CN1066654A - 苯并呋喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备通式(I)化合物及其生理学 上可接受的盐和溶剂化物的方法。所述化合物可用 于防治高血压和意识紊乱并发的疾病。

Description

本发明涉及苯并呋喃衍生物;涉及它们的制备方法和含有它们的药用组合物。
本发明的第一方面是提供通式（Ⅰ）化合物及其生理学上接受的盐或溶剂化物（例如水合物），通过式（Ⅰ）为：
Figure 921032420_IMG7
式中
Het代表下式的N-连接的咪唑基团：
Figure 921032420_IMG8
R1代表乙基或正丙基;
R2代表氯原子或甲基或乙基;和
R3代表氢原子或甲基或乙基。
本发明化合物的一个优点是它们具有特别理想的生物利用度。因此，在肾结扎的高血压大鼠中，当口服和动脉内给药时，本发明化合物均能降低血压，降低的数值和时间是相似的。当本发明化合物在清醒的血压正常的狗中试验时，血浆浓度测定表明：至少吸收了40%口服剂量的试验化合物。
本发明的范围还包括通式（Ⅰ）化合物的溶剂化物、特别是水合物。
通式（Ⅰ）化合物的生理学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸衍生而得。这样的盐的实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐或三氟乙酸盐。
显然，就药用而言，优选的盐是生理学上可接受的盐，但其它的盐也有其用途，例如用于制备通式（Ⅰ）化合物及其生理学上接受的盐。
上述通式（Ⅰ）代表下列化合物：
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N，2-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2-二乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2，4-三乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-乙基-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
及上述化合物的生理学上可接受的盐和其溶剂化物。
本发明特别优选的化合物包括：
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
以及上述化合物生理学上可接受的盐和其溶剂化物。
最优选的本发明化合物是：
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;和上述化合物生理学上可接受的盐及其溶剂化物。
优选的一类通式（Ⅰ）化合物是其中R2代表氯原子或甲基的化合物。
本发明的第二方面是提供用于治疗的通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物。
具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防高血压（例如自发性、恶性或阻力性高血压，由口服避孕药、主动脉缩窄或肾血管疾病引起的高血压）的肺动脉高血压。
本发明化合物还可以用于治疗或预防充血性心衰，急性或慢性心衰，主动脉瓣闭锁不全或心机能不全，后期心肌梗死，肾机能不全和肾衰（例如，由糖尿性肾病、肾小球肾炎、硬皮病或肾危象引起的肾衰），蛋白尿，Bartter氏综合症，继发性醛甾酮过多症，Reynard氏综合症，脑血管机能不全，周围血管病，糖尿病性视网膜病，动脉粥样硬化和血管并发症的改善。
本发明化合物还用于有效治疗意识失调如痴呆症（例如Alzheimer氏病）和其它CNS紊乱如焦虑症、精神分裂症、抑制和醇或药物（如可卡因）依赖症。
本发明的另一方面是提供通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物，用于治疗上述的疾病，特别是高血压。
本发明的再一方面是提供通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐和水合物，供生产治疗上述疾病（特别是高血压）的治疗剂。
本发明的另一方面是提供治疗上述疾病（特别是高血压）的方法，该方法包括：将有效量的通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物给予需要治疗的病人。
显然，式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物最好可以与一种或多种其它治疗剂（例如利尿剂和/或不同的抗高血压剂如β-阻断剂、钙通道驵断剂或ACE抑制剂）结合使用。应知道：这样的结合治疗构成了本发明的又一方面。
显而易见，本文的治疗含义包括所述疾病的预防、治疗和症状的减轻。
尽管通式（Ⅰ）化合物可以以原料化合物的形式直接给药，但最好是作为活性成分制成药用制剂。
可将式（Ⅰ）化合物及其生理学可接受的盐和水合物制剂，供任何方便的途径给药。本发明还包括适合作人和兽药的药用组合物，所述组合物含有至少一种式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。这样的组合物可以与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合，供常规方式施用。载体必须是“可接受的”，其含义是该载体应与配方中的其它成分兼容，且对接受者无害。
因此，本发明化合物可以制备成制剂供口服、口腔给药、非肠道或直肠共药，或制成适宜的形式供吸入或吹入给药。优选口服给药。
供口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂：例如粘合剂（如淀粉胶成聚乙烯吡咯烷酮）;填充剂（如乳糖，微晶纤维素或玉米淀粉）;润滑剂（如硬脂酸镁或硬脂酸）;分散剂（如土豆淀粉，croscarmellose  sodium或淀粉乙醇酸钠）;或润湿剂（如月桂基硫酸钠）。片剂可按本领域公知的方法包衣。口服的液体制剂可以是下述的形式：例如水或油混悬液，溶液，乳化液，糖浆或酏剂;也可以是干产品，在使用前用水或其它适宜载体配制。所述液体制剂可含有常规的添加剂;例如，混悬剂（如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素）;乳化剂（如脱水山梨醇单油酸酯）;非水载体（可包括食用油）（如丙二醇或乙醇）;和防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸）。本发明化合物或它们的盐或酯也可制剂成栓剂，例如，含有常规栓剂基质（例如可可脂或其它甘油酯）。就口腔给药而言，组合物可以是按常规方法制剂的片剂或锭剂形式。
应该知道：片剂和胶囊均可制备成持续释放剂形式，以便能使本发明化合物在数小时内有控制的连续释放。
通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物可以制剂，供快速浓注或连续输注形式的非肠道给药;也可以制剂成单元剂量形式装于安瓿中或装于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取下述形式：例如混悬液，溶液，油乳化液或水乳化液。组合物中也可含有调配剂，如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉剂形式，在使用前用适宜的载体（如灭菌的无热源水）配制。
就吸入给药而言，本发明化合物通常以气雾剂形式施用。所述气雾剂具有适宜的抛射剂（如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或其它适宜的气体），并装于加压的容器或喷雾器中。在加压烟雾剂的情况下，通过安装一个计量阀门来测定释放的剂量。
就吸入或吹入给药而言，本发明化合物还可以是干粉组合物形式，例如本发明化合物与适宜的粉状基质（如乳糖或淀粉）的混合粉。粉状组合物可以是单元剂量形式的明胶胶囊或明胶丸等，或装于起泡容器中，在吸入器或吹入器的帮助下施用粉剂。
本发明的药用制剂也可含有其它活性成分，例如抗微生物剂或防腐剂。
显然，用于治疗的通式（Ⅰ）化合物的用量不但随选择的具体化合物而异，而且还随给药途径、欲治疗的疾病性质和病人的年龄及病情而变化，因此，用量最好由经治送师和兽送确定。然而，通常当组合物包括剂量单元时，每剂量单元最好含5-500mg活性化合物，口服优选给予25-400mg活性化合物。有于成人治疗的日剂量优选5mg-3g，最优选为25mg-1g，可分1至4次给药。
如下所述，本发明化合物可通过许多方法制得，其中除另有说明外，各个基团的定义与通式（Ⅰ）的中的定义相同。
本发明的另一方面是提供制备通式（Ⅰ）化合物的方法（A），该方法包括：在适宜溶剂（例如囟代烃如二氯甲烷或氯仿）中，可以在碱（例如三乙胺）存在下，用三氯乙磺酸酐或三氟甲磺酰氯于-100℃至0℃，优选-90℃至-60℃处理通式（Ⅱ）化合物
Figure 921032420_IMG9
式中Het的定义同通式（Ⅰ）中定义。
方法（B）将式（Ⅲ）化合物与氨（R3是氢）、甲胺（R3是甲基）或乙胺（R3是乙基）反应，可制备通式（Ⅰ）化合物，式（Ⅲ）是
Figure 921032420_IMG10
式中Het′代表下式基团
Figure 921032420_IMG11
其中R1和R2的定义同通式（Ⅰ）中定义;X是囟原子（如氯或溴），或羟基或C1-6烷氧基（例如甲氧基，乙氧基或丙氧基）。
当X是囟原子时，反应是Schotten-Baumann方法，最好在碱（如氢氧化钠水溶液或吡啶）存在下于-20℃至50℃，优选-5℃至温下进行反应。
当X是羟基时，反应在酰胺生成的标准条件下并最好在适宜的偶合剂例如N，N′-羰基二咪唑（CDI）或二环己基碳化二亚胺存在下进行。反应最好于溶剂（例如取代的酰胺如二甲基甲酰胺，醚类如四氢呋喃，或囟代烃类如二氯甲烷）中在0-100℃，优选室温下实施。
当X是C1-6烷氧基时，反应可在胺（如无水甲胺）存在下，在室温至100℃于封闭的容器中进行。
在上述的方法（A）和（B）中，通式（Ⅰ）化合物可以以盐的形式，最好以生理学上可接受的盐的形式得到。必要时，用常规方法，可将所述的盐转变成相应的游离酸或游离碱。
在适宜的溶剂（如乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇类如甲醇、乙醇或异丙醇）存在下，将通式（Ⅰ）化合物与适宜的酸或盐反应，可制备通式（Ⅰ）化合物生理学上可接受的盐。
用常规方法，由通式（Ⅰ）化合物的其它盐（包括生理学上可接受的其它盐），也可制备式（Ⅰ）化合物的生理学上可接受的盐。
通式（Ⅲ）的中间体化合物可由下法制备：将通式（Ⅳ）化合物
Figure 921032420_IMG12
（式中L是离去基团例如囟原子，如氯、溴或碘，或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基），与式（Ⅴ）的咪唑
（式中R1、R2和R3的定义同通式（Ⅰ）中定义）反应，然后除去存在的保护基。
反应最好在碱性条件下，例如在氢化钠、碳酸钾或甲醇钠存在下进行。反应在溶剂（例如乙腈或醚类如四氢呋喃或二氧六环，酮类如丁酮或甲基异丁基酮，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺）中于0℃至溶剂回流温度下很容易实施。
显而易见，式（Ⅳ）的氨基可适当地加以保护，例如用氨基甲酯基（如易被酸水解裂解的氨基甲酸叔丁酯，或易被催化氢化裂解的氨基甲酸苄酯）保护。
通式（Ⅱ）的中间体化合物还可按通用方法（B）的方法由（适宜保护的）式（Ⅵ）化合物制得：
式中Het′的定义同式（Ⅱ）中的定义，其中X是羟基或C1-6烷氧基。
式（Ⅵ）的中间体化合物可按前述的烷基化条件由式（Ⅳ）化合物和式（Ⅶ）的咪唑制备，式（Ⅶ）是
Figure 921032420_IMG15
式中R1和R2的定义同通式（Ⅰ）的定义和X是C1-6烷氧基。
当基团X代表C1-6烷氧基时，用碱水溶液（例如氢氧化钾水溶液）于适宜溶剂（例如乙醇的水溶液），在室温下水解成相应的酸。
式（Ⅵ）的中间体也可按下法制备：用上述的烷基化条件，将（适宜保护的）式（Ⅳ）化合物与式（Ⅶ）的咪唑（其中X代表氢原子）反应，然后在标准条件下（例如用次氯酸钠）于溶剂（如四氢呋喃水溶液），在酸清除剂（如2-甲基丁-2-烯）和适宜缓冲剂（如磷酸二氢钠）存在下氧化成酸（X＝羟基）。
式（Ⅳ）的中间体化合物可由式（Ⅷ）化合物制备：
Figure 921032420_IMG16
用本专业公知的适宜试剂，将6-员环上的甲基转变成基团-CHL（其中L的定义同前）。例如，当L是囟原子时，用N-氯酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴琥珀酰亚胺，将式（Ⅷ）化合物转变成通式（Ⅳ）化合物。光可以催化侧链的囟代，因此反应可以用适宜的人工光源照射，而且最好在游离基引发剂，如偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰存在下进行。
在适宜的溶剂（例如囟代烃，如四氯化碳中用例如溴使相应的下式（Ⅸ）化合物囟代，可制备式（Ⅷ）化合物。
Figure 921032420_IMG17
将式（Ⅹ）化合物与（保护的）式（Ⅺ）化合物反应，然后必要时除去氨基的保护基，可制备式（Ⅸ）化合物，式（Ⅹ）和（Ⅺ）是
Figure 921032420_IMG18
式中Z代表溴或碘原子，或基团-OSO2CF3。
在溶剂（例如醚类如四氢呋喃）中于低温（例如-100℃至0℃）下先用烷基锂化合物处理式（Ⅹ）化合物，然后用硼酸三烷基酯（例如硼酸三异丙基酯）处理上述混合物，温度升至室温，最后加入水，用无机酸（如硫酸）处理应混合物，得到式（Ⅹa）化合物：
在溶剂（例如醚类如二甲氧基乙烷）中在钯化合物[如四（三苯基膦）钯（O）]和碱（如碳酸钠或氢氧化铊）存在下，将式（Ⅹa）中间体化合物与式（Ⅺ）化合物反应。反应最好在升高的温度（如溶剂回流温度）下进行。
式（Ⅷ）化合物也可按下法制备：通过式（Ⅻ）化合物与式（ⅩⅢ）的适宜取代苯的分子间环合反应，然后如上所述，在苯并呋喃环的3-位溴代，式（Ⅻ）和（ⅩⅢ）是
Figure 921032420_IMG20
式中L的定义同前，W是可转变成氨基的基团（如硝基）或保护的氨基如NHBOC（其中BOC是保护基叔丁氧羰基）。
反应最好在碱（如氢化钠或碳酸钠）存在下进行。环合是两步反应，每步都要求一当量的碱。因此，显而易见，反应在两当量碱存在下进行，以避免分离中间体。反应一般在溶剂（例如醚类如四氢呋喃，醇类如乙醇，或取代的酰胺如二甲基甲酰胺）中于室温至溶剂回流温度下进行。
在另一方法中。用例如二苯基磷酰叠氮化物在碱（例如三乙胺）存在下于溶剂（例如醇类如叔丁醇）中，通过式（ⅩⅣ）化合物的Curtius重排，形成氨基甲酸酯，然后按常规方法（例如在醇溶剂中用盐酸水解）除去胺的保护基，可制得式（Ⅱ）化合物。式（ⅩⅣ）如下：
Figure 921032420_IMG21
按类似于本文描述的方法，用苯甲酸而不是苯胺为原料，可制备式（ⅩⅣ）化合物。
按欧洲专利说明书0253310A号和美国专利4355040号中描述的方法或按类似于本文描述的方法，可制得式（Ⅴ）和（Ⅶ）的咪唑。上述参考文献的内容并入本文作为参考。
式（Ⅹ）、（Ⅺ）、（Ⅻ）和（ⅩⅢ）的中间体是已知的化合物，也可按类似于制备已知化合物所采用的方法制备。
下述实施例解释本发明。温度是摄氏度（℃），“干燥”指用硫酸镁干燥。薄层色谱（T.l.C）用硅胶进行，柱色谱用硅胶（Merck9385，除非另有说明）进行，采用下列溶剂系统之一：
A：乙醚/己烷;
B：乙醚/二氯甲烷;
C：二氯甲烷/乙醇/浓氨水;
D：二氯甲烷/乙酸乙酯;
E：二氯甲烷/乙醚/乙酸;
采用下述缩写：
THF：四氢呋喃;DME：二甲氧基乙烷;
AIBN：偶氮二异丁腈;DMF：二甲基甲酰胺;
TMEDA：四甲基乙二胺;NBS：N-溴琥珀酰亚胺;
DMAP：4-二甲氨基吡啶;DEAD：偶氮二羧酸二乙酯;
中间体1
5-甲基苯并呋喃-2-硼酸
将正丁基锂（35.16ml）滴加到搅拌的TMEDA（9.58ml）和5-甲基苯并呋喃（8.22g）的乙醚（250ml）溶液中，整个过程保持-60℃以下。用45分钟时间将溶液温热至约-10℃，在此温度下搅拌30分钟。温热时出现沉淀。将悬浮液冷却，加硼酸三异丙酯（43ml），保持-60℃以下，将溶液逐渐温热至室温，然后用2N  HCl（70ml）终止反应。混合物用乙醚（3×50ml）提取，合并有机相，用2N  HCl（4×30ml）和水（2×30ml）洗涤，干燥、蒸发，得标题化合物桔色固体（12.75g）。
T.l.c.系统A（1∶1），Rf  0.3
中间体2
2-（5-甲基-2-苯并呋喃基）苯甲酸甲酯
充氮和剧烈搅拌下，将2-溴苯甲酸甲酯（11.70g）、。中间体1（12.75g）、四（三苯基膦）钯（O）（0.5g）、DMF（300ml）和2N碳酸钠水溶液（60ml）的溶液加热回流。1.5小时后再加入500mg催化剂，在充氮和回流下继续搅拌，5小时后将反应物冷至室温，用乙醚（300ml）稀释，分出有机层，用水（3×100ml）洗，干燥，过液，蒸发，得黄色油状混悬物（19.27g），经色谱法纯化，用系统A（1∶9）洗脱，得黄色油（11.06g），经Kugelrohr蒸馏进一步纯化，得标题化合物（4.31g）。
T.l.c.系统A（1∶9），Rf  0.5。
中间体3
2-（3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基）苯甲酸甲酯
将中间体2（0.25g）的四氯化碳（5ml）溶液冷却至-20℃，滴入1M溴的四氯化碳溶液（0.7ml），于-20℃搅拌1小时后慢慢升温至室温，于室温搅拌过夜。滴入环己烯（0.1ml），真空蒸去溶剂，得标题化合物，桔色油（0.26g）。
T.l.c.系统A（1∶9），Rf  0.45。
中间体4
2-（3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基）苯甲酸
用氢氧化钠水溶液（2N，3ml）处理中间体3（2.20g）的甲醇（20ml）溶液，加热回流3小时，真空除去溶剂，残余物用水稀释，用乙醚（3×30ml）洗碱水相，然后用2N  HCl酸化至PH2，生成白色混悬液，用乙醚（4×20ml）提取，合并提取液，干燥，蒸发，得标题化合物，淡黄色固体（1.93g）。
T.l.c.乙醚，Rf  0.7。
中间体5
[2-（3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基）苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
用二苯基磷酰基叠氮化物（0.65ml）、三乙胺（0.42ml）和叔丁醇（0.5ml）处理中间体4（1g）的二氧六环（25ml）溶液，充氮下加热回流6小时，冷却，蒸去溶剂，得桔色油，经柱层析纯化，用系统A（1∶10）洗脱，得标题化合物，米色固体（0.67g）。
T.l.C.系统A（1∶1），Rf  0.8。
中间体6
[2-[3-溴-5-（溴甲基）-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将中间体5（4.29g）、NBS（2.09g）和过氧化苯甲酰（30mg）的无水四氯化碳（100ml）溶液加热回流，同时用200W灯照射1.5小时，过滤，滤液用水（2×100ml）洗，干燥有机相，过滤，蒸发，得标题化合物（5g）。
T.l.C.系统A（1∶1），Rf  0.73。
中间体7
2-乙基-1H-咪唑-5-甲醇
将二羟基丙酮（65g）缓慢加到液氨（250-300ml）中，接着加丙酰亚胺乙酯盐酸盐（65g）。将混悬液移入高压釜，90℃下加热16小时。让氨蒸发，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇中，木炭洗，色谱纯化，用系统C（300∶8∶1～50∶8∶1）梯度洗脱。用丙酮研制得标题化合物（29.83g），白色固体。
T.l.C.系统C（50∶8∶1），Rf  0.21。
中间体8
4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醇
将中间体7（19.66g）的2-甲氧基乙醇（175ml）和1，4-二噁烷（175ml）溶液与N-氯琥珀酰亚胺（21.23g）在黑暗中室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物分配于水、盐水和乙酸乙酯中。合并有机提取物，用水和盐水反洗，真空浓缩黄色固体。用二氯甲烷研制两次得标题化合物，白色固体（11.49g）。
T.l.C.系统C（50∶8∶1），Rf  0.55。
中间体9
4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛
用二氧化镁（30.59g）的二氯甲烷（240ml）溶液处理中间体8（11.35g），将混合物加热回流3.5小时。将温热的混合物过滤，真空蒸发滤液，得黄色固体。用石油醚研制，随后用乙醚洗涤，得标题化合物，白色固体（6.41g）。
T.l.C.系统C（50∶8∶1），Rf  0.73。
中间体10
2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-甲醇
将浓HCl（75ml）加到2-乙基-4-甲基-1h-咪唑（21g）和甲醛水溶液（37%，14ml）与水（100ml）组成的溶液中，将混合物加热回流48小时。用氢氧化钠（5N）将冷却的混合物碱化至PH10，用氯仿/异丙醇（4∶1）（3×100ml）提取。合并有机相，盐水洗（1×200ml），干燥。将溶液过滤、蒸发得浅黄色胶状物（18g），以氯仿/甲醇/浓氨水（90∶10∶1）为洗脱剂，经柱层析纯化，得标题化合物，浅黄色泡沫（12.6g）。
T.l.C.氯仿/甲醇/浓氨水（90∶10∶2），Rf  0.3。
中间体11
2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
将活化二氧化镁（20g）加到中间体10（7.0g）的二氯甲烷/1，4-二噁烷（2∶1）（200ml）混悬液中，加热回流3小时。将冷却的混合物过滤，蒸发滤液。经柱层析纯化，乙醚洗脱，得标题化合物无色结晶固体（4.0g）。
T.l.C.乙醚，Rf  0.2。
中间体12
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛
在室温和氮气氛中，将中间体6（9.5g）、中间体9（2.95g）和碳酸钾（3.1g）与DMF（30ml）的混合物搅拌18小时。用水（50ml）稀释悬浮液，用乙醚提取（3×150ml），合并的提取液干燥、真空浓缩成油状物，经闪色谱纯化，系统A（3∶7）洗脱，得标题化合物（4.55g），白色固体，m.p.65-66℃。
用类似的方法可制备：
中间体13
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛
m.p.75-76℃
由中间体6和4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛制得。
中间体14
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
n.m.r.（250MHz，CDCl3）δ1.34（3H，t），1.48（9H，s），2.55（3H，s），2.73（2H，q），5.69（2H，s），7.07-7.2（3H，m），7.07-7.2（2H，m），7.63（1H，dd），8.18（1H，brd），9.8（1H，s）
由中间体6和中间体11制得。
中间体15
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
T.l.C.乙醚Rf＝0.48
由中间体6和2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯制得。
中间体16
2-[[3-溴-5-[（5-甲酰基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-1-基）甲基]-2-苯并呋喃基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
T.l.C.乙醚：乙酸（10∶1）Rf＝0.45
由中间体6和4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛制备。
中间体17
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸
氮气氛中，用亚氯酸钠（80%;6.87g）和磷酸二氢钠二水合物（6.87g）的水（100ml）溶液处理中间体12（4.25g）和2-甲基-2-丁烯（2M四氢呋喃溶液;45.6ml）的无水THF（125ml）和叔丁醇（29ml）溶液，将混合物可室温下搅拌20小时。将各层分开，水层用乙醚（3×100ml）提取。合并提取液，水（200ml）洗，干燥、真空浓缩得黄色泡沫（4.8g）。将该材料溶于2M氢氧化钠溶液（50ml）中，用乙醚（50ml）提取一次。碱性层用2M  HCl酸化至PH3。过滤收集所得固体，得标题化合物（3.8g），白色固体。
T.l.C.系统E（10∶2.5∶0.5）Rf＝0.78
按类似的方法制备了下述化合物：
中间体18
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
T.l.C.系统E（10∶2.5∶0.5）Rf＝0.78
由中间体13制备。
中间体19
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
n.m.r.（250MHz，DMSO d6）δ1.14（3H，t），2.42（3H，s），2.62（2H，q），5.73（2H，s），6.09（1H，dd），7.18（1H，brs），1.27（1H，dt），7.44-7.64（4H，m），8.98（1H，br.s）.
由中间体14制备。
中间体20
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.3
由中间体16制备。
中间体21
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在室温和氮气氛中，向中间体17（1.5g）和三苯基膦（1.023g）的乙醇（0.45ml）和无水THF（65ml）溶液中滴加DEAD（0.62ml）的无水THF（10ml）溶液。将所得溶液于室温下搅拌20小时，真空浓缩，残留物经闪色谱纯化，系统A（3∶7）洗脱，得标题化合物（1.2g），白色泡沫，m.p.73-74℃。
按类似的方法制备：
中间体22
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
m.p.68-70℃
由中间体18制备。
中间体23
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
n.m.r.（250MHz，CDCl3）δ1.31（3H，t），1.32（3H，t），1.48（9H，s），2.55（3H，s），2.7（2H，q），4.28（2H，q），5.68（2H，s），7.04（1H，dd），7.1-7.3（3H，m），7.4-7.5（2H，m），7.63（1H，dd），8.19（1H，d）.
由中间体19制备。
中间体24
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将中间体21（1.2g）的无水二氯甲烷（30ml）溶液在氮气氛中冷却至0℃，加三氟乙酸（6ml）。室温搅拌3小时，随后真空浓缩，向残留物中加氨的甲醇溶液，将混合物真空浓缩。残留物经闪层析纯化，乙醚洗脱，得标题化合物（0.8g），白色发泡物，m.p.53-56℃。
用类似方法制得：
中间体25
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
m.p.45-46℃
由中间体22制备。
中间体26
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
T.l.C.系统C（100∶8∶1）Rf＝0.5
由中间体23制备。
中间体27
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
m.p.54-55℃
由中间体15制备。
中间体28
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
氮气氛中，将中间体24（0.2g）和无水三乙胺（0.055ml）的无水二氯甲烷（9.5ml）溶液冷却至-95℃，加入三氟甲磺酸酐（0.1ml）的无水二氯甲烷（0.5ml）溶液。将所得溶液于-95℃至-75℃下搅拌2小时，在-70℃下加水（2ml），将混合物温热至室温。将有机溶液干燥，真空浓缩。要柱色谱纯化，乙醚洗脱得泡沫状物（0.23g），用乙酸甲酯/己烷将部分泡沫状物重结晶，得标题化合物，白色固体（0.138g）m.p.89-90℃。
按类似方法制备：
中间体29
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
m.p.77-78℃
由中间体25制备。
中间体30
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯m.p.105-107℃
由中间体26制备。
中间体31
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
m.p.99-101℃
由中间体27制备。
中间体32
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸
将中间体28（0.4g）的乙醇（20ml）和2M  NaOH（4ml）加热回流1.5小时，真空浓缩溶液。然后用水（10ml）稀释，用乙醚（10ml）提取。水层用2N  HCl酸化至PH5，乙酸乙酯（3×20ml）提取。合并有机相，真空浓缩，得标题化合物（0.35g），浅米色固体。
T.l.C.二氯甲烷/甲醇（10∶0.5）Rf＝0.43
按类似方法制备：
中间体33
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
m.p.174-175℃（分解）
由中间体29制备。
中间体34
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
m.p.153-155℃
由中间体30制备。
中间体35
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酸
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.14
由中间体31制得。
中间体36
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
氮气氛中，将羰基二咪唑（0.507g）加到中间体17（0.6g）的无水THF（30ml）中，将混合物可室温搅拌4h。加入40%甲胺水溶液（1.3ml），室温搅拌2小时，将溶液真空浓缩，残留物经闪色谱纯化，乙醚洗脱，得标题化合物（0.4g），白色固体，m.p.95-96℃
按类似方法制备：
中间体37
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
n.m.r.（250MHz，CDCl3）δ1.34（3H，t），1.48（9H，s），2.53（3H，s），2.76（2H，q），2.96（3H，d），5.63（2H，s），6.1-6.4（1H，vbr.s），7.08-7.2（3H，m），7.28（1H，dd），7.42-7.52（2H，m），7.62（1H，dd），8.15（1H，br.d）
由中间体19和甲胺制得。
中间体38
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.4
由中间体20和浓氨水制得
中间体39
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.57
由中间体20和乙胺制得
中间体40
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将中间体36（0.4g）的无水二氯甲烷（20ml）溶液于氮气氛中冷却至0℃，加入三氟乙酸（2ml）。将所得溶液于室温搅拌3小时。先后加水（20ml）和氨水（10ml）。将各层分离、将有机相干燥、真空浓缩，残留物经闪色谱纯化，乙醚洗脱，得标题化合物（0.3g），白色发泡物，m.p.68-70℃
按类似的方法制得：
中间体41
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-N，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C.系统C（100∶8∶1）Rf＝0.4
由中间体37制得。
中间体42
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.54
由中间体39制得。
中间体43
1-[[3-溴-2-（2-氨基苯基）-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C.二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.25
由中间体38制得。
中间体44
4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐（10g）加到搅拌着的乙基丁酰亚胺（83.5g）的乙醇（800ml，从乙氧化镁新蒸出的）和三乙胺（85ml）溶液中，将所得黄色混合物可室温下搅拌48小时，真空除溶剂，用水（500ml）稀释残留物，用乙酸乙酯提取（3×200ml）。合并有机相，水（2×100ml）洗，干燥、真空浓缩。所得残留物用乙醚（5×50ml）研制纯化，将残留淡黄色固体干燥，得标题化合物（4.05g）
T.l.C.乙醚Rf＝0.31
由中间体39制得。
中间体45
1-[[3-溴-2-[2-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将中间体44（0.51g）和氢化钠（0.11g;60%油分散体）的无水DMF（6ml）溶液室温搅拌2小时。将混合物冷却至0-5℃，加入中间体6（1.25g）。将反应混合物于0℃下搅拌，用20小时的时间升温至室温。真空蒸发溶剂，残留物溶于乙醚（100ml）。此乙醚溶液用水（100ml）、碳酸氢钠水溶液（8%;100ml）、氯化锂水溶液（10%;50ml）洗，干燥、蒸发。残留物经柱色谱纯化，得标题化合物灰白色泡沫（0.2g）
T.l.C.系统B（2∶25）Rf＝0.65
中间体46
1-[[2-（2-氨基苯基）-3-溴-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将中间体45（0.19g）与二氯甲烷（3ml）和三氟乙酸（1ml）的混合溶液于0℃至室温下搅拌4小时，真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇（20∶1）洗脱，得标题化合物（0.136g），黄色泡沫状物，m.p.135-136℃
中间体47
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在-85℃下用三氟甲基磺酸酐的无水二氯甲烷（0.33ml;1M）溶液处理中间体46（0.133g）和无水三乙胺（33mg）的无水二氯甲烷（5ml）溶液。混合物于-85℃至-75℃搅拌3小时，加水（5ml）。产物用二氯甲烷（20ml）提取。有机相用盐酸（2M，20ml）洗涤、干燥，过滤并真空蒸发。残留物用柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇（50∶1）洗脱，得标题化合物白色固体（0.135g），m.p.123-125℃。
中间体48
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
将中间体47（0.13g）与甲醇（6ml）和氢氧化钠水溶液（2M;2ml）的混合物加热回流3小时。将盐酸（2M;2ml）加到冷却的混合物中，过滤收集所得沉淀物。固体用甲醇和水重结晶，得标题化合物白色固体（0.06g）m.p.168-170℃
实施例1
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
氮气氛中，将羰基二咪唑（0.12g）加到中间体32（0.15g）的无水THF（5ml）溶液中，室温下搅拌3小时，加氨水（35%水溶液;0.2ml），室温下搅拌2小时。将溶液真空浓缩，乙酸乙酯（20ml）稀释，水（2×5ml）洗。干燥有机层，真空浓缩至固体，将其用乙酸甲酯/正己烷结晶，得标题化合物（0.14g），白色固体，m.p.68-70℃
T.l.C系统E（10∶2.5∶0.5）Rf＝0.43
按类似方法制备：
实施例2
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.78-80℃
T.l.C氯仿/甲醇（20∶2.5）Rf＝0.61
由中间体33和甲胺制得。
实施例3
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.198-200℃
实测值  C，44.6;H.3.0;N，8.95
理论值  C，44.6;H.3.1，N，9.0%
由中间体34制得。
实施例4
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.118-124℃
T.l.C二氯甲烷∶甲醇∶乙酸（20∶4∶1）Rf＝0.45
由中间体34制得。
实施例5
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.164-170℃
实测值  C，49.1;H，4.1;N，8.8
理论值  C，48.9;H，3.9;N，9.1%
由中间体48和甲胺制得。
实施例6
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.146-151℃（分解）
T.l.C二氯甲烷∶甲醇（15∶1）Rf＝0.23
由中间体35制备
实施例7
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2，4-二乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.157-162℃（分解）
T.l.C二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.48
由中间体35和甲胺制备
实施例8
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2-二乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将1，1-羰基二咪唑（0.181g）加到搅拌着的中间体34（0.403g）的无水THF（25ml）溶液中，室温下搅拌4小时后，室温下静置过夜，加70%乙胺水溶液（15ml），加热搅拌1.25小时。冷却后，将溶液分配于乙酸乙酯（30ml）和10%盐水（30ml）中，分出水相，用乙酸乙酯（3×200ml）进一步提取，将合并的有机相干燥，真空浓缩，与甲苯（3×15ml）共沸，得桔色油状物（0.7g）。将该油状物溶于乙酸乙酯（40ml），用2N盐酸（1×30ml，1×15ml）洗，干燥、真空浓缩，得灰白色发泡物（0.31g）。经色谱法纯化，系统C梯度洗脱（150∶8∶1）至（50∶8∶1）得标题化合物（0.25g）白色发泡物，m.p.110-115℃（软化），140℃熔化。
N.m.r.-（DMSOd6）δ1.08（t，3H），1.25（t，3H），2.3（s，3H），3.0（q，2H），3.28（m，2H），5.6（br s，2H），6.8-7.6（m，8H），8.5（m，1H）.
按类似方法制得
实施例9
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N，2-二乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.104-110℃
T.l.C二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.7
由中间体32制备。
实施例10
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.172℃
实测值  C，46.7;H，3.7;N.8.45
理论值  C，46.35;H，3.6;N，8.65%
由中间体33制备。
实施例11
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，2，4-三乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
T.l.C二氯甲烷∶甲醇（4∶1）Rf＝0.7
n.m.r.（DMSO d6）δ1.08（3H，t），1.15（3H，t），1.22（3H，t），2.65（2H，q），2.85（2H，q），3.25（2H，m），5.52（2H，s），6.88（1H，t），7.15-7.55（6H，m），8.25（1H，m）.
由中间体35制得。
实施例12
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
氮气氛中，将中间体40（0.28g）和无水三乙胺（0.08ml）的无水二氯甲烷（9ml）溶液冷却至-95℃，加入三氟甲磺酸酐（0.116ml）的无水二氯甲烷（1ml）溶液。混合物于-95℃至-75℃搅拌1小时，加水（5ml），分离各层，有机相用2N  HCl（10ml）洗，将有机溶液干燥，真空浓缩得泡沫状物，将其用闪色谱纯化，氯仿/甲醇（30∶1）洗脱得标题化合物（0.2g），白色固体，m.p.105-106℃（分解）
按类似方法制备：
实施例13
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.170-173℃
实测值  C，47.75;H，3.75;N，9.35;
理论值  C，48.1;H，3.7;N，8.9%
由中间体41制得。
实施例14
1-[[3-溴-[3-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.158-164℃
T.l.C（氧化铝）二氯甲烷∶甲醇∶乙酸（50∶10∶2）Rf＝0.4
由中间体42制得。
实施例15
1-[[3-溴-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
m.p.250℃（分解）
T.l.C二氯甲烷∶甲醇（10∶1）Rf＝0.19
由中间体43制得。
对本发明化合物对血管紧张素Ⅱ受体的拮抗作用进行了体外试验。由雄性新西兰白兔身上取出主动脉带并处理好，用于记录血管紧张素Ⅱ的累积增加引起的等距收缩反应。拮抗剂的拮抗能力通过测定其使血管紧张素Ⅱ累积浓度响应曲线移位的能力来评估。除生理盐水溶液的最终组成如表1所示外，所用方法参见Ackerly等人，Proc.Natl.Acad.Sci.74（12），pp  5725-28（1977）。
表Ⅰ
成分  数量（mM）
Na+143.4
K+5.9
Mg2+0.6
Ca2+1.3
Cl-124.5
HPO4-1.2
SO2- 40.6
HCO- 325.0
蔗糖  11.1
消炎痛  0.005
维生素C  0.1
将组织先用K+（80mM）激活，然后当对K的反应达到一平台后，0，5，10和15分钟时洗涤，再过45分钟后便形成了血管紧张素（Ⅱ）累积响应曲线（0.1nM至0.1μM，增长10倍），如前那样再洗组织。每隔一小时（每一曲线形成后，洗15分钟，平衡45分钟），又形成第二、第三和第四条血管紧张素Ⅱ累积响应曲线（0.1nM至0.1μM，增长3倍）。本发明化合物（30μM）的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用通过在第四条血管紧张素Ⅱ曲线形成前45分钟应用来试验。以图表示第三和第四条血管紧张素曲线，将有受试拮抗剂存在时所得的血管紧张素ⅡEC值（即第四条曲线）除以无受试拮抗剂时所得的血管紧张素ⅡEC值（即第三条曲线）可算得浓度比（CR）。
受试拮抗剂的拮抗能力曲pkb表示，按下式计算：
pKb=-log[ (CR-1)/([拮抗剂］) ］
这是Furchgott在Handbook  of  Exp.Pharmacol.，33，p290（1972）（Blaschko和Muscholl编辑）中的方程4的变形。
如果化合物抑制对血管紧张素Ⅱ的最大响应，便用T.P.Kenakin[Pharmacol.Rev.36（3）pp  165-222（尤其是pp203-204）（1984）]提出的用于难计算的拮抗剂的双往复作图技术来估算pKb。
本发明化合物的pKb最好在5和12之间。从而，我们发现本发明化合物表现出激素血管紧张素Ⅱ的行为，因而可用于期望表现血管紧张素Ⅱ活性的情况。具体地说，实施例化合物在上述实验中是活性的。
从而，提供了本发明的又一方面，即，用通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明还有或另一方面是提供了用通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物制备治疗剂用来治疗与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病。
本发明的还有或另一方面提供了哺乳动物（包括人）的与血管紧张素Ⅱ活性过大或失调有关的疾病的治疗方法，包括给予需要治疗哺乳动物以有效量的通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
此外，由于它们在血管紧张素Ⅱ受体上的拮抗活性，本发明化合物对肾素-血管紧张素系统的活化并发的病症具有治疗价值。
因此，本发明的另一方面是提供通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供用于肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的治疗。
本发明的另一或再一方面是提供通式（Ⅰ）化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂化物和代谢易变的酯，供制造治疗剂，以治疗肾素-血管紧张素系统活化并发的病症。
在本发明的另一或再一方面，本发明还提供治疗哺乳动物（包括人）肾素-血管紧张素系统活化并发的病症的方法，该方法包括将有效量的通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物或代谢易变的酯施用于需要治疗的哺乳动物。
将本发明化合物经口服和动脉内给予清醒的血压正常的狗后按下述方法测量其血浆浓度：
用1M HCl（0.1ml）酸化针刺或非针刺采集的血浆（0.5ml），用TFA水溶液（0.05%，V/V）稀释到1ml。将样品离心，将上清液部分（0.5ml）用于经甲醇（3ml）和水（3ml）预处理的G18Bond Elat柱上。用甲醇洗脱样品，真空蒸发，再混悬于HPLC流动相（150-200μl）中，然后离心，并用HPLC[5μ，15×0.46cm内径柱;流动相＝乙腈/水（含0.05% V/V TFA），40-48%水;流速＝1ml/分;检测器λ＝299nm]分析。测得血浆样品中每一化合物的浓度，以标定的标准作对照。
用肾结扎的高血压大鼠分析了本发明化合物体内抗高血压活性，下表Ⅰ表明：将试验化合物（0.5mg/kg）口服和动脉内给予大鼠7小时后舒张压降低：
表1
试验化合物  7小时后舒张压降低
口服  动脉给药
实施例1  -55  -49
实施例2  -60  -43
实施例12  -31  -42
实施例13  -54  -39
下列实施例说明本发明药用制剂。文中术语“活性成分”代表式（Ⅰ）化合物
制剂实施例1
口服片剂A
活性成分  700mg
淀粉乙醇酸钠  10mg
微晶纤维素  50mg
硬酯酸镁  4mg
将活性成分和微晶纤维素过40目筛，在适当的混合物中混合。将淀粉乙醇酸钠和硬酯酸镁过60目筛。加到粉末混合物中，混合至均匀。在自动压片机中用适当冲头压片，可按本领域技术人员公知的技术在片子上用一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例2
口服片剂B
活性成分  700mg
乳糖  100mg
玉米淀粉  50mg
聚乙烯基吡咯烷酮  3mg
淀粉乙醇酸钠  10mg
硬酯酸镁  4mg
片重  667mg
将活性成分、乳糖和玉米淀粉过40目筛，将粉末在适当混合物中混合。制备聚乙烯基吡咯烷酮水溶液（5-10%  W/V），将其加到混好的粉中，混合至粒状，将颗粒过12目筛。在适当烘箱或流化床干燥器中将颗粒干燥。将其余组分过60目筛，然后与干燥的颗粒混合，在自动压片机中用适当冲头压片。
可按本领域技术人员公知的技术在片子上涂一薄层聚合物包衣，可在膜包衣中加入颜料。
制剂实施例3
吸入药筒
活性成分  1mg
乳糖  24mg
在适当的混合物中，将活性成分与乳糖混合，直至粒径变得非常小（重均直径约5μm），将混合物粉末装入3号硬明胶囊中。
此药筒的粉末可用粉末吸入器给药。
制备实施例4
针剂  %W/V
活性成分  1.00
注射用蒸馏水加至  100.00
可加入氯化钠以调节溶液的张性，用稀释的酸或碱或加入适当的缓冲盐使溶液的PH值调节至稳定性最大和/或对活性成分最有利的状态。还可加入抗氧剂和金属螯合物盐。
将溶液制好、澄清并装入适当大小的针药管中，将玻璃熔接封口。用一适当的周期在压热器里将针剂灭菌。或者，可通过过滤使溶液消毒，在无菌条件下装入针药管中。溶液可在氮惰性气氛中包装。

Claims (5)

1、制备通式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物的方法，式(Ⅰ)为
Figure 921032420_IMG2
式中
Het代表下式的N-连接的咪唑基团
Figure 921032420_IMG3
R1代表乙基或正丙基；
R2代表氯原子或甲基或乙基；和
R3代表氢原子或甲基或乙基。
该方法包括：
(A)用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯处理通式(Ⅱ)化合物
Figure 921032420_IMG4
式中Het的定义同通式(Ⅰ)中定义；或
(B)将式(Ⅲ)化合物与氨(R3是氢)、甲胺(R3是甲基)或乙胺(R3是乙基)反应，式(Ⅲ)是
式中Het′代表下式基团
Figure 921032420_IMG6
其中R1和R2的定义同通式(Ⅰ)中定义；X是囟原子(如氯或溴)，或羟基或C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或丙氧基)；
必要时，然后除去存在的保护基团；和
当得到的通式(Ⅰ)化合物是对映体混合物时，可拆分该混合物，得到要求的对映体；和/或
如果必要，将得到的通式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
2、权利要求1的方法，制备通式（Ⅰ）化合物，其中R2代表氯原子或甲基。
3、权利要求1的方法，制备下列化合物：
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;或上述化合物生理学上可接受的盐及溶剂化物。
4、权利要求1的方法，制备下列化合物：
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N，4-二甲基-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
1-[[3-溴-2-[2-[[（三氟甲基）磺酰基]氨基]苯基]-5-苯并呋喃基]甲基]-N-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;或上述化合物生理学上可接受的盐及溶剂化物。
5、一种药用组合物，它含有至少一种按权利要求1至4中任一权项的方法制备的通式（Ⅰ）化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种生理学上可接受的载体或赋形剂。
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