CN106674199A - 托吡司他倍半水合物及其制备方法 - Google Patents
托吡司他倍半水合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106674199A CN106674199A CN201510754623.2A CN201510754623A CN106674199A CN 106674199 A CN106674199 A CN 106674199A CN 201510754623 A CN201510754623 A CN 201510754623A CN 106674199 A CN106674199 A CN 106674199A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrole department
- semihydrate
- department
- palm
- support
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及托吡司他倍半水合物及其制备方法,本发明得到的托吡司他倍半水合物,含有一个半结晶水,具有的优点:纯度高;稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种水合物在制造治疗痛风疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及托吡司他水合物及其制备方法,本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗痛风类疾病的应用。
背景技术
托吡司他由日本富士药品株式会社及三和化学研究所共同研发,2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请,2013年6月28日,托吡司他片获得批准。本品为非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂 ,用于治疗痛风、高尿酸血症。
化学名为:4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈
结构式为:
分子式为C13H8N6,分子量为248.24 g/mol。
托吡司他在有效性和安全性上具有极大的优势,但是在实际生产过程中,申请人发现,托吡司他制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
本发明人在大量实验的基础上得到的托吡司他倍半水合物晶体,具有的优点:纯度高,最大杂质小于1‰;稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
让人惊奇的是,相同的处方和工艺,等剂量(托吡司他倍半水合物折合为托吡司他)的托吡司他倍半水合物片剂和托吡司他片剂,对非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶的抑制作用前者高出后者约20%。
发明内容
本发明的一个目的,公开了一种托吡司他倍半水合物。
本发明的另一个目的,公开了托吡司他倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的,公开了包含托吡司他倍半水合物的药物组合物。
本发明还公开了托吡司他倍半水合物在制备治疗应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种托吡司他倍半水合物(式Ⅰ所示),
(I)
卡尔费休法(Karl Fischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中,对水最为专一、最为准确的方法,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其是有机化合物,结果可靠。经多个批次测定,所述的发明化合物含有的水分在8.50%—10.50% (重量百分比)之间。托吡司他倍半水合物中水的理论含量为9.81%,可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
其中6个批次的测定结果如下:
批次 | 水分(%) | 批次 | 水分(%) |
1 | 8.71 | 4 | 9.72 |
2 | 8.50 | 5 | 10.43 |
3 | 9.68 | 6 | 10.50 |
该托吡司他倍半水合物晶体,采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定,测定条件:Cu Ka靶,管电压40KV,管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)、D值和相对强度如下:
峰数 | 2θ角(°)实测值 | d()实测值 | I/I0 |
1 | 8.640 | 10.2259 | 39 |
2 | 12.900 | 6.8569 | 28 |
3 | 16.620 | 5.3296 | 48 |
4 | 17.340 | 5.1099 | 31 |
5 | 18.020 | 4.9186 | 28 |
6 | 19.900 | 4.4579 | 43 |
7 | 21.560 | 4.1183 | 35 |
8 | 24.180 | 3.6777 | 48 |
9 | 25.060 | 3.5505 | 26 |
10 | 26.720 | 3.3336 | 32 |
11 | 28.960 | 3.0806 | 26 |
12 | 30.200 | 2.9569 | 25 |
13 | 33.100 | 2.7041 | 18 |
本发明中2θ值的测定使用光源,精度为±0.2°,因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的,公开了托吡司他倍半水合物晶体的制备方法,通过将托吡司他在丙醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤:托吡司他倍半水合物加入5-8倍(重量—体积比)丙醇—四氢呋喃—水=3-5:0.1-0.4:3-5的混合液中,加热至溶解,滤液自然冷却至25℃-30℃,再静置保温2-3小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。
大量的实验证明:四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明托吡司他倍半水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的,提供了包含托吡司他倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的托吡司他倍半水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
让人惊奇的是,相同的处方和工艺,等剂量(托吡司他倍半水合物折合为托吡司他)的托吡司他倍半水合物片剂和托吡司他片剂,对非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶的抑制作用前者高出后者约20%。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节,活性化合物的量范围为组合物的10%~30%(重量)。
本发明还提供了托吡司他倍半水合物在制造治疗痛风类疾病的药物中的应用。
稳定性试验
在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,本发明水合物晶体中水分的测定:
结果:在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,水分保持恒定,说明稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下, 托吡司他中水分的测定:
结果:在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,托吡司他有吸湿增重,对湿不稳定性。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中,加入300克托吡司他和970.0ml丙醇,16.5ml四氢呋喃,980.0ml水,开动搅拌,加热至溶解,滤液自然冷却至25℃-30℃,再静置保温3小时,析出结晶,过滤,经室内干燥,得到托吡司他倍半水合物白色结晶254.6克, 熔点为测得的熔点为120.3℃-121.9℃,含量99.76%,单一杂质小于0.02%。经卡尔费休法测定,含有9.82%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例
2
含有托吡司他倍半水合物的片剂
处方:托吡司他倍半水合物 15.7克,微晶纤维素12 g,预胶化淀粉16g,羧甲淀粉钠5 g,乳糖210克,25克PEG-4000,硬脂酸镁6克,30克聚维酮K30,交联羧甲基纤维素钠33克,蒸馏水适量,制成10000片。
工艺:
片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀,制粒,颗粒在40℃ 以下通风干燥,以l6目筛整粒,加入硬脂酸镁和剩余淀粉,压片,即得。
隔离层包衣: 将滑石粉加入5% 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中,搅拌均匀,配制成20%的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣,其工艺条件如下:喷雾压力0.3 MPa,进液速度5mL/min,进口温度37℃ ,出口温度31℃ ,干燥空气流量200 m3 /h,隔离层增重为原素片片重的9% 。
肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中,衣液浓度为10% (w/v),其工艺条件除喷速为4mL/min 外,其余同隔离层包衣条件,肠衣层增重为包隔离层片重的6% 即可。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示托吡司他的倍半水合物,
(Ⅰ)
用卡尔费休法测定,所述水合物含有重量百分比8.50%—10.50%的水分;
所述托吡司他倍半水合物的晶体,用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中,其图谱具有下列2θ衍射角,晶面间距(d值)和相对强度(I/I0),
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述托吡司他倍半水合物晶体的制备方法,通过将托吡司他在丙醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法,其特征在于包括下列步骤:托吡司他加入5-8倍(重量—体积比)丙醇—四氢呋喃—水=3-5:0.1-0.4:3-5的混合液中,加热至溶解,滤液自然冷却至25℃-30℃,再静置保温2-3小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的托吡司他倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成托吡司他倍半水合物的组合物。
5.权利要求4所述的托吡司他水合物的组合物,其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述托吡司他倍半水合物在制造痛风类疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510754623.2A CN106674199A (zh) | 2015-11-09 | 2015-11-09 | 托吡司他倍半水合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510754623.2A CN106674199A (zh) | 2015-11-09 | 2015-11-09 | 托吡司他倍半水合物及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106674199A true CN106674199A (zh) | 2017-05-17 |
Family
ID=58864203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510754623.2A Pending CN106674199A (zh) | 2015-11-09 | 2015-11-09 | 托吡司他倍半水合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106674199A (zh) |
-
2015
- 2015-11-09 CN CN201510754623.2A patent/CN106674199A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110636884B (zh) | 新结晶形式 | |
CN111094290B (zh) | 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
WO2014082354A1 (zh) | 西达本胺的晶型及其制备方法与应用 | |
CN101691372B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途 | |
CN101671337B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型a及其制备方法和用途 | |
CN104447541A (zh) | 博舒替尼化合物 | |
CN104650034A (zh) | 一种稳定的阿西替尼化合物 | |
CN104447771A (zh) | 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物 | |
CN104447542A (zh) | 博舒替尼一水合物及其制备方法 | |
CN106554315A (zh) | 稳定的奥拉帕尼化合物 | |
CN106674199A (zh) | 托吡司他倍半水合物及其制备方法 | |
CN106699689A (zh) | 一种卡利拉嗪三水合物化合物 | |
CN104447683A (zh) | 一种稳定的比拉斯汀化合物 | |
WO2014193887A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
CN106699630A (zh) | 一种布瓦西坦倍半水合物化合物 | |
CN107778295A (zh) | 迈瑞替尼化合物 | |
CN107663166A (zh) | 洛美他派及其制备方法和用途 | |
CN106543256A (zh) | 稳定的奥贝胆酸化合物 | |
US20160090385A1 (en) | Crystalline forms of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboximide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
CN106543250A (zh) | 一种稳定的托格列净水合物化合物 | |
CN105669673A (zh) | 一种稳定的替格瑞洛化合物 | |
CN103772355A (zh) | 雷贝拉唑钠化合物 | |
CN106543137A (zh) | 稳定的鲁格列净化合物 | |
CN107266377A (zh) | 一种urat1抑制剂的轴手性对映体的多晶型 | |
CN106543168A (zh) | 一种稳定的盐酸鲁拉西酮水合物化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170517 |