(429mg，0.32mmol，59％)。Mp：117-119℃ (dec)；(发现(EI)：[1/2M-Cl]+，545.1781；需要：C26H39N2O2RuS， 545.1776)；δH(400MHz，DMSO-d6)9.14(2H，br.s)，7.85(2H，br.s)， 7.24(4H，s，Tris(ArH))，6.00(2H，br.s，Ru-ArH)，5.79(4H，s，Ru-ArH)，4.08(4H，m，CH-o-(iPr))，3.12(4H，br.s，CH2NH2)，2.99 (6H，m，CH2NH2C和p-CH(CH3)2)，2.50(4H，s，CH2)，1.96(4H， s，CH2)，1.20(36H，m，CH3(iPr))；δC(100MHz，DMSO-d6)153.2， 149.7(2C)，132.5，123.6(2C)，105.9，88.7(2C)，85.2(2C)，83.6， 46.3，46.1，38.0，33.3，29.3，28.8，24.9(2C)，24.8(4C)，23.4(2C)； m/z(ESI)：545.2([1/2M-Cl]+，100％)。
实施例19：氯[N-[2-[(S)-[3-(η6-苯基)丙基]氨基-κN]乙基]-2,4,6-三 异丙基苯磺酰胺-κN]-钌(II)，[TrisEN-teth RuCl]
将Tris-EN RuCl2二聚体(300mg，0.22mmol)和三乙胺(136mg，179 μL)在i-PrOH(20mL)中混合。将烧瓶加热到回流和搅拌90分钟。将 该反应冷却到室温，将溶剂在减压下浓缩，然后添加DCM(50mL)和 将溶液用水清洗(3×100mL)和在硫酸钠上干燥。减压下除去DCM和 分离棕色固体形式的所需单体络合物。通过柱色谱在DCM-DCM/10％ MeOH中进行净化，以产生目标化合物(153mg，0.26mmol，60％)。 Mp：113-115℃；发现(EI)：[M-Cl]+，545.1783。需要：C26H39N2O2RuS， 545.1777；δH(400MHz，CDCl3)7.09(2H，s，TrisCH)，6.67(1H，t， J＝6.0，Ru-ArH)，6.02(1H，t，J＝6.0，Ru-ArH)，5.87(1H，t，J＝6.0， Ru-ArH)，5.17(1H，d，J＝8.0，Ru-ArH)，4.98(1H，d，J＝4.0，Ru-ArH)， 4.47-4.53(2H，m，o-iPr(CH))，3.86(1H，br.s，NH)，3.26-3.32(1H， m，p-iPr(CH))，2.82-2.90(2H，m，CH2)，2.66-2.74(2H，m，CH2)，2.46-2.63(4H，m，CH2)，2.23-2.36(2H，m，CH2)，1.21-1.28(18H， m，CH3(iPr))；δC(100MHz，CDCl3)150.7，150.6(2C)，133.9，123.2 (2C)，98.1，92.5，89.7，79.4，77.0，73.9，57.3，52.2，47.2，34.0， 29.5，29.0，25.4(2C)，25.0(4C)，23.7(2C)；m/z(ESI)：545.2([M-Cl]+，100％)。
方案5：可选的[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例20：3-苯基-N-[2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基氨基)-乙基]丙 酰胺
使用实施例8的一般程序，由3-苯基丙酸(1.00g，6.66mmol)与 TrisEN(2.38g，7.30mmol)，HOBt(0.99g，7.33mmol)和EDC(1.23g， 7.93mmol)进行制备。获得白色固体产物(2.15g，4.69mmol，71％)； 发现(EI)：[M+Na]+，481.2492；C26H38N2NaO3S需要：481.2495；δH(400MHz，CDCl3)7.21-7.26(2H，m ArH)，7.13-7.16(5H，m，ArH)， 6.37(1H，t，J＝5.8，NH-CO)，5.31(1H，t，J＝6.3，NH-S)，4.11(2H， spt，J＝6.0，o-iPr(CH))3.35-3.39(2H，m，CH2N)，3.00-3.3.04(2H， m，CH2NCO)，2.68-2.94(3H，m，CH2和p-iPr(CH))，2.47(2H，t， J＝15.6，CH2)，1.25(18H，d，J＝6.5，iPr(CH3))；δC(100MHz，CDCl3) 173.2，153.0，150.3(2C)，140.8，131.8，128.5(2C)，128.4(2C)，126.2， 123.9(2C)，42.6，39.5，38.2，34.2，31.7，29.6(4C)，24.9(2C)，23.6 (2C)；m/z(ESI)：481.2([M+Na]+，100％)。
实施例21：2,4,6-三异丙基-N-[2-(3-苯基-丙基氨基)-乙基]-苯磺酰 胺
使用实施例9的程序，用3-苯基-N-[2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基 氨基)-乙基]-丙酰胺(1.00g，2.18mmol)和2M LiAlH4的THF溶液 (4.4mL，8.8mmol)在无水THF(20mL)进行制备，以产生米色固体 (1.04g，定量)。Mp：70-72℃；发现(EI)：[M+Na]+，467.2709。C26H40N2NaO2S需要：M，467.2703；δH(400MHz，CDCl3)7.25-7.29 (2H，m，ArH)，7.14-7.19(3H，m，ArH)，7.16(2H，s，TrisArH)， 4.18(2H，spt，J＝6.8，o-iPr(CH))，2.99-3.02(2H，m，CH2N)，2.89(1H， spt，J＝6.9，p-iPr(CH))，2.72(2H，dd，J＝6.3和4.8，CH2)，2.61(2H， t，J＝15.6，CH2)，2.55(2H，t，J＝7.0，CH2)，1.70-1.78(2H，m，CH2)， 1.24-1.27(18H，m，iPr(CH3)；δC(100MHz，CDCl3)152.6，150.3(2C)， 141.9，132.3，128.4(2C)，128.3(2C)，125.9，123.8(2C)，48.9，48.0， 42.2，34.1，33.6，31.7，29.7(4C)，24.9(2C)，23.6(2C)；m/z(ESI)：445.2([M+H]+，100％)。
随后的制备[Tris-EN-teth RuCl]的合成步骤可以如以下文献所述 来进行：R.Soni，K.E.Jolley，M.Wills，Organic Lett。2013，15， 5110-5113。
方案6：合成C4-[Tris-Dpen-teth RuCl]
实施例22：4-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-((1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2,4,6- 三异丙基苯基磺酰胺)乙基)丁酰胺
将4-环己-1,4-二烯基-丁酸(1.66g，10.00mmol)溶解在无水 Me-THF(30mL)中，并且添加N-甲基吗啉(1.01mL，10.00mmol)。将 该反应混合物冷却到-15℃，并且在15min的时间内逐滴添加氯甲酸 异丁酯(1.36g，1.30mL，10.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。在添加 完成后，将该混合物在-15℃搅拌另外15min，并且一次性添加 (S,S)-Tris-DPEN(4.78，10.00mmol，1当量)在Me-THF(20mL)中的溶 液。然后移除冷却，并且使反应混合物升温到室温并搅拌一整夜。减 压下除去溶剂，并且将其余部分用EtOAC(40mL)稀释，用10％ Na2CO3(50mL)，0.1M HCl(50mL)，盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干 燥。减压下除去溶剂以产生白色固体形式的酰胺(6.46g，定量)。δH (400MHz，CDCl3)7.10-7.05(3H，m，ArH)，6.95-6.90(5H，m，ArH)， 6.90-6.82(2H，m，ArH)，6.77-6.70(1H，m，ArH)，6.62-6.56(2H， m，ArH)，5.84(1H，d，J＝8.1Hz)，5.67-5.58(2H，m，CH＝CH)，5.38-5.34 (1H，m，C＝CH)，5.17(1H，dd，J1＝11，J2＝7.6Hz，CHPh)，4.40(1H， dd，J1＝11，J2＝7.6Hz，CHPh)，3.97-3.84(2H，m，CH(CH3)2)，2.68-2.68 (1H，m，CH(CH3)2)，2.64-2.48(4H，m，CH2)，2.34-2.17(2H，m， CH2)；2.00-1.92(2H，m，CH2)，1.83-1.72(2H，m，CH2)，1.1(12H， dd，J1＝6.3Hz，J2＝7.2Hz，CH(CH3)2))0.9(6H，J＝6.7Hz，CH(CH3)2)； δC(100MHz，CDCl3)174.4(NHCO)，152.7，149.9，138.9，138.2，134.1，133.2，128.5，128.2，127.7，127.4，127.3，124.4，124.2，123.5， 119.2，62.9，58.4，36.8，36.1，34.1，29.7，28.7，26.7，25.0，24.3， 23.6，23.6，23.0。
实施例23：N-((1S,2S)-2-((4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁基)氨基)-1,2- 二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺
将4-(环己-1,4-二烯-1-基)-N-((1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2,4,6-三异丙 基苯基磺酰胺)乙基)丁酰胺(6.26g，10.00mmol)溶解在无水Me-THF (100mL)中，并且作为1个丸粒添加LiAlH4(759mg，20.00mmol，2 当量)。在添加完成后，将该反应混合物回流16h。将该反应混合物冷 却到0℃(冰浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结 的2cmcelite垫)，用EtOAC(100mL)清洗，并且将合并有机相用1M NaOH(20mL)清洗，干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形 式的相应的二胺(5.2g，85％)。[α]D 30-29.3(c0.59，在CHCl3中)；发现 (ES)：(M++1)613.3815。C39H53N2O2S需要：(M+)613.3822；δH(400MHz， CDCl3)7.12-7.14(3H，m，ArH)，6.98(2H，s，TrisArH)，6.92-6.96(1H， m，ArH)，6.84-6.88(4H，m，ArH)，6.73-6.75(2H，m，ArH)，5.69 (2H，s，CH＝CH)，5.37(1H，br.s，C＝CH)，4.41(1H，d，J＝9.0， CH(Ph)NS)，3.92-3.99(2H，m，o-CH(CH3)2)，3.50-3.59(1H，m， CH(Ph)NH)，2.83(1H，dt，J＝13.7和7.0，p-CH(CH3)2)，2.64-2.69(2H， m，CH2)，2.50-2.58(2H，m，CH2)，2.43-2.48(1H，m，CH2)，2.32-2.40 (1H，m，CH2)，1.89-1.92(2H，m，CH2)，1.36(2H，m，CH2)，1.21 (12H，dd，J＝6.8和2.3，o-，p-iPr(Me))，1.07(6H，d，J＝6.5，o-iPr(Me))； δC(100MHz，CDCl3)152.4，149.9，139.4，138.2，133.9，129.4，128.5， 128.3(2)，127.7，127.6，127.6(2)，127.5，127.1，125.4，124.3，123.2， 118.6，68.2，62.9，47.1，37.2，34.2，28.9，26.8，25.0，24.8，24.7， 23.7，23.6；m/z(ESI)：613.3(M++1，100％)。
实施例24：N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙基]-(2,4,6- 三异丙基苯基)-磺酰胺铵氯化钌二聚体
在氩气氛下，将N-((1S,2S)-2-((4-(环己-1,4-二烯-1-基)丁基)氨 基)-1,2-二苯基乙基)-2,4,6-三异丙基苯磺酰胺(116.58g，163mmol，86％ 纯，基于1H-NMR)置于500mL圆底烧瓶中，并且添加EtOH(150mL)。 向这种混合物中，一次性添加RuCl3(78.55g，155.26mmol Ru)在EtOH (90mL)中的溶液。将反应烧瓶连接到回流冷凝器，通过3个真空/再填 充循环来脱氧，并且将形成的混合物在75℃搅拌一整夜。
注意：在约2h后发生突然的放热反应。这将该浴升温到80℃。 放热反应可以通过在较大的烧瓶中进行反应来部分地控制。
将粗的深绿色混合物在SiO2(1cm)和celite(2cm)的组合垫上过 滤，在过滤后立即形成绿色沉淀物。将其通过倾析来分离，并且干燥 以产生绿色固体形式的第一产物(6.77g，5.3％)。将母液冷却到-15℃ 一整夜以产生大量的绿色/红色固体。将其通过倾析来分离，随后干燥 以产生红色/绿色固体形式的第二产物(85g，67％理论)。将其余的红色母液在几天内再次冷却到-15℃。沉淀红色固体，将其通过倾析来分离， 随后干燥以产生红色固体形式的第三产物49g。mp：222-224℃(dec.)； δH(500MHz，DMSO-d6)9.57(2H，br.s，NH)，9.08(2H，br.s，NH)， 8.65(2H，d，J＝9.1Hz，NH)，7.28(4H，br.s，ArH)，7.23(7H，br.s，ArH)，6.93(4H，s，TrisArH)，6.79-6.84(6H，m，ArH)，6.71(3H， br.s，ArH)，6.00(4H，br.s，RuArH)，5.75(6H，br.s，RuArH)，4.74 (2H，br.s，CH(CH3)2)，4.59(2H，br.s，CH(CH3)2)，3.94(4H，br.s， CH2N+)，3.68(2H，br.s，CH(CH3)2)，2.44(4H，br.s，CH2)，1.82(4H， br.s，CH2)，1.73(4H，br.s，CH2)，1.13(12H，d，J＝6.0Hz，CH(CH3)2)， 1.09(12H，d，J＝6.3Hz，CH(CH3)2)，1.04(12H，d，J＝6.0Hz，CH(CH3)2)； δC(125MHz，DMSO-d6)151.9，148.8，135.9，135.8，131.7，129.3， 129.1，128.8，128.4，127.6，127.3，125.5，122.9，107.3，89.1，85.1， 83.4，64.3，60.1，45.6，33.3，31.8，25.8，24.8，24.7，24.5，23.4； m/z(ESI)：711.1(1/2M+-Cl，100％)。
实施例25：N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙 基]-4-(2，4，6)-三异丙基苯磺酰胺铵氯化钌单体
含有N-[(S,S)-1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)-乙基]-(2,4,6-三异丙 基苯基)-磺酰胺铵氯化钌二聚体(86g，52.67mmol)的500mL圆底烧瓶 装备有磁力搅拌器，并且添加EtOH(150mL)。借助于刮刀将该Ru二 聚体悬浮在乙醇中。将该反应混合物通过3个另外的真空-再填充循环 来脱氧。添加IPr2EtN(6当量316.02mmol，40.85g，55.05mL)。反应 混合物变成均匀的黑色溶液，在约30分钟后形成红色沉淀物。持续搅 拌3h。将形成的红色浆料转到Schlenk型烧结，并且过滤掉沉淀物。 分析过滤获得的黑色母液以确认它不包含任何产物。将红色沉淀物用 EtOH(100mL)清洗，直到滤出液是红色的，并且干燥以产生淡红色粉 末形式的标题化合物35g(44.5％)mp：>165℃；(发现：M+-Cl， 711.2564。需要C39H49N2O2RuS：711.2563)；[α]D 32+650(c＝0.0025在 CHCl3中)；ν最大3062.0，3027.8，2927.3，2867.0，1600.0，1559.4，1494.0， 1453.5，1379.7，1315.4，1265.8，1150.3，1108.4，1076.0，1039.7m/z (ESI)：711.1(M+-Cl，100％)。
CDCl3中的NMR包含2:1异构体的混合物。该NMR是复杂的， 具有隐藏了质子信号的非常平坦的峰，这解释了没有全部质子的原因。 δH(700MHz，CDCl3)主要：7.12(1H，t，J＝7.3，ArH)，7.01(2H，br.s， ArH)，6.75(1H，br.s，ArH)，6.68(1H，br.s，ArH)，6.52-6.55(3H，m，ArH)，6.46-6.48(2H，m，ArH)，6.32(1H，br.s，RuArH)，6.24 (1H，br.s，RuArH)，6.01(1H，br.s，RuArH)，5.44(1H，d，J＝5.3Hz， RuArH)，5.35(1H，d，J＝5.3Hz，RuArH)，4.52(1H，br.s，NH)， 4.38(1H，br.s，o-iPr(CH))，4.20-4.23(1H，m，CH(Ph))，3.99(1H， br.s，o-iPr(CH))，3.62(1H，t，J＝11.7Hz，CH(Ph))，3.40(1H，t， J＝10.0Hz，CH2)，3.19-3.20(1H，m，CH2)，2.56-2.74(3H，m，p-iPr(CH) 和CH2)，2.31-2.35(1H，m，CH2)，2.12-2.14(1H，m，CH2)，1.92-1.93 (1H，m，CH2)，1.71(1H，br.s，CH2)，1.40-1.41(3H，m，CH3)， 1.29-1.30(3H，m，CH3)，1.24-1.27(3H，m，CH3)，1.13(6H，t，J＝6.4， CH3)，1.10(6H，m，CH3)，1.07(3H，t，J＝5.9Hz，CH3)；次要：7.52 (1H，br.s，ArH)，7.34(1H，br.s，ArH)，7.03-7.04(2H，m，ArH)，6.88(1H，br.s，RuArH)，6.83(2H，m，ArH)，6.57-6.58(2H，m， ArH)，6.40(2H，br.s，ArH)，6.09(2H，t，J＝5.3Hz，RuArH)，5.51 (2H，d，J＝5.3Hz，RuArH)，5.19(1H，d，J＝5.3Hz，RuArH)，4.99 (1H，br.s，NH)，4.38(1H，br.s，o-iPr(CH)，4.20-4.23(1H，m，CH(Ph))， 4.09(1H，t，J＝11.2Hz，CH(Ph))，3.99(1H，br.s，o-iPr(CH))，3.68-3.74 (1H，m，CH2)，2.87-2.91(2H，m，CH2)，2.66-2.74(1H，m，CH2)， 2.56-2.69(1H，m，p-iPr(CH))，1.77(2H，s，CH2)，1.18-1.27(9H， br。m，CH3)，0.91(6H，br.s，CH3)。δC(176MHz，CDCl3)主要： 149.3，137.9(2C)，137.6(2C)，137.1(2C)，129.0(2C)，127.9(2C)， 126.4(2C)，126.0(2C)，122.0(2C)，100.1，93.6，84.4，79.2，72.0， 69.6，50.4，34.0(2C)，29.6，28.4，26.1，24.2，23.9(4C)，23.7(2C)； 次要：149.4，147.5，139.6(2C)，138.9，136.1，128.9(2C)，128.4， 128.1，126.5(2C)，125.9(2C)，122.9(2C)，121.0(2C)，101.4，89.9， 88.2，78.9，77.9，76.8，75.6，72.8，54.1，32.1，30.0，29.8，28.6， 27.6，27.2，23.7，23.6(2C)，22.4，20.5。
DMSO-d6中的NMR显示了一种主要异构体，并且存在着次要异 构体的证据。δH(700MHz，DMSO-d6)8.05(1H，br.s，ArH)，7.38(1H， br.s，ArH)，7.06(1H，t，J＝7.3Hz，ArH)，6.83(1H，s，ArH)，6.73-6.75 (2H，m，ArH)，6.45(2H，d，J＝6.2Hz，ArH)，6.32-6.39(4H，m，ArH)，5.91-5.92(1H，m，RuArH)，5.88-5.89(1H，m，RuArH)，5.77 (2H，d，J＝5.7Hz，RuArH)，5.30(1H，d，J＝4.8Hz，RuArH)，4.52-4.54 (1H，m，o-iPr(CH))，4.15(1H，d，J＝11.0Hz，CH(Ph))，3.87-3.95(3H， m，CH(Ph)和oiPr(CH))，2.99(1H，dd，J＝15.4Hz和9.7Hz，CH2)，2.66(1H，dd，J＝15.4和10.6Hz，CH2)，2.57-2.62(2H，m，p-iPr(CH) 和CH2)，2.41-2.46(1H，m，CH2)，1.90-1.91(1H，m，CH2)，1.59(1H， br.s，CH2)，1.49(1H，br.s，CH2)，1.37(3H，d，J＝5.7Hz，iPr(CH3))， 1.22(3H，d，J＝5.7Hz，iPr(CH3))，1.04-1.05(6H，m，iPr(CH3))，0.93(3H，d，J＝5.7Hz，iPr(CH3))，0.8(3H，d，J＝5.7Hz，iPr(CH3))；δC (176MHz，DMSO-d6)149.8，148.6，146.8，140.3，140.1，138.5， 126.1(2C)，127.9，126.3(2C)，125.7，122.6，120.6，103.2，92.0， 86.7，79.7，77.7，76.2，74.3，71.3，54.3，33.8，31.0，29.5，29.1， 28.1(2C)，27.7，25.0，24.2(2C)，23.9，22.7，20.2。
方案7：可选的C3-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例26：N-(3-环己-1,4-二烯基-丙基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰 基)-甘氨酸酰胺
将N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基甘氨酸(3.41g，10.00mmol)溶 解在无水Me-THF(30mL)中，并且添加N-甲基吗啉(1.01mL， 10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃，并且在15min的时间内 逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.36g，1.30mL，10.00mmol)在THF(5mL)中 的溶液。在添加完成后，将该混合物在-15℃搅拌另外15min，并且 一次性添加3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺(1.37g，10.00mmol，1当量)。 然后移除冷却，并且使该反应混合物升温到升温并搅拌一整夜。减压 下除去溶剂，并且将残留物用EtOAC(40mL)稀释，用10％Na2CO3 (50mL)，0.1M HCl(50mL)，盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减 压除去溶剂以产生白色树胶状固体形式的酰胺(5g，108％)。
实施例27：N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丙基氨基)-乙基]-2,4,6-三异 丙基-苯磺酰胺
将N-(3-环己-1,4-二烯基-丙基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨 酸酰胺(4.6g，10.00mmol)溶解在无水Me-THF(100mL)中，并且添加 作为1个丸粒的LiAlH4(759mg，20.00mmol，2当量)。在添加完成后， 将反应混合物加热到80℃持续16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰 浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite 垫)，用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清 洗，干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺。 发现(ESI)：[M+H]+，447.3025。C26H43N2O2S需要：447.3040；δH (400MHz，CDCl3)7.17(2H，s，ArH)，5.70(2H，s，CH＝CH)，5.41 (1H，br.s，CH＝C)，4.14-4.20(2H，m，o-CH(Me)2)，3.03-3.06(2H， m，CH2NH)，2.88-2.93(1H，m，p-CH(Me)2)，2.78-2.80(2H，m， CH2NH2)，2.66-2.70(2H，m，CH2)，2.55-2.59(4H，m，CH2)，1.97(2H， t，J＝8.0，CH2)，1.57(2H，quint，J＝8.0，CH2)，1.25-1.28(18H，m， CH(CH3)2)，没有观察到NH质子；δC(100MHz，CDCl3)152.7(2C)， 152.7(2C)，150.3，134.3，132.2，124.3，124.2，123.8(2C)，118.8， 49.0，48.0，41.9，35.0，34.2，28.9，29.7(2C)，27.3，26.8，24.9(4C)， 23.6(2C)；m/z(ESI)447.3([M+H]+，100)。
随后的制备C3-[Tris-EN teth RuCl]的合成步骤可以如实施例18 和19所述来进行。
方案8：可选的C4-[Tris-EN-teth RuCl]的合成
实施例28：N-(3-环己-1,4-二烯基-丁基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰 基)-甘氨酸酰胺
将N-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]磺酰基-甘氨酸(3.41g，10.00mmol)溶 解在无水Me-THF(30mL)中，并且添加N-甲基吗啉(1.01mL， 10.00mmol)。将该反应混合物冷却到-15℃和在15min的时间内逐滴 添加氯甲酸异丁酯(1.36g，1.30mL，10.00mmol)在THF(5mL)中的溶 液。在添加完成后，将该混合物在-15℃搅拌另外15min，并且一次 性添加3-(环己-1,4-二烯-1-基)丙-1-胺(1.37g，10.00mmol，1当量)。然 后移除冷却，并且使反应混合物升温到室温并搅拌一整夜。在减压下 除去溶剂，并且将残留物用EtOAC(40mL)稀释，用10％Na2CO3 (50mL)，0.1M HCl(50mL)，盐水(50mL)清洗和在硫酸镁上干燥。减 压下除去溶剂以产生白色树胶状固体形式的酰胺(5.15g，108％)。
实施例29：N-[2-(3-环己-1,4-二烯基-丁基氨基)-乙基]-2,4,6-三异 丙基-苯磺酰胺
将N-(4-环己-1,4-二烯基-丁基)-2-(2,4,6-三异丙基-苯磺酰基)-甘氨 酸酰胺(5.10g，10.00mmol)溶解在无水Me-THF(100mL)中，并添加作 为1个丸粒的LiAlH4(759mg，20.00mmol，2当量)。在添加完成后， 将反应混合物加热到80℃持续16h。将该反应混合物冷却到0℃(冰 浴)和用水(50mL)小心猝灭。将形成的沉淀物过滤掉(烧结的2cm celite 垫)，用EtOAC(100mL)清洗和将合并有机相用1M NaOH(20mL)清 洗，干燥(K2CO3)和减压下除去溶剂以产生无色油形式的相应的二胺。
随后的制备C4-[Tris-EN-teth RuCl]的合成步骤可以如实施例18 和19所述来进行。
参考文献
上面引用了许多公开文献来更充分地描述和公开本发明和本发明 所属的技术领域。下面提供这些参考文献的全部引用。这些参考文献 每篇的全部内容在此引入。
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Claims (32)
1.制备式(I)的胺化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)制备式(II)的酰胺；和
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物，
并且(I)和(II)具有以下所示的结构：
其中：
RA是-SO2R10或-RN，
Cy是任选取代的C5-6环二烯基，其中任选的取代基选自
a)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，
b)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，
c)任选取代的C6-20芳基，
d)任选取代的C6-20芳氧基，
e)-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，
其中a)-d)中任选的取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基；
或者D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基，
其中每个任选的取代基是独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3的基团；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基，其中任选的取代基选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3；
和星号表示与Cy的连接点；
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-，其中星号表示与D的连接点；
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D的连接点；
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R10是氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
R11和R12独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R20和R21每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3；和
R30和R31每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该C5-6环二烯基是环己二烯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该环己二烯基是环己-1,4-二烯基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该环二烯基是未取代的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中RA是-SO2R10。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R10选自-NMe2，五氟苯基，甲基，4-甲基-苯基，2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中RA是RN。
8.根据权利要求7所述的方法，其中RN是氢。
9.根据权利要求1所述的方法，其中D是任选取代的直链或支链C1-4烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
11.根据权利要求1所述的方法，其中A是*-C(R4R5)NHCH2-和E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R4和R5每个是氢。
13.根据权利要求1所述的方法，其中A是*-CH2NHC(R6R7)-和E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
14.根据权利要求13所述的方法，其中R6和R7每个是氢。
15.根据权利要求1所述的方法，其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的苯基。
17.制备式(I)的胺化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(ii)使式(II)的酰胺反应以形成式(I)的胺化合物，
并且(I)和(II)具有以下所示的结构：
其中：
RA是-SO2R10或-RN，
Cy是任选取代的C5-6环二烯基，其中任选的取代基选自
a)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，
b)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，
c)任选取代的C6-20芳基，
d)任选取代的C6-20芳氧基，
e)-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，
其中a)-d)中任选的取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基；
或者D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基，
其中每个任选的取代基是独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3的基团；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基，其中任选的取代基选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3；
和星号表示与Cy的连接点；
A是*-CH2NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHCH2-，其中星号表示与D的连接点；
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D的连接点；
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R10是氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中R11和R12独立地选自任选取代的直链或支链C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
R11和R12独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基和任选取代的C6-10芳基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，或者
R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成任选取代的C2-10环烷基-氨基，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
R20和R21每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3；和
R30和R31每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3，其中取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3。
18.式(II)的化合物及其盐：
其中：
Cy是任选取代的C5-6环二烯基，其中任选的取代基选自
a)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，
b)任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，
c)任选取代的C6-20芳基，
d)任选取代的C6-20芳氧基，
e)-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3，
其中a)-d)中任选的取代基选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3；
E是*-C(O)NHC(R6R7)-或*-C(R4R5)NHC(O)-，其中星号表示与D的连接点；和
R4和R5每个独立地选自氢，直链或支链C1-20烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基和C6-10芳氧基，-OH，-CN和-CF3；
R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基和任选取代的C6-20芳氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成和/或R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成任选取代的C3-20环烷基或任选取代的C2-20环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；或者
R6和R7之一与R8和R9之一一起形成任选取代的C5-10环烷基或任选取代的C5-10环烷氧基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
D是任选取代的直链或支链C1-4烷基，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，或者
D是基团：
其中
L1是共价键或任选取代的C1-3烷基；和
L2是共价键或任选取代的C1-2烷基，
其中每个任选的取代基是独立地选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3的基团；
G选自-O-，-S-和任选取代的C6-10芳基，任选取代的C3-10杂芳基和任选取代的C6-10环烷基，其中任选的取代基选自直链、支链或环状C1-20烷基，直链、支链或环状C1-20烷氧基，C6-20芳基，C6-20芳氧基，-OH，-CN或-CF3；
和星号表示与Cy的连接点；
RA是-SO2R10或-RN；
R10是任选取代的直链、支链或环状C1-10烷基，任选取代的C6-10芳基或-NR11R12，其中任选的取代基每个独立地选自一个或多个直链、支链或环状C1-10烷基，直链、支链或环状C1-10烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，-Hal，-OH，-CN，-NR20R21，-COOR20，-CONR20R21和-CF3；
RN是氢，或者直链、支链或环状C1-10烷基；
R11和R12独立地选自直链或支链C1-10烷基和C6-10芳基，其任选地用一个或多个直链或支链C1-10烷基取代；
R20和R21每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN，-NR30R31，-COOR30，-CONR30R31和-CF3；和
R30和R31每个独立地选自氢，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷基，任选取代的直链、支链或环状C1-20烷氧基，任选取代的C6-20芳基，任选取代的C6-20芳氧基，-OH，-CN和-CF3。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中该C5-6环二烯基是环己二烯基。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中该C5-6环二烯基是未取代的。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中RA是-SO2R10。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R10选自-NMe2，五氟苯基，甲基，4-甲基-苯基，2,4,6-三甲基苯基和2,4,6-三异丙基苯基。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中RA是RN。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中RN是氢。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中D是任选取代的直链或支链C1-4烷基。
26.权利要求25所述的化合物，其中D是-(CH2)2-或-(CH2)3-。
27.权利要求18所述的化合物，其中E是*-C(R4R5)NHC(O)-。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R4和R5每个是氢。
29.根据权利要求18所述的化合物，其中E是*-C(O)NHC(R6R7)-。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R6和R7每个是氢。
31.根据权利要求18所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的C6-10芳基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9每个独立地选自氢和任选取代的苯基。
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