CN106699929A - 一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法,包括:(1)降解:将肝素钠溶解并降解,得到肝素钠降解液;(2)还原:将肝素钠降解液用还原剂进行还原,得到还原液;(3)乙醇沉淀:加入乙醇,不断搅拌;(4)超滤:将乙醇沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤;(5)乙醇再沉淀:用氢氧化钠调节pH,加入乙醇,不断搅拌;(6)脱水干燥:用乙醇脱水干燥,得到精品达肝素钠。采用本发明方法得到的达肝素钠,肝素收率明显提高,乙醇残留低,方法简单易行。此外,该方法生产用时少,条件温和,成本低,适宜工业化生产,具有重要的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域中的药品制备,尤其涉及一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法。
背景技术
达肝素钠是一种低分子肝素钠盐,达肝素钠为低分子量的肝素,适用于血液透析的预防凝血和深静脉血栓的治疗;不稳定型冠状动脉疾病;预防与手术有关的血栓形成。临床研究的数据显示,达肝素对老年患者的疗效及安全性与年轻患者无总体差别。与普通肝素比,达肝素在药理学和药代动力学方面都有诸多优势,包括:可预测抗凝效果;高生物利用度和长的血浆半衰期;剂量可靠,安全性好等。
目前国内在达肝素钠的纯化技术上主要有离子交换层析法,分子排阻法,以及超滤等方法。离子交换层析与分子排阻法得到的达肝素钠虽然产品质量较高,但操作步骤繁琐,纯化周期长,成本高,仅适用于少量的达肝素钠进行纯化,无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法,采用本发明方法得到的达肝素钠精品,肝素收率明显提高,乙醇残留降低,方法简单易行,生产用时少,成本低,适宜工业化生产,具有重要的应用前景。本发明的目的是通过以下技术方案来实现:
一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法,包括以下步骤:
(1)降解:将肝素钠溶解并降解,得到肝素钠降解液;
(2)还原:将肝素钠降解液用还原剂进行还原,得到还原液;
(3)乙醇沉淀:加入乙醇,不断搅拌;
(4)超滤:将乙醇沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤,
(5)乙醇再沉淀:用氢氧化钠调节pH,加入乙醇,不断搅拌;
(6)脱水干燥:用乙醇脱水干燥,得到精品达肝素钠。
进一步优选的,步骤(1)中,在10-15分钟内迅速升温至80-90℃,并保持30-40分钟,不断搅拌。使肝素钠降解更完全,且缩短生产用时。
进一步优选的,步骤(2)中,向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11-12终止降解反应,再加入还原剂连二亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或两者混合还原3-5小时,然后调节PH至6.0-8.0,即得到还原液,还原剂的量为肝素钠重量的0.5-1%。减少还原剂的用量。
进一步优选的,步骤(5)中加入超滤液体积2-3倍的95%乙醇再沉淀10-12小时。
本发明提供了一种达肝素钠的制备方法,其主要具有的有益效果为:
本发明通过快速升温使肝素钠得到充分降解,缩短生产用时,且肝素收率明显提高,成品质量也有明显提高,且方法简单易行。
此外,该方法生产用时少,条件温和,对设备要求低,成本低,方法中用到的多种化学药品均低于现有工业生产中的用量,非常适合应用于工业化生产中,具有重要的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1:
1.向反应罐中加入精确称取30 kg的肝素钠精品,再加入100L 注射用水使其全溶,用1mol/L的醋酸调节PH 至7.0,控制温度在35℃左右,加入100 g亚硝酸钠。加热,迅速升温至80℃,保持30分钟,并不断搅拌,通冷凝水冷却至室温,得到肝素钠降解液;
2.向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11终止降解反应,再加入还原剂焦亚硫酸钠200 g还原3小时,然后调节PH 至6.0,即得到还原液;
3.向还原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度为65%,进行沉淀;
4.将上述沉淀液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤;
5.超滤后调节pH至6.0,加入超滤得到的摇曳体积2倍的95%乙醇沉淀10小时,用乙醇脱水干燥得成品。经检测乙醇残留为264.1 ppm。
实施例2:
1.向反应罐中加入精确称取3 kg的肝素钠精品,再加入10L 注射用水使其全溶,用1mol/L的醋酸调节PH 至6.5,控制温度在30℃左右,加入10 g亚硝酸钠。加热,迅速升温至70℃,保持30分钟,并不断搅拌,通冷凝水冷却至室温,得到肝素钠降解液;
2.向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11终止降解反应,再加入还原剂焦亚硫酸钠20 g还原3小时,然后调节PH 至6.5,即得到还原液;
3.向还原液中加入95%乙醇沉淀至酒精度为70%,进行沉淀;
4.将上述沉淀液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤;
5.超滤后调节pH至6.5,加入超滤得到的摇曳体积2倍的95%乙醇沉淀10小时,用乙醇脱水干燥得成品。经检测乙醇残留为138.4 ppm。
Claims (5)
1.一种降低达肝素钠中乙醇残留的方法,包括以下步骤:
(1)降解:将肝素钠溶解并降解,得到肝素钠降解液;
(2)还原:将肝素钠降解液用还原剂进行还原,得到还原液;
(3)乙醇沉淀:加入乙醇,不断搅拌;
(4)超滤:将乙醇沉淀溶解液用截留分子量为10000的超滤膜进行超滤;
(5)乙醇再沉淀:用氢氧化钠调节pH,加入乙醇,不断搅拌;
(6)脱水干燥:用乙醇脱水干燥,得到精品达肝素钠。
2.根据权利要求1 所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,用3-5倍量的水将肝素钠全部溶解,调节PH 至6.0-8.0,在25-35℃下加入亚硝酸钠,该亚硝酸钠为肝素钠重量的0.1-0.3%,在10-15分钟内迅速升温至80-90℃,并保持30-40分钟,不断搅拌,冷却至室温,得到肝素钠降解液。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,向肝素钠降解液中加入氢氧化钠至pH为11-12终止降解反应,再加入还原剂连二亚硫酸钠或焦亚硫酸钠或两者混合还原3-5小时,然后调节PH 至6.0-8.0,即得到还原液,还原剂的量为肝素钠重量的0.5-1%。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中加入95%乙醇沉淀至酒精度为65%-75%。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(5)中先用氢氧化钠调节pH至6.0-8.0,在加入超滤液体积2-3倍的95%乙醇沉淀10-12小时。
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