CN106659679A - 具有抗血脂异常活性的饮食组合物 - Google Patents

具有抗血脂异常活性的饮食组合物 Download PDF

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Abstract

在其一般方面，本发明涉及具有改善的抗血脂异常活性的饮食组合物。更具体地，本发明涉及一种饮食组合物，其包含选自稻米的红酵母的微生物、脂肪族直链醇、烟酸或其衍生物以及游离或酯化形式的植物来源的甾醇和/或甾烷醇的组合。

Description

具有抗血脂异常活性的饮食组合物
说明
背景技术
对于所谓的“福利社会”典型的完全系列心血管疾病(动脉粥样硬化及其相关疾病，例如心绞痛、心脏病和中风)的发作来说，血脂异常，即血液中脂肪值改变，更具体地，高胆固醇血症，即血液中胆固醇过量，被认为是五种主要危险因素(连同高血压，糖尿病，吸烟和肥胖)之一。
文献(欧洲心血管疾病统计2012版)报道的最近的数据显示在欧洲心血管疾病每年造成超过4百万死亡人数，相当于总死亡人数的几乎一半(47％)。在同一文件中，血浆胆固醇水平和心血管疾病的发作风险间的直接相关性由一系列的实验数据证实。世界卫生组织2002年报告中估计，发达国家约60％心血管疾病和约40％贫血性梗死是相对理论最小水平(3.8mmol/L)的总胆固醇水平过量所致。
为了减少血脂异常相关的风险因素，已经利用药理学治疗很长时间，主要是基于施用属于他汀类药物的活性成分，例如美洛维林(mevinolin)或称为洛伐他汀(lovastatin)、莫那可林K(monakolin K)。
该活性成分选择性地抑制羟甲基(hydroxymetyl)-戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-辅酶A还原酶)，一种允许胆固醇生物合成的肝酶。
尽管基于他汀类药物的药物治疗可以将内源性胆固醇降低15至55％，并在血脂异常治疗中确实有效，但同时其涉及不经常发作的不良副作用，其经常出现肝脏的肝功能改变，肝脏是负责各有关分子代谢的器官。
事实上，在不可忽略的百分比的药物治疗的患者中，与肝脏和心肌代谢相关的酶例如所谓的转氨酶(谷氨酸草酰乙酸转氨酶或GOT或谷丙转氨酶或GPT)，或者骨骼肌组织手术中涉及的酶如肌酸磷酸激酶(CPK)发生改变。
除此之外，对于患者和卫生系统，药物治疗成本相当高。
为了避免药物治疗的缺点，已研究和科学评价治疗血脂异常的替代路线，主要根据基于天然营养素的饮食组合物和食品补充剂。
因其抗血脂异常作用而闻名已久的一些天然化合物已经通过在可能时检测这种活性蕴涵的可能机理而在临床上得到评估。在我们提到的这些物质中：烟酸，其抑制LDL-胆固醇氧化并减少低密度脂蛋白和甘油三酯；稻米红酵母，通过酵母(红曲霉(Monascusruber)或紫红曲霉(Monascus purpureus))由稻米发酵获得的产物，包含，除了甾醇类，异黄酮和其他化合物；莫那可林K，一种通过HMG-CoA还原酶抑制胆固醇合成的他汀；长链直链脂族醇，例如通常自甘蔗提取的聚廿醇；植物来源的甾醇或植物甾醇以及相应的饱和衍生物，甾醇烷，减少在肠水平胆固醇的吸收(外源性胆固醇)；包含在橄榄，橄榄油和有壳水果中的一些单-不饱和脂肪酸，降低LDL和甘油三酯水平；大豆，其示出中度降低总胆固醇、甘油三酯和LDL水平；绿茶和其包含儿茶素类的提取物，其降低肠水平胆固醇的吸收和甘油三酯的水平；ω-3系列脂肪酸，为此流行病学观察和临床研究已示于甘油三酯、LDL和VLDL的粒子数目的明显减少；大蒜，其降低总胆固醇和LDL水平，芝麻，印度末药(Commiphoramukul)，白藜芦醇，姜黄素，盘汀(pantetin)等(临床高血压杂质“Journal of ClinicalHyperthension”2012,14,121-美国高血压学会官方杂志“Official Journal of theAmerican Society of Hyperthension”)。
虽然有一系列的临床工作证明长链直链脂族醇的降胆固醇活性，其作用机理仍不完全清楚。一些临床研究的结果似乎显示出抑制胆固醇合成、肝水平LDL吸收以及相同的分解代谢的增加作用(美国心脏杂志“American Hearth Journal”2002,143,356)。
烟酸，以辅酶形式(烟碱腺嘌呤二核苷酸或NAD和烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸根或NADP)在分解代谢和合成代谢两过程的水平参与数个氧化还原反应，如脂肪酸和氨基酸的合成。数个对照临床研究已经显示在施用烟酸后心血管事件明显减少(药用化学微综述-Mini Reviews in Medicinal Chem 2010,10,204)，且推荐在血脂异常治疗中单用或与其他活性剂联用(美国国立卫生研究院(NHI)；国家心肺和血液研究所；2002年国家胆固醇教育计划(NCEP)-成人治疗组III-NHI出版n°02-5212，2002年9月)。烟酸在总胆固醇、LDL、LDL颗粒数量、甘油三酯和载脂蛋白B的水平的降低以及HDL水平的增加中表现出相互关联的剂量效应(心血管病规划-Progr.Cardiovasc.Disease 2009,52,61)，并且推荐的有效剂量从每天500mg至400mg各有不同。
特别是就植物甾醇而言，欧洲食品安全局(EFSA)近日发布了科学的意见，其中承认植物甾醇和甾烷醇的消耗和血液中胆固醇水平的降低之间存在剂量依赖的相关性(EFSA杂志(EFSA Journal)2010,8,1838)。在该文献中，进一步得出结论，等于1.5-2.4克植物甾醇和/或甾烷醇的每日消耗量能够将LDL-胆固醇水平在临床上显著降低7至10％。然而，较高量植物甾醇的摄取不会在治疗对象中导致胆固醇水平显著相应较高的降低。此外，使用富含甾醇和/或甾烷醇的饮食后，通过完全安全的使用已经检测到药物和营养之间没有相互作用。
根据前述评价，欧洲动脉硬化学会作出的最近荟萃分析(Gylling H等:血脂异常治疗和心血管疾病预防中的植物甾醇和植物甾烷醇(Plant sterols and plant stanolsin the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascolar disease),动脉粥样硬化(Atherosclerosis)(2013),doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.043)示出消耗富含植物甾醇/甾烷醇的食品(每天2克)引起LDC胆固醇水平显著减少8至10％。而且，血脂异常的对象每天使用2克剂量对他汀类效果的加和，LDL-胆固醇的减少等于或大于采用双剂量他汀所获得的效果。此外，尽管它们应进行额外更深度的调查，但可获得的数据表示每天摄入1.5-2g植物甾醇/甾烷醇，甘油三酯的水平降低6-9％。尽管推荐每天约2克甾醇/甾烷醇的摄取量认为是安全的，但是在某些临床研究中发现类胡萝卜素水平降低，尤其是更亲脂的如β-胡萝卜素或茄玉红(licopene)，可能是肠道吸收减少所致(Gylling H等,动脉粥样硬化(Atherosclerosis)(2013),22页)。
文献已报道基于天然营养成分的各种组合物用于血脂异常的治疗。具体地，WO2013023826描述了食品组合物用于降低血浆胆固醇，包含水相和脂肪相，具有0.1-20％的植物甾醇，对应每天至少0.3克植物甾醇；WO2008049196描述饮食组合，每天施用两次，包括植物来源的0.3-1.1g甾醇或甾醇衍生物，1-90mg原花青素，0.5-7.5mg普利醇(polycosanol)，和10-70mg烟酸，能够通过降低LDL-胆固醇的水平、增加HDL的水平并通过干涉参与胆固醇自身合成的HMG-CoA酶的活性改善血浆胆固醇水平。US2012/0270849描述了某种组合物，包含烟酸或其衍生物，ω-3脂肪酸和植物甾醇，有效调节HDL和LDL胆固醇和甘油三酯的水平。
IT1347883示出营养品组合物，包含发酵红稻米、烟酸和普利醇，能够降低总胆固醇的水平至多达24％的值。具体地，IT1347883描述各单剂量的组合物，包括a)400-600毫克紫红曲霉的干提取物，等同于1.2-2.4毫克洛伐他汀，b)2-2.8毫克源自甘蔗蜡的普利醇，含0.6-2.0mg二十八烷醇，c)9-15毫克烟酸。在所描述的组合物中，还存在其他组分作为代谢的刺激剂和辅佐剂，如维生素E、叶酸、维生素B6和维生素B12。
尽管基于天然营养素的饮食组合物能够获得令人鼓舞的结果，基本上不存在不希望的副作用，但是这些组合物的效力仍然距常规药物的效力很远。
发明内容
本发明涉及天然营养素的组合物，优选每天施用一次，对于各单元剂量包括有效量的：借助选自稻米的红酵母(稻米红酵母)的酵母发酵的稻米，普利醇，烟酸，甾醇或甾烷醇以及合适的赋形剂。
然后本申请的主题是组合物，如在权利要求1至16所述。
本发明的组合物已示出抗血脂异常活性的意料不到的增加，比基于各组分的活性所预期的更高，而不会引起任何不希望的副作用。
因此，本申请的第二个主题是用于治疗或预防血脂异常中的所述组合物。
此外，我们使用的甾醇/甾烷醇的量可能与其它活性成分和适当赋形剂实现适用于工业制造并适合可接受施用的药学稳定的组合物。
具体实施方式
通过同时使用具有抗血脂异常作用的一些组分，其用量低于现有技术的营养组合物通常所提供的那些，本发明的组合物已经令人惊讶地能够获得意想不到的抗血脂异常活性的增加，不引起任何不期望的副作用，例如生物体代谢或酶的改变。
通过给予甾醇/甾烷醇的用量以上所述内容已成为可能。通常推荐的使用1-3克/餐甾醇/甾烷醇通常可涉及维生素和类胡萝卜素的不良吸收。此外，使用大量的脂溶性化合物，例如实际就是待与组合物的其他组分混合的甾醇/甾烷醇，可构成不易溶解的问题，就适合患者预期的药物组合物的制造而言。令人惊讶的是，现已发现，通过0.5-1g单日剂量的甾醇/甾烷醇与组合物的其它组分组合，能够维持LDL-胆固醇水平的降低，不会低于以通常推荐量类似使用甾醇/甾烷醇可获得的效果。然后我们获得明显指示，相比于当与相同组分类似组合的通常推荐的甾醇/甾烷醇剂量，当与组合物的其它组分组合，甾醇/甾烷醇的减少的剂量不会在降低LDL-胆固醇水平上导致可预测的有效性降低，。
本发明的组合物用于具有高胆甾醇血症的受试者，治疗开始后2个月，实际上已经降低总胆固醇水平多至27％。
然后，本发明的组合物能够以特别有利和优选的方式用于治疗或预防血脂异常。尤其是，上面提到的组合物允许使用的植物甾醇量低于最新指南中提示的有效量(美国国家胆固醇教育计划检测评估和治疗成人高血脂的第三报告)(成人治疗部分III)以及美国心脏协会发行的那些。
更特别是，已经发现，上述的组分组合示出意想不到的协同作用，它能够获得胆固醇水平的高度降低，即使使用比现有技术通常推荐的那些用量更低剂量的甾醇。
因此，根据提供每日施用500-2000毫克/餐，优选500-1000毫克/餐，例如800毫克/餐甾醇/甾烷醇的剂量方案施用本发明的组合物。
在一些情况下，治疗的初始阶段为每日施用500-2000毫克/餐甾醇/甾烷醇，随后的维持阶段为每天500-1000毫克/餐。
根据病理学严重性，持续治疗一段时间，2至12个月或1至5年，或以长期形式持续治疗一生。
除了至少一种药学上可接受的赋形剂，本发明的组合物的每个剂量单位包括以下独立量的四个组份。
-稻米红酵母(rice red yeast)，包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-普利醇；
-烟酸；-
-从500至1000毫克，优选从600至900毫克，-甾醇和/或甾烷醇
或
-稻米红酵母，包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-普利醇；
-4至100毫克，优选10至50毫克的烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇
或
-稻米红酵母，包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-1至50毫克，优选5至20毫克的普利醇；
-烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇
或
-50至600毫克，优选100至300毫克的稻米红酵母，包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-普利醇；
-烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇
在本发明范围内，还已经发现当组合物的各种成分相对彼此以特定的重量关系存在时，能够获得具有特定有效性的抗血脂异常效果。通常，对于本发明的目的，该组合物的每个单位剂量包括：
-50-600mg由选自稻米红酵母的酵母所得的稻米发酵物的干提取物，所述提取物包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-1-50mg普利醇；
-4-100mg烟酸；和
-500-1000mg甾醇和/或甾烷醇；
-至少一种药学上可接受的赋形剂。
通过获得上述意想不到的和有利的协同作用来降低血脂异常的角度出发，以这种方式有可能引入所需量的活性成分。
本发明的优选实施方案由包括以下组分的组合物构成：
-100-300mg由选自稻米红酵母的酵母所得的稻米发酵物的干提取物，所述提取物包含的美洛维林效价0.05至5重量％；
-5-20mg普利醇；
-10-50mg烟酸；和
-600-900mg甾醇和/或甾烷醇；
-至少一种药学上可接受的赋形剂。
除了合适的赋形剂，本发明组合物的实例包括：
-167mg由稻米红酵母所得的稻米发酵物的干提取物；
-10mg普利醇；
-35mg烟酸；和
-800mg甾醇和/或甾烷醇；
或
-168mg由稻米红酵母所得的稻米发酵物的干提取物；
-10mg普利醇；
-27mg烟酸；和
-890mg甾醇和/或甾烷醇(效价为90％)；
或
-167mg由稻米红酵母所得的稻米发酵物的干提取物；
-10mg普利醇；
-32mg烟酸；和
-800mg甾醇和/或甾烷醇(效价为90％)；
此外，在组合物中，可以有选自下组的其他维生素：叶酸及其衍生物，维生素B6，维生素B12和维生素E。
来自稻米的红酵母
具有抗血脂异常作用的本发明的组合物的组分之一，由选自稻米红酵母的酵母的稻米发酵物构成。
优选地，由酵母所得的稻米发酵物以商业上可用的干提取物形式用于本发明的组合物，具有各种美洛维林(洛伐他汀或莫那可林K)效价(或标准)。对于本发明的目的，干提取物的美洛维林效价为0.05至5重量％，优选为1至4重量％。
优选地，对于各日剂量，本发明的组合物包括上述量的稻米发酵物(为干提取物)以递送0.5-15毫克包含的美洛维林的总量。
更优选，所述稻米发酵物的量递送1-10毫克包含的美洛维林的总量，还更优选2-6mg。
在这种情况下，事实上，已经发现，当与其余抗血脂异常成分(脂肪族醇，烟酸和植物甾醇)组合时，引入到生物体的活性成分(美洛维林)的量能获得最大的效益，同时达到上述令人惊讶的协同效果。
在这方面，还应该注意的是，在本发明的组合物中上述活性成分(美洛维林)是以与低聚糖和其它物质复合物的形式，其通常通过促进副作用大幅度减少而增加其生物利用度。与典型的药理学型治疗的相同分离和纯化的活性成分的给药相比，这些副作用被认为是基本上不存在的。优选地，为本发明的目的用于稻米发酵的酵母是属于子囊菌纲散囊菌目(class Ascomycota order Eurotiales)，向基孢属(genus Basipetospora)，红曲霉种(species Monascus)的酵母。还更优选地，这种微生物是酵母紫红曲霉(Monascuspurpureus)或红色红曲霉(Monascus rubber)，获得的稻米发酵母的干提取物通常能在商业中找到，包含的美洛维林效价(或标准)在上述0.05至5重量％范围。
为本发明目的，这种通过酵母获得的稻米发酵物的干提取物通常被定义为“稻米红色酵母”。
直链脂肪族醇
本发明的组合物中具有抗血脂异常作用的那些组分中的第二个成分由具有14至36个碳原子的直链脂族醇的混合物构成，或称为术语“普利醇”。
优选地，上述直链脂族醇的混合物，具有二十八烷醇(具有28个碳原子的线形醇)效价为20-80重量％。
上述直链脂族醇的混合物可以从一系列的天然来源获得，其中有可能提到-例如-小麦胚芽蜡，稻米胚芽蜡，巴西棕榈蜡(巴西蜡棕榈(Copernicia prunifera)叶的分泌物)，甘蔗蜡，蜂蜡，鳄梨油，苜蓿(alfalfa)，竹子和苹果蜡。取决于线性脂肪醇的混合物的具体来源，二十八烷醇效价优选为蜂蜡来源普利醇中14-22％，源于稻米蜡的普利醇的超临界提取物中50-60％，来源于甘蔗蜡的普利醇中50-80％。
优选地，上述直链脂族醇的混合物包括，除了二十八烷醇还包括二十四烷醇(具有24个碳原子的醇)、二十六烷醇(具有26个碳原子的醇)、三十烷醇(具有30个碳原子的醇)和三十二烷醇(具有32个碳原子的醇)。
在另外的优选实施方式中，本发明的组合物则包括由碳原子数为24至32个碳原子的直链脂族醇的混合物构成的普利醇。
烟酸
本发明的组合物中具有抗血脂异常作用的那些组分中的第三个成分由烟酸构成，或称为维生素B3或烟碱酸。
在本说明书和随后的权利要求中，对于术语烟酸，是要指定烟酸本身和其酰胺物，烟酰胺两者。
在本发明的一个方面，营养素的组合物，对于各每日给药量，包含4-100mg烟酸。优选地，本发明的组合物，对于各每日给药量，包括10-50mg烟酸。
甾醇或甾烷醇
本发明组合物诸成分中的第四成分由甾醇或甾烷醇构成。植物甾醇是类固醇生物碱，其侧链的结构与胆固醇不同，而植物甾烷醇是相应甾醇的5α饱和的衍生物。植物甾醇的主要来源是植物油，种子，谷物，有壳水果和蔬菜(豆类，玉米(mais)，黑橄榄，花椰菜，柑橘)。最丰富的植物甾醇是谷甾醇，菜油甾醇和豆甾醇，在植物来源甾醇的摄取中分别贡献60％、30％和3％。与此相反，在自然界中植物甾烷醇的量要低得多(主要是谷甾烷醇和菜油甾烷醇)。对于本发明的目的，合用的商业来源的植物甾醇是妥尔油(木工牛皮纸浆制造法的副产物)，其百分比组成如下：β-谷甾醇最多80％，谷甾醇最多15％，菜油甾醇最多10％，豆甾醇最多3％，菜籽甾醇最多3％，菜油甾醇最多2％以内，其他甾醇最多3％。
甾醇和甾烷醇具有促进血液中高水平胆固醇的降低作用是有据可查的。它们抑制胆固醇在肠水平的吸收，最有可能通过防止腔内增溶进程。
在优选的实施方式中，本发明的组合物，对于各每日给药量，包括500-1000毫克甾醇和/或甾烷醇。优选地，本发明的组合物，对于各每日给药量，包括600-900毫克甾醇和/或甾烷醇。在一具体实施方式中，以获得活性成分(稻米红酵母，长链直链脂族醇，烟酸和甾醇/甾烷醇)的抗血脂异常作用相关的生物体代谢的刺激作用和有效协同作用为目的，本发明的组合物还包括，对于各每日给药量，选自下组的有效量的至少一维生素：叶酸及其衍生物，维生素B6、维生素B12和维生素E。
有利地并且优选地，本发明的组合物还结合–对于各单位剂量-饮食上可接受的至少一种赋形剂，特别是食品赋形剂，选自饮食组合物和食物组合制剂领域中常用的那些。
通过实施例并没有任何限制目的，这样的赋形剂可以选自本领域中通常使用的那些，如卫生部授权的食品制剂和MD 27/02/96Nr°209涉及的那些。
取决于各种成分的性质，通过使用本领域技术人员公知的技术和制备模式，可以将本发明的组合物配制成固体或液体形式。
然后通过合适的方式和根据本领域技术人的知识选择合适的物理形式的各种成分，可以有利地将本发明的组合物配制成胶囊剂，软胶囊，微胶囊，片剂，咀嚼片剂，珍珠，可溶性粉末，颗粒，糖浆，凝胶，溶液，乳液，悬浮液或分散体或口服滴剂。
在本发明的具体实施方式中，本发明组合物的单个组分可以彼此分开包装，或是试剂盒中诸部分的组合形式，用于同时或连续给药。根据本发明，表述“对于单剂量单位”，单位制剂是指，例如单个胶囊，片剂，珍珠。当该组合物是在物理上没有确定的形式，如粉末，颗粒，凝胶，溶液，乳液，悬浮液或分散体，单剂量单位对应如小包或袋或棒包装或其他单剂量容器内封闭的药物量。或者，当该组合物是液体形式，单剂量单位对应参考测量容器内包括的毫升量或对应定义的滴数。
单位制剂可含有对应于最小每日剂量的组合物量。在这种方式中，单位制剂或剂量单位的每日施用将对应于所需的每日量。
然而，本发明的组合物的制备，对本领域的技术人员不是明显的任务，因为它可以隐含复杂的技术问题，由于各设定量活性成分的特点以及获得令人愉快且患者可以接受的组合物的需要。本发明的优选实施方式是口服组合物，选自：
-a)片剂形式的固体组合物
-b)水性基的液体悬浮液形式的组合物
-c)可咀嚼锭剂形式的固体组合物。
本发明的优选实施方式是口服固体形式的片剂，其中，除了上述的活性成分，使用选自下组的赋形剂：i)选自下组的填充剂：微晶纤维素，淀粉和磷酸钙；ii)选自下组的润滑剂：硬脂酸镁，钙和锌，和iii)选自下组的助流剂：二氧化硅，淀粉和滑石粉，优选可以使用微晶纤维素作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂和二氧化硅作为助流剂。
本发明另一优选实施方式是口服水性液体悬浮液形式的组合物，其中，除了上述活性组分，使用选自下组的赋形剂：填充剂、增稠剂、湿润剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂、调味剂、染料和增甜剂，优选可以使用：ⅰ)山梨糖醇作为填充剂，润湿剂和增甜剂，ii)甘油作为润湿剂，iii)阿拉伯胶橡胶和/或黄原胶作为增稠剂，ⅳ)抗坏血酸作为抗氧化剂，v)蔗糖与脂肪酸的酯作为乳化剂，ⅵ)苯甲酸钠和/或山梨酸钾作为防腐剂，vii)覆盆子香料作为调味剂，ⅷ)胡萝卜和木槿汁和脱水浆作为天然染料，ⅸ)三氯蔗糖作为甜味剂。这样的组合物在室温下稳定(它不需要低温保存)，它可以即刻摄入并且具有最佳的适口性。
本发明另外优选实施方式是口服固体形式的咀嚼片剂的组合物，其中，除了上面提到的活性成分，可以使用的赋形剂选自下组：i)选自下组的润滑剂：硬脂酸镁，钙和锌；ii)选自下组的助流剂：二氧化硅，淀粉和滑石粉；iii)选自下组的甜味剂：甘露糖醇，三氯蔗糖，新橙皮苷和葡萄糖的糖浆；iv)调料；v)氢化植物油脂如植物硬脂；优选硬脂酸镁可以作为润滑剂，二氧化硅作为助流剂。
根据本发明实施的全部组合物适合每天单剂量单位给药，但根据患者的需要，每天两或三个剂量单位给药是可能的。
从以下本发明饮食组合物非限制实施例的描述中将会更多获得本发明其他特征和优势。
实施例1
片剂形式的口服组合物
单剂量单位的配方
稻米红色酵母* 167mg
普利醇** 10mg
烟酸 35mg
甾醇 800mg
微晶纤维素 270mg
硬脂酸镁 9mg
二氧化硅 9mg
总计 1300mg
*美洛维林效价：3重量％
**源自蔗糖蜡的普利醇，二十八醇效价约60％(58-62％).
制备过程：以合适的量称重配方的单个组分，在混合器中混合直到完美均质。在合适的压缩装置内引入所获得的混合物从而通过直接压制获得具有所需的重量和硬度的片剂。
实施例2
液体悬浮液形式的组合物
各单剂量单位的配方：
*美洛维林效价：3重量％
**源自蔗糖蜡的普利醇，二十八醇效价约60％(58-62％).
***水可分散植物甾醇的浓缩液，含90％甾醇，来自妥尔油
制备过程：以合适的量称重配方的单个组分，固体和液体，在混合器中混合直到获得的悬浮液在水相中完美均质。经对半成品进行合适的物理检查后，得到的悬浮液倾入食品用容器，由此以单剂量棒包装进行包装。一经进行适宜的质量检查，可以继续进行最后情况下的包装。
这样获得的组合物在室温下稳定(它不需要低温保存)，它可以即刻摄入并且它具有最佳的适口性。
实施例3
咀嚼片剂形式的组合物
各单剂量单位的配方：
*美洛维林效价：3重量％
**源自蔗糖蜡的普利醇，二十八醇效价60％(58-62％).
制备过程：以合适的量称重组成配方的单个活性组分(稻米红酵母、普利醇、烟酸和甾醇)，并在混合器中与二氧化硅和硬脂酸镁混合直到完美均质。对所获得的混合物进行预压和造粒。筛分颗粒，并通过旋转混合器。在不停地剧烈搅拌下，在70℃向颗粒中加入植物硬酯直至颗粒的完全覆盖。在整个覆盖过程中，物料温度保持约45℃。单独预混甜味剂、柠檬酸和调味剂并加入至覆盖的颗粒。在合适的压缩装置内引入所获得的混合物从而通过直接压制获得具有所需重量和硬度的片剂。
实施例4
抗血脂异常作用
为了验证本发明饮食组合物给药后的体内抗血脂异常作用，使用以下实验方案。
在患有高胆固醇血症的患者组中测试前述实施例1-3的各一组合物。测试入场标准是完全伦理型的，即受试者不应该有心血管系统相关的病症，即他们应该是初级治疗。
初步或“磨合”阶段提供的方案，其中受试者接受一段至少15天的稳定饮食(当在此阶段还没有时)，其中他们应遵从保健饮食健康习惯有关的一般建议(没有限制，通常也没有低胆甾醇血饮食)。一旦执行血液化学检查，然后受试者睡前就每天服用待测试组合物两片，用于前30天治疗，然后接着继续每天一片的剂量用于后30天。
在本发明的组合物施用周期(60天)结束时，各受试者再次接受血液化学检查。获得的结果表明本发明的具有抗血脂异常作用成分的特定组合出乎意料地能够降低总胆固醇，在某些情况下，高达27％。
基本上与药物治疗的那些相当，最后本发明组合物获得显著的改进效果，基本上不存在对治疗的受试者健康和福利状态的整体优势的副作用。
当然，以上实施例示出的组合物必须意味着是对本发明组合物的一些可能配方的纯粹而非限制性的范例，能够清楚被理解为本领域技术人员为满足特定且可能的需求，对各种使用的组分的剂量和特定特征，例如，特别使用的生物体的美洛维林效价或长链脂肪醇的混合物的特定组成，或存在与植物来源的甾醇和/或甾烷醇的各种不同组分的特定组成进行调整，即使在所描述的和主张的范围内。

Claims (20)

1.一种组合物，每剂量单位包含：
-稻米红酵母，其美洛维林效价为0.05-5重量％；
-普利醇；
-烟酸；
-500-1000mg，优选600-900mg，甾醇和/或甾烷醇，
至少一种药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，每剂量单位包含：
-稻米红酵母，其美洛维林效价为0.05-5重量％；
-普利醇；
-4-100mg，优选10-50mg烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇，
至少一种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，每剂量单位包含：
-稻米红酵母，其美洛维林效价为0.05-5重量％；
-1-50mg，优选5-20mg普利醇；
-烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇，
至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，每剂量单位包含：
-50-600mg，优选100-300mg稻米红酵母，其美洛维林效价为0.05-5重量％；
-普利醇；
-烟酸；和
-甾醇和/或甾烷醇，
至少一种药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，每剂量单位包含的稻米红酵母的量适合使得包含的美洛维林总量为0.5-15mg。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述稻米红酵母的量适合使得包含的美洛维林总量为1-10mg。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述稻米红酵母的量适合使得包含的美洛维林总量为2-6mg。
8.如权利要求1-7任一项所述的组合物，其特征在于，采用属于子囊菌(Ascomycota)纲，散囊菌(Eurotiales)目，向基孢(Basipetospora)属，红曲霉(Monascus)种的酵母获得所述稻米红酵母。
9.如权利要求1-8任一项所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包含的普利醇由具有14-36个碳原子的线形脂肪醇的混合物构成，具有的二十八醇效价为50-80重量％。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物包含的普利醇由线形脂肪醇的混合物构成，除了二十八醇，存在二十四烷醇、二十六烷醇、三十烷醇和三十二烷醇。
11.如权利要求1-10任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物各剂量单位还包含有效量的选自下组的至少一种组分：叶酸和它的衍生物、维生素B6、维生素B12和维生素E。
12.如在前权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物各剂量单位还包含至少一种饮食上可接受的赋形剂。
13.如在前权利要求任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为选自下组的固体或液体形式：胶囊剂，软胶囊，微胶囊，片剂，咀嚼片剂，珍珠，可溶性粉末，颗粒，糖浆，凝胶，溶液，乳液，悬浮液或分散体或口服滴剂，甚至是包、袋或单剂量棒包装的形式。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物为片剂形式，具有以下配方：稻米红酵母167mg，普利醇10mg，烟酸35mg，甾醇800mg，微晶纤维素270mg，硬脂酸镁9mg，二氧化硅9mg。
15.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物为液体悬浮液形式，具有以下配方：稻米红酵母168mg，普利醇10mg，烟酸27mg，甾醇890mg，丙三醇6000mg，山梨糖醇600mg，胡萝卜和木槿汁和脱水浆120mg，阿拉伯树胶40mg，黄原胶40mg，抗坏血酸35mg，苯甲酸钠+山梨酸钾38mg，脂肪酸的蔗糖酯12mg，三氯蔗糖3mg，根据需要补充水至15g。
16.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物为咀嚼片剂形式，具有以下配方：稻米红酵母167mg，普利醇10mg，烟酸32mg，甾醇800mg，甘露醇460mg，三氯蔗糖5mg，新桔皮苷1mg，葡萄糖浆466mg，植物硬酯60mg，柠檬酸50mg，调味剂13mg，二氧化硅20mg，硬脂酸镁16mg。
17.如在前权利要求任一项所述的组合物，应用于治疗或预防血脂异常。
18.如权利要求17所述应用的组合物，其特征在于，所述治疗提供甾醇/甾烷醇的日给药量为500-2000毫克/餐。
19.如权利要求17所述应用的组合物，其特征在于，所述治疗提供甾醇/甾烷醇的日给药量为500-1000毫克/餐.
20.一种诸部分构成的试剂盒，分别包含权利要求1-12任一项所述的组合物的一种组分，用于同时或连续给药。
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