CN116891516B - 一种高表达特定类型整合素的外泌体-拟整合素短肽-靶细胞体系的制备和应用 - Google Patents
一种高表达特定类型整合素的外泌体-拟整合素短肽-靶细胞体系的制备和应用Info
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体而言，是通过前期手段筛选获得能够稳定分泌特定整合素类型的外泌体，然后通过噬菌体展示技术获得能够特异性结合该特定整合素类型的短肽(拟整合素短肽)，作为特定整合素类型的配体。进一步地，筛选获得的外泌体负载抗肿瘤药物，并将拟整合素短肽修饰到外泌体表面构建特定整合素类型‑拟整合素短肽体系。将上述体系与靶细胞接触，通过特定类型的整合素受体和拟整合素短肽的结合，做到严格意义上的靶向，实现细胞级别的精准靶向调节，并将治疗药物递送至靶细胞实现靶向治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，是一种高表达特定类型的整合素的外泌体与通过拟整合素短肽修饰的靶细胞结合形成的体系的制备和应用。
背景技术
整合素是细胞表面一种重要的粘附分子，是多种细胞外基质成分的受体，广泛存在于细胞表面，是一个相当大的受体家族。整合素主要介导细胞与细胞以及细胞与细胞外基质之间的粘附，对细胞增殖、分化、迁移及凋亡起重要的调控作用，并在肿瘤诱导新生血管形成和肿瘤的侵袭转移中发挥重要作用。目前，已经发现了20多种整合素，具有α和β两个亚基，通过其折叠内旋的构型改变与特异的配体结合。例如，整合素αvβ3是目前研究最广泛的整合素家族成员，在休眠的内皮细胞和其他正常组织中低表达甚至不表达，但在多种肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞中的表达量却显示急剧升高，因而成为理想的抑制肿瘤及肿瘤血管生成的靶点。整合素αvβ3通过识别RGD序列蛋白或多肽，与其细胞外配体结合实现细胞信号传导。但RGD短肽不仅识别αvβ3，还能识别其他至少8种整合素受体，很难做到严格意义上的靶向。
外泌体：细胞主动向外分泌的膜性囊泡，可以从多种细胞的培养基及动物体液中分离得到。外泌体主要由脂质、蛋白质和遗传物质组成，直径介于40-100nm之间，分子结构小，生物相容性高，可运输脂质、蛋白质、DNA及RNA等物质，是天然的内源性纳米载体。具备一定的天然靶向能力，但其靶向性不强，难以满足临床应用的要求。
拟整合素短肽是模拟整合素配体功能的活性基团，可发挥整合素配体的作用，与细胞膜上对应整合素受体结合，锚定细胞。
因此，我们通过前期手段筛选获得能够稳定分泌特定整合素类型的外泌体，然后通过噬菌体展示技术获得能够特异性结合该特定整合素类型的短肽(拟整合素短肽)，作为特定整合素类型的配体。进一步地，筛选获得的外泌体负载抗肿瘤药物，并将拟整合素短肽修饰到外泌体表面构建特定整合素类型-拟整合素短肽体系。将上述体系与靶细胞接触，通过特定类型的整合素受体和拟整合素短肽的结合，做到严格意义上的靶向，实现细胞级别的精准靶向调节，并将治疗药物递送至靶细胞实现靶向治疗。
发明内容
本发明的目的是利用噬菌体展示技术筛选获得1条与整合素αvβ3结合的短肽(拟整合素短肽)，进一步地，筛选获得的外泌体负载抗肿瘤药物，并将拟整合素短肽修饰到外泌体表面构建特定整合素类型-拟整合素短肽体系。将上述体系与靶细胞接触，通过特定类型的整合素受体和拟整合素短肽的结合，做到严格意义上的靶向，实现细胞级别的精准靶向调节，并将治疗药物递送至靶细胞实现靶向治疗。
本发明的一个方面是，利用噬菌体展示技术筛选得到1对1匹配的短肽，具体是结合αvβ3受体的短肽：RGDFPVLH；该短肽可发挥整合素配体的作用，与细胞膜上对应的整合素受体结合，锚定细胞。
本发明的另一方面是提供一种特定类型的外泌体，其制备方法是，通过通过常规方法制备高表达特定整合素类型的外泌体。
进一步的，外泌体的制备方法是：(1)选择高表达某种整合素类型的细胞采用无血清方式进行常规培养；(2)通过离心、超滤、梯度离心等方法纯化外泌体；(3)透射电镜观察外泌体形态和尺寸。
本发明的另一个方面是提供一种外泌体(表达特定类型的整合素并负载抗肿瘤药物)-拟整合素短肽体系，并应用于抑制靶细胞生长或治疗肿瘤。
所述的外泌体，其载体的表面膜性结构可以装载疏水性药物。
所述的外泌体，其载体的表面膜性结构可以装载疏水性基团修饰的基因药物。
所述的基因，为miRNA，也可以是siRNA，pDNA。
所述的抗肿瘤药物，为脂溶性的阿霉素，也可以是多西他赛、环磷酰胺等。
所述的靶细胞可以是高表达特定整合素类型的细胞，如高表达αvβ3的乳腺癌细胞。
所述的体系是将外泌体与化疗药物和/或基因药物混合，制得共载体系。具体的是，通过简单共培养、超声波或外泌体融合方法将药物负载到外泌体中。
所述的体系是将拟整合素短肽进行修饰，具体是通过常规的EDC/NHS偶联、点突变法、点穿透肽、点生物素化多肽、点克隆标签或点击化学反应的方法将拟整合素短肽与负载有抗肿瘤药物的外泌体表面结合。
所述的应用是将外泌体-拟整合素短体体系与靶细胞或肿瘤接触，用于抑制靶细胞或肿瘤生长，从而治疗疾病。
本发明的优点在于：
本发明通过噬菌体展示技术筛选获得能够1对1结合特定整合素类型的短肽(拟整合素短肽)作为连接的“桥梁”，一端可通过整合素配体与受体结合的原理靶向高表达特定整合素类型的靶细胞或肿瘤，一端修饰到高表达特定整合素类型的外泌体表面，该外泌体负载治疗针对靶细胞或肿瘤的药物，通过该体系将治疗药物递送至靶细胞或肿瘤实现精准的、细胞级的靶向治疗。
附图说明
图1：短肽测序结果图
图2：高表达αvβ3的外泌体的透射电镜图
图3-图4：RGDFPVLH-外泌体-阿霉素抑制乳腺肿瘤生长
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式进行详细说明。
实施例1：噬菌体展示技术筛选获得拟整合素短肽
根据噬菌体展示技术，筛选获得1条对应的短肽，经测序分析，分别获得如下短肽：(表1)
表1
| 名称 | 序列 | 序号 |
| 结合αvβ3的短肽 | RGDFPVLH | 9 |
实施例2：高表达特定整合素类型的外泌体的制备提取
(1)选择高表达如αvβ3型整合素的细胞，采用无血清方式进行常规培养；
(2)培养后，通过离心、超滤、梯度离心等方法纯化外泌体并收集；
(3)透射电镜观察外泌体形态和尺寸(图2)。
实施例3：拟整合素短肽-外泌体-药物体外抑制靶细胞的作用
(1)正常培养乳腺癌细胞，待细胞铺满平板85％面积时，待用；
(2)将分离提取纯化的外泌体与药物(如阿霉素)混合，轻轻摇匀，在37℃下孵育1-2h，让药物自然渗透至外泌体内，通过离心、超滤等方法去除未结合的药物，收集负载药物的外泌体待用；
(3)在短肽RGDFPVLH和外泌体表面分别引入互补的点击化学官能团，如叠氮化合物和炔基，通过点击化学反应将拟整合素短肽修饰至外泌体表面，构建外泌体-拟整合素短肽体系。所述的常规方法还可以是但不限于EDC/NHS偶联、点突变法、点穿透肽、点生物素化多肽、点克隆标签等。
(4)空白组是纯PBS培养24h，对照组是对步骤(1)的细胞中进行培养24h，实验组1是添加阿霉素至步骤(1)的细胞中进行孵育培养24h，实验组2是将步骤(3)的体系添加到步骤(1)的细胞中进行孵育培养24h，采用CCK8试剂盒对平板内的细胞存活率进行检测。(表2)
表2：外泌体-拟整合素短肽体系对乳腺癌细胞的抑制率(CCK8)
结果显示，采用步骤(3)的体系进行孵育培养可以有效抑制肿瘤细胞生长，降低肿瘤细胞存活率。
实施例4：拟整合素短肽-外泌体-药物对肿瘤的抑制作用
(1)拟整合素短肽-外泌体体系构建：
将分离提取纯化的外泌体与药物(如阿霉素)混合，轻轻摇匀，在37℃下孵育1-2h，让药物自然渗透至外泌体内，通过离心、超滤等方法去除未结合的药物，收集负载药物的外泌体待用；在短肽RGDFPVLH和外泌体(含阿霉素)表面分别引入互补的点击化学官能团，如叠氮化合物和炔基，通过点击化学反应将拟整合素短肽修饰至外泌体表面，构建外泌体(含阿霉素)-拟整合素短肽体系。所述的常规方法还可以是但不限于EDC/NHS偶联、点突变法、点穿透肽、点生物素化多肽、点克隆标签等。
(2)给药：
将患有乳腺癌的小鼠分为3组，分别是PBS组、阿霉素组和RGDFPVLH-外泌体(含阿霉素)组，每组5只，按组于瘤内注射PBS、阿霉素和步骤(1)的拟整合素短肽-外泌体体系，注射周期为第1、7、14、21共4次。第28天小鼠麻醉处死，取出肿瘤进行拍照，对肿瘤尺寸和重量分析。
结果显示(图3-4给出特异性结合αvβ3d的拟整合素短肽RGDFPVLH-外泌体(含阿霉素)抑制乳腺肿瘤的结果)，拟整合素短肽RGDFPVLH-外泌体(含阿霉素)体系可以有效抑制乳腺肿瘤的生长，对乳腺肿瘤具有治疗作用。
肿瘤细胞不限于乳腺癌细胞，还可以是前列腺癌细胞、黑色素肉瘤、神经胶质瘤细胞等；动物模型不限于患有乳腺癌的小鼠，还可以是患有前列腺癌、黑色素肉瘤、神经胶质瘤等的小鼠。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (4)
1.一种药物递送系统，其特征在于，所述的药物递送系统包括外泌体和一种拟整合素短肽，其中所述短肽特异性结合整合素受体αvβ3，所述短肽为RGDFPVLH；所述外泌体负载抗肿瘤药物；其中所述的拟整合素短肽是通过点击化学反应的方法将拟整合素短肽与负载有抗肿瘤药物的外泌体表面结合，具体的是在短肽RGDFPVLH和外泌体表面分别引入互补的点击化学官能团。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，所述的点击化学官能团为叠氮化合物和炔基。
3.一种权利要求1所述的药物递送系统的应用，其特征在于，所述的应用是在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤是乳腺癌、前列腺癌、黑色素肉瘤或神经胶质瘤。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物递送系统是通过拟整合素短肽与肿瘤细胞的整合素受体结合将抗肿瘤药物递送至病灶从而治疗肿瘤。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1846691A (zh) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | 北京大学 | 注射用的整合素配体修饰的载抗癌药的长循环脂质体 |
| CN110152015A (zh) * | 2018-02-11 | 2019-08-23 | 上海市第六人民医院东院 | 负载抗肿瘤药物的人多能干细胞外泌体及其制备方法与用途 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1846691A (zh) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | 北京大学 | 注射用的整合素配体修饰的载抗癌药的长循环脂质体 |
| CN110152015A (zh) * | 2018-02-11 | 2019-08-23 | 上海市第六人民医院东院 | 负载抗肿瘤药物的人多能干细胞外泌体及其制备方法与用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RGD-Based Strategies To Target Alpha(v) Beta(3) Integrin in Cancer Therapy and Diagnosis;Danhier, F等;《Molecular Pharmaceutics》;20121105;第9卷(第11期);2961-3410 * |
| 外泌体改造和修饰研究进展;晏梓钧等;《解放军医学学报》;20191231;第40卷(第12期);1203-1206 * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |