CN106632616A - 具有卵巢肿瘤靶向d构型多肽及其基因递释系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统，将L型多肽YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF逆序并以D构型的氨基酸替代后得到D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)序列多肽，作为靶向分子，利用其与FSHR的高亲和性，将基因靶向输送至卵巢癌细胞处；并且，将D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)修饰到PEI‑PEG表面制得D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)‑PEG‑PEI（D‑FP21‑PP）基因载体，所述基因载体包载治疗基因Gro‑ɑ shRNA；可显著提高基因转染效率，并可以显著提高裸鼠皮下瘤的抑瘤率。

Description

具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统
技术领域
本发明涉及D构型多肽及基因递释系统，特别是具有与卵巢癌细胞高活性结合，具有卵巢癌靶向的D型多肽及其修饰的基因递释系统。
背景技术
卵巢癌的死亡率高居妇女癌症死亡率的前五位，并居妇科恶性肿瘤的首位。大多数卵巢癌患者在诊断时已处于晚期，而晚期卵巢癌的治疗一直是一个很棘手的问题。尽管手术的改进、新药物的上市、新化疗方案的推出在一定程度上提高治疗效果，但5年生存率仍未见明显提高。化疗是晚期卵巢癌治疗的重要手段，但是多数晚期患者在治疗后复发或耐药，导致治疗失败。其主要原因是药物生物分布不均，药物无法在肿瘤组织得到有效浓度聚集，对正常的组织及器官有极大的毒副作用。因此，有必要探寻新的卵巢癌治疗手段。
靶向治疗使肿瘤治疗进入一个新的时代。常见的靶向治疗递药系统有纳米材料载体、脂质体材料载体及病毒载体。其各有优缺点。但其中以线性聚乙烯亚胺（PEI）为载体材料包裹药物、基因形成的纳米复合物对肿瘤进行靶向治疗最为常见。其有很高的药物承载性、稳定性及转染效率。聚乙二醇(PEG)对PEI的修饰降低了其毒性作用，同时可以连接相应的靶向配体（如：多肽、抗体等），通过受体介导内吞作用，增加靶细胞对载药系统的特异性摄取，选择性的递送更多药物进入肿瘤病灶，最终使得相同剂量药物的疗效最大化，而毒副作用最小化。
在另一方面，选择一个有高特异性及结合能力的靶向配体亦是靶向治疗的关键。卵巢是卵泡刺激激素（FSH）的靶器官,FSH通过卵泡刺激激素受体（FSHR）刺激卵巢中卵泡的生长。FSHR 可以在卵巢表面上皮及大部分卵巢癌组织及细胞系中找到，并且FSHR在人体中的分布比较局限，大多集中在生殖系统。目前，FSHR结合位点已经被确认，集中在FSHR重链的1-15, 33-53, 51 -65, 81-95氨基酸处。我们前期研究设计了与其位点对应结合的多肽片段，经过实验验证后表明在33-55氨基酸处的多肽与FSHR的结合力最强。其序列结构为L-FP21(YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF)。故选择此多肽作为纳米递药系统的靶向配体。实验表明FSHR结合片段对纳米材料的修饰能够有效提高其对所包载的化疗药物或基因药物的特异性递送能力，FSHR是一种较为适宜的卵巢癌治疗靶位点。
目前，越来越多的多肽配体应用在药物靶向治疗领域。但自然的多肽在人血液中并不稳定，非常容易被血清中的蛋白酶降解，这影响了多肽配体的靶向效果。
目前，尚未见到关于含有序列多肽修饰的非病毒基因递释系统及其在体内外转染效率评价以及抗卵巢癌作用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统，将L型多肽YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF逆序并以D构型的氨基酸替代后得到D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY) 序列多肽，作为靶向分子，利用其与FSHR的高亲和性，将基因靶向输送至卵巢癌细胞处；并且，将D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)修饰到PEI-PEG表面制得D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI（D-FP21-PP）基因载体，所述基因载体包载治疗基因Gro-ɑ shRNA；可以显著提高裸鼠皮下瘤的抑瘤率。
所述D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)多肽的N端氨基与含有琥珀酰亚胺-聚乙二醇的阳离子多聚物连接，制得非病毒基因载体材料D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-X复合物；该复合物可包载报告基因或治疗基因形成非病毒基因递释系统；其中，该复合物中X是聚乙烯亚胺（PEI）、树枝状聚合物（PAMAM）、多聚阳离子氨基酸、壳聚糖或阳离子脂质体；
所述的D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-X复合物可以包载报告基因或治疗基因；
所述的D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)，还修饰脂质体、纳米粒、聚合物胶束和高分子载体等纳米给药系统以实现肿瘤靶向。
所述D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)序列多肽，采用固相合成法制备，将D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)多肽通过双功能分子NHS-PEG-Mal连接到PEI上，制得D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI; D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY-PEG-PEI包载pDNA。
所述基因递释系统分别为：D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI、D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-壳聚糖和D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-阳离子脂质体等基因递释系统。所述的基因递释系统具有卵巢肿瘤靶向特征，可以提高卵巢肿瘤体外基因转染效率，可携带治疗基因蓄积于卵巢肿瘤组织，用于卵巢肿瘤的治疗。
所述的多肽D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)，还与抗癌化疗药物联合使用，与化疗协同治疗卵巢癌。
D型多肽同时保留了L型多肽的生物活性,同时可以抵抗蛋白酶的降解，在血中有较好的稳定性。
D构型多肽及基因递释系统，具体涉及与卵巢癌细胞表面蛋白FSHR的高结合活性、具有卵巢肿瘤靶向的D构型多肽及其修饰的基因递释系统 。
D构型多肽，其氨基酸序列为D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)，该多肽与卵泡刺激激素受体（FSHR）有高结合活性、具有卵巢肿瘤靶向；本发明提供了由所述D构型多肽修饰的基因递释系统，所述D构型多肽可以介导纳米递释系统向肿瘤靶向递送药物，用于实现向卵巢肿瘤的靶向治疗。
本发明的优点在于，本发明构建的D构型多肽，与卵泡刺激激素受体FSHR具有高结合性、具有靶向卵巢肿瘤的能力；提供D构型多肽修饰的基因递释系统，可以介导纳米递释系统向肿瘤靶向递送药物，用于实现卵巢肿瘤的靶向治疗。经体内外实验研究表明：D构型多肽修饰的基因载体，可以显著提高基因转染效率，所述基因载体包载治疗基因是Gro-ɑshRNA，可以显著抑制裸鼠皮下肿瘤的生长。
D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI/pGro-ɑ可以显著抑制裸鼠皮下肿瘤生长。
附图说明
图1为D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI合成路线图；
图2为mPEG-PEI及D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI材料合成1H-NMR图谱；
图3为293T细胞及A2780细胞对L-FP21-PP及D-FP21-PP的摄取荧光照片及流式检测结果；
图4为D-FP21-PP/ pGro-ɑ、L-FP21-PP/ pGro-ɑ、mPP/ pGro-ɑ及PEI/ pGro-
ɑ对肿瘤细胞的转染效率；
图5为D-FP21-PP/ pGro-ɑ、mPP/ pGro-ɑ及PEI/ pGro-ɑ纳米复合物对靶蛋白Gro-ɑ表达的沉默效果；
图6为各治疗组肿瘤生长曲线及体重变化。
具体实施方式
1）纳米载体材料的合成及1H-NMR结构鉴定
定量称取D型多肽D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)与NHS-PEG-MAL使其摩尔比为4:1。DMF充分溶解后室温磁力搅拌进行反应6h后，加入dH2O把反应液稀释5倍终止反应；再将该溶液置于Amicon Ultra-4（3KDa）超滤离心管中室温3000rpm离心45min至液体约剩1ml时补充4mldH2O，如此反复10次；随后将溶液进行冻干，获得产物命名为D-FP21-PEG-MAL。将200mgPEI溶于100mldH2O中，充分溶解后，用1N盐酸调节pH至7.4；取出相应体积的PEI，加入D-FP21-PEG-MAL使其质量比为0.833:1。将混合液室温磁力搅拌24h进行反应；反应结束后，将溶液置于Amicon Ultra-4(10KDa)超滤离心管中，室温3000rpm离心30min至液体约剩1ml时补充4ml去离子水，如此反复6次；随后将溶液进行冻干，获得产物分别命名为5%D-FP21-PEG-PEI。将5% D-FP21-PEG-PEI及5% PEG-PEI事先溶于氘代重水，然后上核磁共振仪读取图谱。结果显示图2所示。3.95 的双峰和4.15 的单峰出现表明载体材料合成成功。根据氢谱中mPEG和PEI单元质子峰的峰面积，计算反应后D型多肽纳米材料的接枝量分别为4.85%，与理论5%的接枝量相近。
2） 卵巢癌细胞对多肽的摄取
将卵巢癌细胞A2780及人肾上皮细胞293T细胞铺于24孔板（每孔含2×104个细胞），培养过夜。吸出培养液，加入500uL Rhodamine B、Rhodamine- L(YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF))和Rhodamine- D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)溶液，使其终浓度为5×10-6M，37℃孵育12h，吸弃上清液，PBS润洗，在荧光显微境下观察。定量分析多肽被肿瘤细胞的摄取，采用流式细胞仪测定了A2780及人正常t209细胞对Rhodamine- L(YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF))和Rhodamine- D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)的摄取荧光强度。如图3荧光显微镜下观察及流式结果可知，高表达FSHR的A2780细胞对Rhodamine- D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)有明显摄取，而Rhodamine- L(YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF))的摄取低于对Rhodamine- D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)的摄取。同时，不表达FSHR的人肾上皮细胞293T对二者均无明显摄取。结果表明L型及D型两种多肽均能与A2780细胞发生特异性摄取，而不与293T细胞发生作用；与L型比较，逆序D构型D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)与A2780细胞具有更好的亲和性。
3）细胞毒性试验
HO8910细胞铺96孔板，每孔含8000个，37℃,5%CO2培养12小时后，将制备的纳米DNA复合物D-FP21-PP/ pGro-ɑ、PEI/ pGro-ɑ（N/P=12）加入96孔板中，每孔20uL，含0.4μg 、0.8μg、1.6μg、2.4μg、3.2μg pGro-ɑ shRNA，每个剂量设置3个复孔。放入实时无标记细胞功能分析仪,动态观测细胞增殖曲线，取加药后24h时间点对药物毒性进行分析，各组得出IC50进行比较。图4结果表明：D-FP21-PP、PEI的IC50分别为3.04±0.26μg/ml、2.23±0.53μg/ml。D-FP21-PP比PEI材料有更低的毒性。
4） 绿色荧光蛋白质粒的转染
将HO8910细胞以2×104cells/孔接种到48孔板上,培养过夜至细胞汇合度达到70%-80%，然后加入新鲜制备的纳米DNA载体复合物（N/P=12），载体材料为mPEG-PEI、D-FP21-PEG-PEI，PEG-PEI,pDNA为pGro-ɑ质粒，每孔50uL，含2ug pEGFP-N2质粒，37℃培养48h后，弃去培液，PBS洗涤2次，胰酶消化，重悬细胞于PBS中，流式细胞仪检测转染效率。如图5可知，经过D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)修饰后，mPEG-PEI材料基因转染效率从7.54%分别提高到25.79%。
5）纳米复合物对Gro-ɑ蛋白表达的沉默效果
HO8910细胞以8×103cells/孔接种到96孔板上,培养过夜至细胞汇合度达到70%-80%，弃去培养液，定量加入含10%胎牛血清的DMEM培养液0.5mL。然后加入新鲜制备的纳米DNA载体复合物（N/P=12），载体材料为mPEG-PEI、D-FP21-PEG-PEI，pDNA为Gro-ɑ shRNA质粒，每孔10uL，含0.8ug质粒。37℃培养48h后。In-cell western检测细胞Gro-ɑ蛋白表达量。细胞培养板中加入4%的多聚甲醛固定15min，0.2%Triton破膜20min后，加入1:200稀释的兔抗人muc16单克隆抗体、鼠抗人β-actin单克隆抗体孵育2小时，PBST反复清洗后，按1:500稀释加入羊抗兔 IRDye?? 800CW，驴抗鼠IRDye?? 600二抗，避光孵育1小时。用Odyssey近红外双色激光成像系统 700nm 和 800nm 两个通道同时扫描微孔板，Gro-ɑ蛋白的相对值为OD800值/OD680值。如图6结果表明在N/P=12时，经过FSH多肽修饰，mPEG-PEI载体的基因转染效率显著增强。并且，D构型多肽D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)较mPEG-PEI转染能力亦有增强。
6） 体内药效学实验
取5周龄大小裸鼠60只，皮下接种HO8910细胞6×106个/200uL,随机分为3组（N=15）：D型FSH多肽修饰的纳米复合物组（L-FP21-PEG-PEI、D-FP21-PEG-PEI）；无FSH多肽修饰的纳米复合物组（mPEG-PEI）；空白对照组（PBS对照）。接种后第7天开始给予纳米复合药物治疗。纳米材料包裹与肿瘤增殖、浸润、转移相关的Gro-α基因的shRNA质粒，按照5mg/Kg，200uL，3天/次，共6次，尾静脉注射给药。每3天测一次裸鼠体重及肿瘤体积至第6次给药后7天。每天记录模型裸鼠的死亡情况，绘制肿瘤生长曲线及药物抑瘤率。体内实验提示如图6对照组皮下瘤体积较大，而经过D-F-PP纳米基因复合物治疗实验组裸鼠皮下瘤体积均较小，与mPEG-PEI治疗组比较差异具统计学意义（P<0.01）。mPP、D-F-PP抑瘤率为26.3%，58.5%。各组荷瘤裸鼠的体重无明显减轻，表明纳米材料无明显毒副作用。

Claims (3)

1.一种具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统，其特征在于，将L型多肽YTRDLVYKDPARPKIQKTCTF逆序以D构型的氨基酸替代后得到D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY) 序列多肽，作为靶向分子，利用其与FSHR的高亲和性，将基因靶向输送至卵巢癌细胞处；并且，将D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)修饰到PEI-PEG表面制得D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI（D-FP21-PP）基因载体，所述基因载体包载治疗基因Gro-ɑ shRNA；
所述D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)多肽的N端氨基与含有琥珀酰亚胺-聚乙二醇的阳离子多聚物连接，制得非病毒基因载体材料D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-X复合物；该复合物可包载报告基因或治疗基因形成非病毒基因递释系统；其中，该复合物中X是聚乙烯亚胺（PEI）、树枝状聚合物（PAMAM）、多聚阳离子氨基酸、壳聚糖或阳离子脂质体；
所述的D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-X复合物可以包载报告基因或治疗基因；
所述的D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)，还修饰脂质体、纳米粒、聚合物胶束和高分子载体等纳米给药系统以实现肿瘤靶向。
2.按权利要求1所述的具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统，其特征在于，所述D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)序列多肽，采用固相合成法制备，将D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)多肽通过双功能分子NHS-PEG-Mal连接到PEI上，制得D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI; D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY-PEG-PEI包载pDNA。
3.按权利要求1所述的具有卵巢肿瘤靶向D构型多肽及其基因递释系统，其特征在于，所述基因递释系统分别为：D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-PEI、D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-壳聚糖和D(FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY)-PEG-阳离子脂质体等基因递释系统。
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