CN106619540A - 一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：C32粒子1.5~35%，导向物0.0001~8%，核酸抑制剂0.001~20%，赋形剂1~6%，稳定剂0.5~4%，注射用水至0.5或1.0ml，所述C32粒子已经过PEG修饰，其直径为160nm~180nm；本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉采用的 C32 聚合体，是可降解的纳米粒子，其能够有效阻止人体内自身的核酸酶降解核酸药物，保护核酸药物不会随尿液排出，使药物的半衰期大为增长，作用比较温和，药性也得到加强；本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法，获得良好的冻干粉结构，稳定性佳，有效结构得以保留，工序简易，易于推广。

Description

一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗肝癌医药领域，尤指一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉及其制备方法。
背景技术
据不完全统计，我国肝癌人群占世界肝癌患者总人口的42.5%，据卫生部统计和陈建国等研究估计2000年全国平均肝癌发病率为30.3/10万,总人数大约为29万,其中男性为21.5万,女性为7.5万，肝癌死亡率位居中国各种肿瘤死亡率的第2位，其报告死亡率在20／10万左右，并 且近10年来其死亡率一直呈上升趋势，至今肝癌发病率形势非常严峻，对疗效显著的医药和技术需求巨大。
目前的治疗癌症的方法主要是化学治疗、放射治疗和外科治疗，都没有有效抑制癌症，甚至给病人带来更大的痛苦。而传统的抗癌药物有很多的缺点，如毒副作用大，针对性差，用后容易复发等，给临床应用带来极大的困扰。癌症患者渴望得到使用方便、毒副作用小、效果更好的抗癌药物的治疗。
发明内容
基于此，本发明提供一种使用方便、毒副作用小、效果更好的抗肝癌纳米核酸类冻干粉，及工序简易的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：
C32粒子1.5~35%，
导向物0.0001~8%，
核酸抑制剂0.001~20%，
赋形剂1~6%，
稳定剂0.5~4%，
注射用水至0.5或1.0ml，
所述C32粒子已经过PEG（聚乙二醇）修饰，PEG修饰可有效降低给药后体内诱导的免疫反应，以及阻止药物与血浆蛋白，血管壁的非特异性结合；其直径为160~180nm，此直径大小的C32粒子可有效装载导向物和核酸抑制剂，顺利带入位点细胞，且不会渗出，释放速度适中。
进一步地，导向物是特异性靶向药物作用位点的多肽，选自：miR-34、miR-125和miR-130a中的一种或几种。
进一步地，核酸抑制剂为以寡核苷酸链为靶向配基介导纳米核酸药物，选自：SEQID NO ：1-10 的寡核苷酸中的一种或几种。
进一步地，赋形剂为右旋糖酐或葡聚糖。
进一步地，稳定剂为白蛋白或甘露醇。如果辅料选取不当，将得不到持续的过冷状态，将导致由于冻结速度太慢而在冻品表面形成一玻璃化的非晶形结构，整个冻品的结构不再均一，本发明选用右旋糖酐或葡聚糖作为赋形剂，白蛋白或甘露醇作为稳定剂，获得结构良好的冻干粉。
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法包括以下步骤：
1）根据上述配方称取稳定剂，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解，再加入配方量的C32粒子、导向物和核酸抑制剂，搅拌使主药完全溶解；
2）补加注射用水至全量，加入碳酸钠调节PH值为4~5.5；
3）用0.1~0.2μm滤膜过滤除菌；
4）冷冻干燥，冷冻温度为5~15℃，时间持续10~25分钟；
5）无菌灌装，冻干制成。
本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉采用的 C32 聚合体，其是可降解的纳米粒子，其能够有效阻止人体内自身的核酸酶降解核酸药物，保护核酸药物不会随尿液排出，使药物的半衰期大为增长。随着C32粒子缓慢分解，核酸药物也被缓慢释放，而不是瞬间释放，所以作用比较温和，药性也得到加强，使用方法和普通的冻干粉一样，无需手术，使用方便；本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法，获得良好的冻干粉结构，稳定性佳，有效结构得以保留，工序简易，易于推广。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：
C32粒子1.5%，
导向物0.0001%，
核酸抑制剂0.001%，
赋形剂1%，
稳定剂0.5%，
注射用水至0.5 ml，
所述C32粒子已经过PEG修饰，其直径为160~180nm。
进一步地，导向物是特异性靶向药物作用位点的多肽，是miR-34和miR-125，miR-34的序列是uggcagugucuuagcugguugu，miR-125的序列是caggugagguucuugggagcc。
进一步地，核酸抑制剂为以寡核苷酸链为靶向配基介导纳米核酸药物，是SEQ IDNO ：1 和SEQ ID NO ：3的寡核苷酸混合物。
进一步地，赋形剂为右旋糖酐。
进一步地，稳定剂为白蛋白。
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法包括以下步骤：
1）根据上述配方称取稳定剂，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解，再加入配方量的C32粒子、导向物和核酸抑制剂，搅拌使主药完全溶解；
2）补加注射用水至全量，加入碳酸钠调节PH值为4；
3）用0.1μm滤膜过滤除菌；
4）冷冻干燥，冷冻温度为5℃，时间持续10分钟；
5）无菌灌装，冻干制成。
实施例2
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：
C32粒子20%，
导向物5%，
核酸抑制剂10%，
赋形剂3%，
稳定剂2%，
注射用水至1.0 ml，
所述C32粒子已经过PEG修饰，其直径为160nm~180nm，此直径大小的C32粒子可有效装载导向物和核酸抑制剂，顺利带入位点细胞，且不会渗出，释放速度适中。
进一步地，导向物是特异性靶向药物作用位点的多肽，是miR-130a，miR-130a的序列是cagugcaauguuaaaagggcau。
进一步地，核酸抑制剂为以寡核苷酸链为靶向配基介导纳米核酸药物，是SEQ IDNO ：6的寡核苷酸。
进一步地，赋形剂为葡聚糖。
进一步地，稳定剂为甘露醇。
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法包括以下步骤：
1）根据上述配方称取稳定剂，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解，再加入配方量的C32粒子、导向物和核酸抑制剂，搅拌使主药完全溶解；
2）补加注射用水至全量，加入碳酸钠调节PH值为5；
3）用0.15μm滤膜过滤除菌；
4）冷冻干燥，冷冻温度为10℃，时间持续16分钟；
5）无菌灌装，冻干制成。
实施例3
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：
C32粒子35%，
导向物8%，
核酸抑制剂20%，
赋形剂6%，
稳定剂4%，
注射用水至1.0ml，
所述C32粒子已经过PEG修饰，其直径为160nm~180nm。
进一步地，导向物是特异性靶向药物作用位点的多肽，是miR-34和miR-130a的混合物。
进一步地，核酸抑制剂为以寡核苷酸链为靶向配基介导纳米核酸药物，是SEQ IDNO ：10 的寡核苷酸。
进一步地，赋形剂为葡聚糖。
进一步地，稳定剂为白蛋白。
一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法包括以下步骤：
1）根据上述配方称取稳定剂，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解，再加入配方量的C32粒子、导向物和核酸抑制剂，搅拌使主药完全溶解；
2）补加注射用水至全量，加入碳酸钠调节PH值为5.5；
3）用0.2μm滤膜过滤除菌；
4）冷冻干燥，冷冻温度为15℃，时间持续25分钟；
5）无菌灌装，冻干制成。
本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉采用的 C32 聚合体，其是可降解的纳米粒子，其能够有效阻止人体内自身的核酸酶降解核酸药物，保护核酸药物不会随尿液排出，使药物的半衰期大为增长。C32 粒子经过PEG修饰可有效降低给药后体内诱导的免疫反应，以及阻止药物与血浆蛋白，血管壁的非特异性结合；其直径为160nm~180nm，此直径大小的C32粒子可有效装载导向物和核酸抑制剂，顺利带入位点细胞，且不会渗出，释放速度适中。随着C32粒子缓慢分解，核酸药物也被缓慢释放，而不是瞬间释放，所以作用比较温和，药性也得到加强；如果辅料选取不当，将得不到持续的过冷状态，将导致由于冻结速度太慢而在冻品表面形成一玻璃化的非晶形结构，整个冻品的结构不再均一，本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法选用右旋糖酐或葡聚糖作为赋形剂，白蛋白或甘露醇作为稳定剂，获得结构良好的冻干粉获得良好的冻干粉结构，稳定性佳，有效结构得以保留，工序简易，易于推广。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明公开了一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，按质量百分比计，包括以下组分：C32粒子1.5~35%，导向物0.0001~8%，核酸抑制剂0.001~20%，赋形剂1~6%，稳定剂0.5~4%，注射用水至0.5或1.0ml，所述C32粒子已经过PEG修饰，其直径为160nm~180nm；本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉采用的 C32 聚合体，是可降解的纳米粒子，其能够有效阻止人体内自身的核酸酶降解核酸药物，保护核酸药物不会随尿液排出，使药物的半衰期大为增长，作用比较温和，药性也得到加强；本发明的抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法，获得良好的冻干粉结构，稳定性佳，有效结构得以保留，工序简易，易于推广。

Claims (6)

1.一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉，其特征在于，按质量百分比计，包括以下组分：
C32粒子1.5~35%，
导向物0.0001~8%，
核酸抑制剂0.001~20%，
赋形剂1~6%，
稳定剂0.5~4%，
注射用水至0.5或1.0ml，
所述C32粒子的直径为160nm~180nm。
2.根据权利要求1所述的抗肝癌纳米核酸类冻干粉，其特征在于：所述导向物是特异性靶向药物作用位点的多肽，选自：miR-34、miR-125和miR-130a中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的抗肝癌纳米核酸类冻干粉，其特征在于：所述核酸抑制剂为以寡核苷酸链为靶向配基介导纳米核酸药物，选自：SEQ ID NO ：1-10 的寡核苷酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的抗肝癌纳米核酸类冻干粉，其特征在于：所述赋形剂为右旋糖酐或葡聚糖。
5.根据权利要求1所述的抗肝癌纳米核酸类冻干粉，其特征在于：所述稳定剂为白蛋白或甘露醇。
6.一种抗肝癌纳米核酸类冻干粉的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）根据权利要求1称取稳定剂，加入一定量的注射用水，搅拌溶解，加入配方量的赋形剂，搅拌溶解，再加入配方量的C32粒子、导向物和核酸抑制剂，搅拌使主药完全溶解；
2）补加注射用水至全量，加入碳酸钠调节PH值为4~5.5；
3）用0.1~0.2μm滤膜过滤除菌；
4）冷冻干燥，冷冻温度为5~15℃，时间持续10~25分钟；
5）无菌灌装，冻干制成。
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