CN106604746B - 用于治疗耐药性癌症的脂肪酸合成酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗耐药性癌症的脂肪酸合成酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种化合物，其是脂肪酸合成调节剂。所述化合物可用于医药组合物中以治疗紫杉烷(taxanes)耐受性癌症。提供用于治疗个体中之紫杉烷耐受性癌症的方法。还提供用于增加癌细胞对紫杉烷(即，太平洋紫杉醇(paclitaxel)、蛋白结合型太平洋紫杉醇多西他赛(Nab‑paclitaxel docetaxel)和/或卡巴他赛(cabazitaxel))治疗的敏感性的方法。

Description

用于治疗耐药性癌症的脂肪酸合成酶抑制剂
相关申请案
本申请案要求2014年8月15日提交的美国临时申请案第62/038,113号的权利和优先权，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及脂质合成调节剂，例如脂肪酸合成酶抑制剂，和其使用方法。本发明的脂质合成调节剂可用于治疗太平洋紫杉醇(paclitaxel)耐受性癌症。本发明的脂质合成调节剂还可以用于增加癌症对用太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇(Nab-paclitaxel)进行的治疗的敏感性。
背景技术
目前用于治疗癌症的主要治疗方法包括原发性肿瘤的手术移除、肿瘤辐射和抗有丝分裂细胞毒性剂的非经肠施用。长期认可疗法的持续优势由缺乏大部分癌症的存活率的改良反映。手术介入通常引起肿瘤细胞释放到循环或淋巴系统中，其中可接着产生转移性肿瘤。
肿瘤细胞对化学治疗药物的耐受性是癌症临床管理中的重要问题。太平洋紫杉醇是抗有丝分裂细胞毒性剂，其提供患者结果的改良。不幸的是，尽管获此成功，但许多患者将最终发展到变成对用太平洋紫杉醇和其它传统化学治疗药物进行的治疗具有耐受性或不起反应的疾病阶段。
适用于本发明中的化合物已在美国公开案第2012/0264737号、国际PCT公开案第WO 2015/105860号和国际PCT公开案第WO 2014/008197号中披露作为脂肪酸合成抑制剂，其全部内容以引用的方式并入本文中。意外的是，发现本发明的化合物适用于使太平洋紫杉醇耐受性癌症对用太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇进行的治疗再敏感化。
发明内容
简单来说，本发明涉及脂肪酸合成酶抑制剂和其使用方法。脂肪酸合成酶抑制剂可用于治疗太平洋紫杉醇耐受性癌症。脂肪酸合成酶抑制剂还可以用于增加癌症对紫杉烷(如太平洋紫杉醇、蛋白结合型太平洋紫杉醇、多西他赛(docetaxel)和卡巴他赛(cabazitaxel))的敏感性。
在一个实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在具体实施例中，提供用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法，所述方法包含：
(a)测定个体具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，和
(b)向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在一个实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在各种实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于提高肿瘤或癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在具体实施例中，本文中所描述的脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770000021
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770000031
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770000032
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在各种方面中，提供医药组合物，其包含：
(i)式(I)化合物：
Figure BDA0001222729770000041
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基；和
(ii)蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是一种或多种化合物，形式和/或试剂，其用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂。脂肪酸合成酶抑制剂可选自浅蓝菌素(cerulenin)、4-亚甲基-2-辛基-5-氧代四氢呋喃-3-甲酸(C75)、奥利司他(orlistat)、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A((4,4'-(羰基双(氮二基))双(N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺))、平板霉素(platensimycin)、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、木犀草素(luteolin)、紫杉叶素(taxifolin)、堪非醇(kaempferol)、槲皮素(quercetin)、芹黄素(apigenin)、儿茶素(catchin)、大豆蛋白和油酸等。
参考以下详细说明之后本发明的这些和其它方面将是显而易见的。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些具体细节以便提供对本发明的各种实施例的彻底理解。然而，所属领域的技术人员将理解，本发明可以在不存在这些细节的情况下实践。
除非本文另有规定，否则遍及本说明书和权利要求，词语“包含(comprise)”和其变体(如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”)应解释为开放性、包涵性含义，即“包括(但不限于)”。
在整个本说明书中提到“一个实施例”或“一实施例”是意味着结合所述实施例描述的具体特性、结构或特征包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个本说明书中，在不同位置中出现短语“在一个实施例中”或“在一实施例中”未必都是指同一个实施例。此外，在一个或多个实施例中，特定特性、结构或特征可以任何合适方式组合。
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“羟基(Hydroxy/hydroxyl)”指-OH基团。
“亚氨基”指＝NH取代基。
“硝基”指-NO2基团。
“侧氧基”指＝O取代基。
“硫酮基”指＝S取代基。
“烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或分支链烃链基团，其是饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，具有一到十二个碳原子(C1-12烷基)，优选地，一到八个碳原子(C1-C8烷基)或一到六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基可以任选地经取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与自由基的仅由碳和氢组成的直链或分支链二价烃链，其是饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有一到十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链经由单键或双键连接到分子的其余部分并且经由单键或双键连接到自由基。亚烷基链与分子的其余部分和自由基的连接点可以经由链内的一个碳或任两个碳。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烷基链可以任选地经取代。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基可以任选地经取代。
“烷基氨基”指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基氨基可以任选地经取代。
“硫烷基”指式-SRa的基团，其中Ra是如上文所定义的含有一到十二个碳原子的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则硫烷基可以任选地经取代。
“芳基”指包含氢、6到18个碳原子以及至少一个芳环的烃环系统基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥联环系统。芳基包括(但不限于)来源于乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯、芘以及三亚苯的芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意指包括任选地经取代的芳基。
“芳烷基”指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Rc是如上文所定义的一个或多个芳基，例如苯甲基、二苯甲基等。除非在说明书中另外具体说明，否则芳烷基可以任选地经取代。
“环烷基”或“碳环”指由碳和氢原子组成的稳定非芳香族单环或多环烃基，其可以包括稠合或桥联环系统，具有三到十五个碳原子，优选具有三到十个碳原子，并且其是饱和或不饱和的并且通过单键连接到分子的其余部分。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基可以任选地经取代。
“环烷基烷基”指式-RbRd的基团，其中Rd是如上文所定义的亚烷基链并且Rg是如上文所定义的环烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基可以任选地经取代。
“稠合”指与本发明化合物中的现有环结构稠合的本文中所描述的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以由氮原子置换。
“卤基”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤烷基”指经一个或多个如上文所定义的卤基取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，否则卤烷基可以任选地经取代。
“杂环基”或“杂环”指由二到十二个碳原子和一到六个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子组成的稳定的3到18元非芳香族环基团。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠合或桥联环系统；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括(但不限于)二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-侧氧基哌嗪基、2-侧氧基哌啶基、2-侧氧基吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢哌喃基、硫吗啉基、噻吗啉基、1-侧氧基-硫吗啉基以及1,1-二侧氧基-硫吗啉基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基可以任选地经取代。
“N-杂环基”指如上文所定义的杂环基，其含有至少一个氮并且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是经由杂环基中的氮原子。除非在说明书中另外具体说明，否则N-杂环基可以任选地经取代。
“杂环基烷基”指式-RbRe的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Re是如上文所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，那么杂环基可以在氮原子处连接到烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基烷基可以任选地经取代。
“杂芳基”指包含氢原子、一到十三个碳原子、一到六个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子以及至少一个芳环的5到14元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥联环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地经氧化；氮原子可以任选地经季铵化。实例包括(但不限于)氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并哌喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-侧氧基氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基可以任选地经取代。
“N-杂芳基”指如上文所定义的杂芳基，其含有至少一个氮并且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是经由杂芳基中的氮原子。除非在说明书中另外具体说明，否则N-杂芳基可以任选地经取代。
“杂芳基烷基”指式-RbRf的基团，其中Rb是如上文所定义的亚烷基链并且Rf是如上文所定义的杂芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基可以任选地经取代。
本文中使用的术语“经取代”意指以上基团中的任一个(即，烷基、亚烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)，其中至少一个氢原子由一个与非氢原子的键置换，所述非氢原子如(但不限于)：卤素原子，如F、Cl、Br和I；基团中的氧原子，如羟基、烷氧基和酯基；基团中的硫原子，如硫醇基、硫烷基、砜基、磺酰基和亚砜基团；基团中的氮原子，如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；基团中的硅原子，如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基和三芳基硅烷基；以及各种其它基团中的其它杂原子。“经取代”还意指以上基团中的任一个，其中一个或多个氢原子由高价态键(例如双键或三键)置换成如以下的杂原子：侧氧基、羰基、羧基以及酯基中的氧；和如亚胺、肟、腙以及腈的基团中的氮。举例来说，“经取代”包括以上基团中的任一个，其中一个或多个氢原子由以下置换：-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg以及-SO2NRgRh。“经取代”还意指以上基团中的任一个，其中一个或多个氢原子由-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)2-10Rg置换。在前述中，Rg和Rh相同或不同并且独立地是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“经取代”进一步意指其中一个或多个氢原子经一个键置换成以下的以上基团中的任一个：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、侧氧基、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。以上非氢基团通常在本文中称为“取代基”。此外，前述取代基中的每一个也可以任选经以上取代基中的一个或多个取代。
“前药”意味着指示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指医药学上可接受的本发明化合物的代谢前驱体。当向有需要的个体投与时前药可能失活，但体内转化成本发明的活性化合物。前药通常例如通过在血液中水解来体内快速转变以产生本发明的母体化合物。前药化合物通常在哺乳动物有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见Bundgard,H.,《前药的设计(Design of Prodrugs)》(1985),第7-9页,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的论述提供于Higuchi,T.等人,《A.C.S.研讨会系列(A.C.S.Symposium Series)》,第14卷和《药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design)》,Edward B.Roche编,美国医药协会和帕加马出版社(American Pharmaceutical Association andPergamonPress),1987。
术语“前药”还意味着包括任何共价键结载剂，其在向哺乳动物个体投与这类前药时体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过将存在于本发明化合物中的官能团改性来制备，其方式为使得改性物在常规操作中或体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键结到当向哺乳动物个体投与本发明化合物的前药时裂解以分别形成自由羟基、自由氨基或自由巯基的任何基团的本发明化合物。前药的实例包括(但不限于)本发明化合物中的胺官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸酯、甲酸酯以及苯甲酸酯衍生物等。
本文公开的本发明还意味着涵盖所公开化合物的体内代谢产物。这类产物可以由例如所投与的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要由酶促过程产生。因此，本发明包括通过包含向个体投与本发明化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。这类产物通常通过以可检测剂量向动物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或向人类投与本发明的放射性标记化合物，允许足够时间以便发生代谢，并且从尿液、血液或其它生物样品分离其转化产物来鉴别。
“稳定化合物”或“稳定结构”意味着指示足够稳固以经受住从反应混合物分离得到适用纯度且配制成有效治疗剂的化合物。
“个体”或“患者”包括哺乳动物，其包括人类和家畜，如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，以及非家畜，如野生动物等。因此，如本文所使用的术语“个体”或“患者”意指可向其投与本发明化合物的任何哺乳动物患者或个体。在本发明的例示性方面中，为了鉴别根据本发明的方法治疗的个体患者，使用公认的筛选方法以测定与靶向或怀疑疾病或病状相关的风险因子或测定个体中现有疾病或病状的状况。这些筛选方法包括例如常规病情检查以测定与靶向或怀疑疾病或病状相关的风险因子。这些和其它例行方法使临床医师可选择需要使用本发明的方法和配制物的疗法的患者。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。举例来说，“任选地经取代的芳基”意指芳基可能或可能不经取代并且描述包括经取代的芳基和不具有取代的芳基。
“药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂”包括(但不限于)已由美国食品和药物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准为对于用于人类或家畜可接受的任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“医药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药物学上可接受的酸加成盐”指保留游离碱的生物有效性和特性，不是生物上或以其它方式不合需要的，并且用如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸和如(但不限于)以下的有机酸形成的盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-侧氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“医药学上可接受的碱加成盐”指保留游离酸的生物有效性和特性，不是生物或以其它方式不合需要的盐。这些盐由将无机碱或有机碱添加到游离酸制备。来源于无机碱的盐包括(但不限于)钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙以及镁盐。来源于有机碱的盐包括(但不限于)以下的盐：伯胺、仲胺以及叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、缓血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂等。尤其优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱以及咖啡碱。
通常结晶产生本发明化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”指包含本发明化合物的一个或多个分子与溶剂的一个或多个分子的聚集物。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应溶剂化形式存在。本发明化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况下，本发明化合物可能仅保留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。
“有效量”或“治疗有效量”指在投与个体(优选人类)时足以治疗太平洋紫杉醇耐受性癌症或使太平洋紫杉醇耐受性癌症对用太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇进行的治疗再敏感的本发明化合物的量。组成“治疗有效量”的本发明化合物的量将视化合物、病状和其严重度、投药方式以及所治疗的个体的年龄或体重而变化，但通常可由所属领域的技术人员考虑其自身知识和本发明来决定。
如本文所用的“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗患有相关疾病或病状的哺乳动物，优选是人类的相关疾病或病状，并且包括：
(i)预防个体中出现疾病或病状，尤其当这类个体易患病状但尚未诊断为患有病状时，或当个体已患有疾病并且有可能或很可能复发时；
(ii)抑制疾病或病状，即阻止其发展；
(iii)缓解疾病或病状，即引起疾病或病状消退；
(iv)缓解由疾病或病状引起的症状，即缓解疼痛或副作用而不解决潜在疾病或病况。如本文中所使用，术语“疾病”和“病状”可以互换使用或其不同之处可在于具体的病或病状可能不具有已知病原体(以使得尚未理解病源学)并且因此其尚未被认为疾病但仅作为不合需要的病状或综合征，其中临床医师已经鉴别或多或少特定组的症状。
(v)使疾病细胞对用疾病已具有耐受性或顽耐受性的化合物进行的治疗再敏感。
本发明化合物或其医药学上可接受的盐可能含有一个或多个不对称中心并且可能因此产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱和分步结晶来分解。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前驱体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。当本文所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则化合物打算包括E和Z几何异构体。同样地，还打算包括所有互变异构形式。
“立体异构体”指由通过相同键键结的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖多种立体异构体和其混合物并且包括“对映异构体”，对映异构体指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
“太平洋紫杉醇”指太平洋紫杉醇和或其所有各种形式衍生物，例如纳米粒子白蛋白结合型太平洋紫杉醇(“蛋白结合型太平洋紫杉醇”)。
“太平洋紫杉醇耐受性”指对太平洋紫杉醇的化学治疗作用具有内源性或后天性耐受性的肿瘤、癌性细胞或诊断患有癌症的患者。这包括(但不限于)曾经对太平洋紫杉醇起反应，但变得对用太平洋紫杉醇进行的治疗具有顽耐受性或不起反应的肿瘤或癌症。
“多西他赛耐受性”指对多西他赛的化学治疗作用具有内源性或后天性耐受性的肿瘤、癌性细胞或诊断患有癌症的患者。这包括(但不限于)曾经对多西他赛起反应，但变得对用太平洋紫杉醇进行的治疗具有顽抗性或不起反应的肿瘤或癌症。
“卡巴他赛耐受性”指对卡巴他赛的化学治疗作用具有内源性或后天性耐受性的肿瘤、癌性细胞或诊断患有癌症的患者。这包括(但不限于)曾经对卡巴他赛起反应，但变得对用卡巴他赛进行的治疗具有顽抗性或不起反应的肿瘤或癌症。
“紫杉烷耐受性”指对紫杉烷的化学治疗作用具有内源性或后天性耐受性的肿瘤、癌性细胞或诊断患有癌症的患者。这包括(但不限于)曾经对紫杉烷起反应，但变得对用紫杉烷进行的治疗具有顽抗性或不起反应的肿瘤或癌症。
医药组合和治疗方案
在治疗方案的情况下，本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物可与任何其它本发明化合物同时投与、在任何其它本发明化合物的投药之前或之后投与。本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物还可以与一种或多种其它治疗剂同时投与、在一种或多种其它治疗剂的投药之前或之后投与。这类组合疗法包括投与单一医药学剂量配制物，所述配制物含有一种或多种本发明化合物，以及以自身单独的医药学剂量配制物形式投与一种本发明化合物和另一种本发明化合物。举例来说，本发明化合物可以单一剂量配制品形式(如片剂、胶囊或注射剂)共同投与患者，或每种药剂以单独的剂量配制物形式投与。此外，本发明化合物可经由用于发挥类似效用的公认的药剂投药模式中的任一种投与患者。当使用单独的剂量配制物时，本发明化合物(和在适当时，任何其它活性剂)可在实质上相同时间(即同时)或在错开的时间(即依序)投与。应理解，组合疗法包括所有这些治疗方案。
在某些实施例中，本发明的医药组合或治疗方案中包括的其它治疗活性剂是选自例如太平洋紫杉醇和蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在各种方面中，提供医药组合物，其包含：
(i)式(I)化合物：
Figure BDA0001222729770000131
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基；和
(ii)蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在式(I)的一些方面中，R24是C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中t是0或1。
在式(I)的一些方面中，R21是卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子，-S(O)u-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中u是0或2，或-S(O)u-(C3-C5环烷基)，其中u是0或2；
在式(I)的一些方面中，R3是H或卤素。
在式(I)的一些方面中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(I)的一些方面中，L1和L2皆是N。
在式(I)的一些方面中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(I)的一些方面中，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(I)的一些方面中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t是0或1。
在式(I)的一些方面中，R21是C3-C5环烷基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
在式(I)的一些方面中，R21是环丁基，R22是C1-C2并且R24是C1-C2烷基。
在式(I)的一些方面中，R21是环丁基。
在式(I)的一些方面中，R3是H或F。
在式(I)的一些方面中，R1是-CN。
在式(I)的一些方面中，R1是-CF3。
在式(I)的一些方面中，R22是H、甲基或乙基。
在式(I)的一些方面中，R22是H。
在式(I)的一些方面中，R22是甲基。
在式(I)的一些方面中，R1是-CN，各R2是氢，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在式(I)的一些方面中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲氧基或乙氧基。
在式(I)的一些方面中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是CH，L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(I)的一些方面中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是N，L2是CH，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在具体实施例中，式(I)化合物是：
Figure BDA0001222729770000151
在具体实施例中，式(I)化合物是：
Figure BDA0001222729770000152
在具体实施例中，式(I)化合物是：
Figure BDA0001222729770000153
在具体实施例中，式(I)化合物是：
Figure BDA0001222729770000154
在其他方面中，提供医药组合物，其包含：(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物，或其医药学上可接受的盐，和(ii)紫杉烷。
在其它方面中，提供医药组合物，其包含：(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物或其医药学上可接受的盐，和(ii)太平洋紫杉醇。
在其他方面中，提供医药组合物，其包含：(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物，或其医药学上可接受的盐，和(ii)蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在其他方面中，提供医药组合物，其包含：(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物，或其医药学上可接受的盐，和(ii)多西他赛。
在其他方面中，提供医药组合物，其包含：(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物，或其医药学上可接受的盐，和(ii)卡巴他赛。
应理解，在本说明书中，所描述的化学式的取代基和/或变量的组合仅当这类作用产生稳定化合物时才容许。
此外，以游离碱或酸形式存在的所有本发明化合物可以通过所属领域的技术人员已知的方法，通过用合适的无机或有机碱或酸处理来转化成其医药学上可接受的盐。本发明化合物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或酸形式。
治疗方法
如上文所描述，脂肪酸合成酶抑制剂还可以用于增加癌症对紫杉烷(如太平洋紫杉醇、蛋白结合型太平洋紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)的敏感性。在一些实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂和治疗有效量的紫杉烷。
本发明的一个态样涉及治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与具有以下结构的脂肪酸合成酶抑制剂：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770000171
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770000172
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770000173
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基；
或
(d)式(IV)：
Figure BDA0001222729770000181
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基，或不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或可任选地结合在一起以形成一个键；
n是1或2；并且
m是0或1；
或
(e)式(V)：
Figure BDA0001222729770000191
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基，或不存在；
L和D各自独立地为是C或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或可任选地结合在一起以形成一个键；
n是1或2；并且
m是0或1；
或
(f)式(VI)：
Figure BDA0001222729770000201
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基，或不存在；
Q是C或N；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或如果Q是N，那么R3不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或可任选地结合在一起以形成一个键；
R19是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n是0、1或2；并且
m是0或1；
或
(g)式(VII)：
Figure BDA0001222729770000211
或，
(h)式(VIII)：
Figure BDA0001222729770000212
或，
(i)式(IX)：
Figure BDA0001222729770000221
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L1、L2、L3、L4和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R23是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，在L1是N时不存在，或R23和R24其所连接的原子共同形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23和R24其所连接的原子共同形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26是氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
或
(j)式(X)：
Figure BDA0001222729770000231
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L7是N或O，其中R30在L7是O时不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R29和R30各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46、-R48C(＝O)R47，或R29和R30其所连接的原子共同形成杂芳基或杂环基，其中R30在L7是O时不存在；
R46和R47各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
v是0或1；
或
(k)式(XI)：
Figure BDA0001222729770000241
或
(l)式(XII)：
Figure BDA0001222729770000242
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L13、L14、L15和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；和
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
或
(m)式(XIII)：
Figure BDA0001222729770000251
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是H、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或分支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或
(n)式(XIV)：
Figure BDA0001222729770000252
或
(o)式(XV)：
Figure BDA0001222729770000261
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L16是C或N，其中R41在L16是N时不存在；
L17、L18和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R40、R42和R43各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，或R41和R42其所连接的原子共同形成杂芳基或杂环基；
R41是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，R41在L16是N时不存在，或R41和R42其所连接的原子共同形成杂芳基或杂环基；
R是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或至S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；和
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
或
(p)式(XVI)：
Figure BDA0001222729770000271
或
(q)式(XVII)：
Figure BDA0001222729770000272
或
(r)式(XVIII)：
Figure BDA0001222729770000273
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L19和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44和R45各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R或-N(R13R14)；和
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；和
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
或
(s)式(XIX)：
Figure BDA0001222729770000281
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
各R60独立地是H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各R50独立地是H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或分支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环烷基、C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或分支链烷基，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n是1、2或3；
m是1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
各R26独立地是-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s是0、1或2；
各R601和R501独立地是H或C1-C4直链或分支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地结合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可以是两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(t)式(XX)：
Figure BDA0001222729770000291
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；和
当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是H、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；和
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)；
或
(u)式(XXI)：
Figure BDA0001222729770000301
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000302
Ar是
Figure BDA0001222729770000303
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4到6元杂环)，其中R24任选地经一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地经一个或多个卤素取代；
或
(v)式(XXII)：
Figure BDA0001222729770000311
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
n是1、2或3；
m是1或2，其中n+m≥3；
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000312
Ar是
Figure BDA0001222729770000313
Figure BDA0001222729770000314
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；和
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
或
(w)式(XXIII)：
Figure BDA0001222729770000315
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000321
Ar是
Figure BDA0001222729770000322
Figure BDA0001222729770000323
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；和
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各t独立地是0或1；并且
各R241独立地是H或C1-C2烷基；
或
(x)式(XXIV)：
Figure BDA0001222729770000324
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000331
Ar是
Figure BDA0001222729770000332
Figure BDA0001222729770000333
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
其限制条件是当u是1时，t是1；和
各R241独立地是H或C1-C2烷基；和
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；
或
(y)式(XXV)：
Figure BDA0001222729770000334
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000341
Ar是
Figure BDA0001222729770000342
Figure BDA0001222729770000343
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；和
各R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各t独立地是0或1；
各u独立地是0或1；并且
各R241独立地是H或C1-C2烷基，
其中化合物不是：
Figure BDA0001222729770000344
或
(z)式(XXVI)：
Figure BDA0001222729770000351
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000352
Ar是
Figure BDA0001222729770000353
Figure BDA0001222729770000354
Het是5到6元杂芳基；R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；R3是H或F；R11是H或-CH3；R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且R24和R25中的每一个独立地是H、-C1-C4烷基或卤素；
或
(aa)式(XXVII)：
Figure BDA0001222729770000355
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000356
Ar是
Figure BDA0001222729770000357
Figure BDA0001222729770000361
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；和
R24是C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4-到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
其限制条件是当u是1时，t是1；和
R241是H或C1-C2烷基，
或
(bb)式(XXVIII)：
Figure BDA0001222729770000362
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000363
Ar是
Figure BDA0001222729770000364
Figure BDA0001222729770000365
Figure BDA0001222729770000371
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4到6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；和
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4到6元杂环、芳基或杂芳基，
或
(cc)式(XXIX)：
Figure BDA0001222729770000372
或其医药学上可接受的盐，
其中：
各W、X、Y和Z独立地是-N-或-CR26-，其限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个是-N-；
各R26独立地是H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各R27独立地是H或C1-C4烷基或两个R27都是C1-C4烷基并且与其所连接的N一起结合以形成3到6元环，并且其中环任选地包括一个氧原子作为环的成员之一；
Ar是
Figure BDA0001222729770000381
Figure BDA0001222729770000382
Het是5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；和
R22是H、卤素或C1-C2烷基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是F。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，X、Y和Z是NR'。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R4是杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R5是氢并且R6是芳基或杂芳基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-A)或(IV-B)：
Figure BDA0001222729770000383
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基，或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；并且
R17和R18各自独立地是氢或烷基或可任选地结合在一起以形成一个键。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-C)或(IV-D)：
Figure BDA0001222729770000391
Figure BDA0001222729770000401
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基，或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-E)、(IV-F)、(IV-G)、(IV-H)：
Figure BDA0001222729770000402
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-I)、(IV-J)或(IV-K)：
Figure BDA0001222729770000411
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-L)或(IV-M)：
Figure BDA0001222729770000421
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-N)或(IV-O)：
Figure BDA0001222729770000431
或其医药学上可接受的盐。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(IV-P)：
Figure BDA0001222729770000432
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-Q)、(IV-R)或(IV-S)：
Figure BDA0001222729770000441
或其医药学上可接受的盐。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(IV-T)：
Figure BDA0001222729770000451
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基，或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(IV-U)：
Figure BDA0001222729770000461
或其医药学上可接受的盐。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(IV-V)：
Figure BDA0001222729770000462
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基，或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(IV-W)：
Figure BDA0001222729770000471
或其医药学上可接受的盐。
在用式(IV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下化学式中的一种：(IV-X)、(IV-Y)、(IV-Z)、(IV-AA)、(IV-AB)、(IV-AC)、(IV-AD)、(IV-AF)、(IV-AG)或(IV-AH)：
Figure BDA0001222729770000472
Figure BDA0001222729770000481
Figure BDA0001222729770000491
或其医药学上可接受的盐。
在用式(V)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(V-A)：
Figure BDA0001222729770000492
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基，或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11和R12与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(V)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下式(V-B)：
Figure BDA0001222729770000501
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(V)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(V-C)、(V-D)或(V-E)：
Figure BDA0001222729770000511
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与其所连接的原子共同形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(V)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下结构(V-F)：
Figure BDA0001222729770000521
或其医药学上可接受的盐。
在用式(VI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)：
Figure BDA0001222729770000522
或其医药学上可接受的盐，
其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4和R11与其所连接的原子共同形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在用式(VI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(VI-D)、(VI-E)或(VI-F)：
Figure BDA0001222729770000531
或其医药学上可接受的盐。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(VII-A)或(VII-B)：
Figure BDA0001222729770000532
或其医药学上可接受的盐
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R26是氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(VII-C)或(VII-D)：
Figure BDA0001222729770000541
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
s是0、1或2；
L5是CH2、NH、S或O；
L6是CH或N；
R27是氢、-C(＝O)R”、-S(＝O)2R20；
R28是氢、-C(＝O)R”、-S(＝O)2R20或在L6是O时不存在；和
R”是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)或-N(R13)(R14)。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氰基。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢或卤基；R2是氢。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是氢。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是氢。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L2是N。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L1是CH。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L3是CH。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L4是CH。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R26是杂环基。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-N(R13)(R14)。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L5和L6各自独立地是N。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，s是1。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，s是0。
在用式(VII)、(VIII)或(IX)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下各式中的一个：(VII-E)、(VII-F)、(VII-G)、(VII-H)、(VII-I)、(VII-J)、(VII-K)或(VII-L)：
Figure BDA0001222729770000561
Figure BDA0001222729770000571
Figure BDA0001222729770000581
或其医药学上可接受的盐。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(X-A)、(X-B)、(X-C)或(X-D)：
Figure BDA0001222729770000582
Figure BDA0001222729770000591
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R30是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46或-R48C(＝O)R47，其中R30在L7是O时不存在；
R46和R47各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
L8、L9和L10各自独立地是CH2、NH或O；
L11和L12各自独立地是CH或N；
R32和R33各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R46、羟基烷基、羟基或不存在；
u是0、1或2；并且
t是0、1或2。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L7是N。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L7是O。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氰基。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢或卤基。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是氟。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R31是氢。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R30是氢。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L8是O。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L9是O。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L10是O并且L11是N。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L12是N。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R32和R33各自独立地是氢。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(X-I)、(X-J)、(X-K)、(X-L)、(X-M)、(X-N)或(X-O)：
Figure BDA0001222729770000611
或其医药学上可接受的盐。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(XI-C)或(XI-D)：
Figure BDA0001222729770000621
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；和
R37和R38各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基，或R37和R38与其所连接的原子共同形成杂芳基或杂环基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氰基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢或卤基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是氟。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R35是氢。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R34是杂芳基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R34是噻吩基、吡咯、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、哌喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L13是N。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L14和L15各自独立地是CH。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(XI)或(XII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(XI-E)、(XI-F)、(XI-G)、(XI-H)或(XI-I)：
Figure BDA0001222729770000641
Figure BDA0001222729770000651
或其医药学上可接受的盐。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或卤素。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是C1-C2烷基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是环丁基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或F。
在用式(X)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CF3。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H、甲基或乙基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是甲基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R35是-C(O)-NHR351。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
R351是(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
R1是-CN，各R2是氢，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-NHR351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R35是-C(O)-O-R351。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-O-R351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R351是(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有选自由以下组成的群组的结构：
Figure BDA0001222729770000671
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氰基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢或卤基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是氢。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R39是氢。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R40是氢。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L16是N。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L17是N。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L18是CH。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L18是N。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R42是C1-6烷基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R41是C1-6烷基。
在用式(XIV)或(XV)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有式(XIV-C)或(XIV-D)：
Figure BDA0001222729770000681
或其医药学上可接受的盐。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)NN(R13)(R14)。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是氰基。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢或卤基。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是氢。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R39是氢。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L19是N。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是N。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，A是CH。
在用式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有以下结构(XVII-D)：
Figure BDA0001222729770000691
或其医药学上可接受的盐。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4直链或分支链烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或卤素。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或F。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CF3。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是1。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是2。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，m是1。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，m是2。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是2，m是1并且L3是-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L3是NR50；R50是C1-C2烷基；R21是环丁基；R22是H或甲基；R3是H；R1是-CN；m是2并且n是1或2。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是2，m是1，L3是O并且s是0。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H、甲基或乙基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是甲基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是NR50，其中R50是甲基或乙基。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是O。
在用式(XIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有选自由以下组成的群组的结构：
Figure BDA0001222729770000711
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或卤素。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C4环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是环丁基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H或F。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CF3。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H、甲基或乙基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是甲基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是环丁基，R22是甲基并且R351是甲基或乙基。
在用式(XX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有选自由以下组成的群组的结构：
Figure BDA0001222729770000721
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000722
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000723
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000724
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R3是H。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是-CN时，R1任选地经一个或多个卤素取代。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是任选地经一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是氢。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C4烷基。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是任选地经一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是任选地经一个或多个羟基取代的-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CH3。
在用式(XXI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，化合物具有选自由以下组成的群组的结构：
Figure BDA0001222729770000731
Figure BDA0001222729770000741
Figure BDA0001222729770000751
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L3是-CH2-、CHR50、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50任选地经C1-C6烷基取代、任选地经C3-C5环烷基取代或任选地经4到6元杂环取代；
n是1、2或3；
m是1或2，其限制条件是n+m≥3；
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000761
Ar是
Figure BDA0001222729770000762
Figure BDA0001222729770000763
其限制条件是当L-Ar是
Figure BDA0001222729770000764
时，Ar不是
Figure BDA0001222729770000765
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；并且
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000766
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000767
Figure BDA0001222729770000768
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000769
并且Ar是
Figure BDA00012227297700007610
Figure BDA0001222729770000771
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H或-CN时，R1任选地经一个或多个卤素取代。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-Cl。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是H。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是-CH3。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L3是-N(CH3)-。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是2并且m是2。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是1或2。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，n是1并且m是2。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000781
Ar是
Figure BDA0001222729770000782
Figure BDA0001222729770000783
其限制条件是当L-Ar是
Figure BDA0001222729770000784
时，Ar不是
Figure BDA0001222729770000785
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；并且
R24是H、任选地经取代的C1-C4烷基、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选地经取代C3-C5环烷基)、(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ot-(任选地经取代4到6元杂环)或-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；并且
R241是H或任选地经取代的C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000791
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000792
Figure BDA0001222729770000793
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000794
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000795
Figure BDA0001222729770000796
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，Ar是
Figure BDA0001222729770000797
在用式(XIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是H。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是-CH3。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中t是0或1。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是-CH3。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是-CH3。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)并且其中t是0或1。
在用式(XXIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN并且R2是H。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000811
Ar是
Figure BDA0001222729770000812
Figure BDA0001222729770000813
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-CN、任选地经取代的C1-C4烷基、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的C3-C6环烷基)、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的4到6元杂环)或-(任选地经取代的C1-C4烷基)-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
其限制条件是当u是1时，t是1；和
R241是H或任选地经取代的C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-CN、任选地经取代的甲基、任选地经取代的乙基或任选地经取代的环丙基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000821
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000822
Figure BDA0001222729770000823
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000824
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000825
Figure BDA0001222729770000831
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，Ar是
Figure BDA0001222729770000832
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是H。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或至CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、至(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CH2-O-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C2烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C3-C6环烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C3-C5环烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CN。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)-CN。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经一个或多个选自C1-C2烷基、侧氧基、-CN、卤素、烷酰基、烷氧羰基、-OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经一个或多个选自甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3和-C(＝O)-OCH3的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经两个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经三个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是卤素、C1-C2烷基或环丙基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CN、-Cl或-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-Cl。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经一个或多个选自-OH、卤素、C1-C2烷基和烷基羰氧基的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经一个或多个选自-F、甲基和-O-C(＝O)-CH3的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经两个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经三个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-CN或-(C3-C6环烷基)。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CN、-(C1-C2烷基)-CN、-(C3-C6环烷基)或甲基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是卤素、-CN、甲基、乙基或环丙基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22是H或-CH3，R24是-CH2-O-CH3并且R25是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3并且R22是H。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN并且R2是H。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C6环烷基，R22是H或C1-C2烷基，R24是-CH2-O-CH3并且R25是-CH3。
在用式(XXIV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基并且R22是H。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000861
Ar是
Figure BDA0001222729770000862
Figure BDA0001222729770000863
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；并且
各R24和R25独立地是H、卤素、-CN、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-CN、任选地经取代的C1-C4烷基、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的4到6元杂环)或-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；并且
R241是H或任选地经取代的C1-C2烷基，
其中化合物不是：
Figure BDA0001222729770000871
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000872
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000873
Figure BDA0001222729770000874
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000875
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000876
Figure BDA0001222729770000877
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，Ar是
Figure BDA0001222729770000881
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是H。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，各R24和R25独立地是H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，各R24和R25独立地是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4到6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是氢。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经一个或多个选自卤素、C3-C5环烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经一个或多个选自-F、环丙基和-OCH3的取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经两个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24经三个相同或不同的取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CN、-Cl或C1-C4烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25是-Cl。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经一个或多个卤素取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经一个或多个-F取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经两个取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R25经三个取代基取代。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3并且R22是H或甲基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3并且R22是H。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是H或-CH3并且R25是-Cl。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN并且R2是H。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是H或C1-C2烷基。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXV)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基并且R22是H。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000911
Ar是
Figure BDA0001222729770000912
Figure BDA0001222729770000913
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；并且
R24和R25中的每一个独立地是H、任选地经取代的C1-C4烷基或卤素。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000914
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000915
Figure BDA0001222729770000916
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000921
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000922
Figure BDA0001222729770000923
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是-CH3。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XXVI)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是甲基，R22是H并且L-Ar是
Figure BDA0001222729770000924
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
L-Ar是
Figure BDA0001222729770000925
Ar是
Figure BDA0001222729770000926
Figure BDA0001222729770000927
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，那么R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；
R24是H、任选地经取代的C1-C4烷基、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-OH、-(任选地经取代的C1-C4烷基)-N(R241)2、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-(任选地经取代的C1-C4烷基)t-Ou-(任选地经取代的4到6元杂环)或-(任选地经取代的C1-C4烷基)-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中：
t是0或1；
u是0或1；
其限制条件是当u是1时，t是1；和
R241是H或任选地经取代的C1-C2烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000931
并且Ar是
Figure BDA0001222729770000932
Figure BDA0001222729770000933
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R2是H。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H或C1-C2。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是H。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是C1-C2烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R22是-CH3。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R21是C3-C5环烷基并且R22是H或-CH3。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，R1是-CN并且R2是H。
在用式(XXVII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L-Ar是
Figure BDA0001222729770000941
Ar是
Figure BDA0001222729770000942
Figure BDA0001222729770000951
其限制条件是当L-Ar是
Figure BDA0001222729770000952
是，Ar不是
Figure BDA0001222729770000953
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基、任选地经取代的4到6元杂环、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、-C(O)OR351或-S(O)2R351，其中R351是任选地经取代的C1-C6烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基、任选地经取代的4到6元杂环、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基。
在用式(XXVIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L2是-NHR35。
在用式(XXVIII)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，L2是-C(O)NHR351。
在用式(XXIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，
各W、X、Y和Z独立地是-N-或-CR26-，其限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个是-N-；
R26是H、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(任选地经取代的C1-C4烷基)或-C(O)-(任选地经取代的C1-C4烷基)；
各R27独立地是H或任选地经取代的C1-C4烷基或两个R27都是任选地经取代的C1-C4烷基并且与其所连接的N共同形成任选地经取代的3到6元环，并且其中环任选地包括一个氧原子作为环成员之一；
Ar是
Figure BDA0001222729770000961
Figure BDA0001222729770000962
Het是任选地经取代的5到6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、-O-(任选地经取代的C3-C5环烷基)、-O-(任选地经取代的4到6元杂环)或-O-(任选地经取代的C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或任选地经取代的C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、任选地经取代的C1-C4烷基、任选地经取代的C3-C5环烷基或任选地经取代的4到6元杂环；并且
R22是H、卤素或任选地经取代的C1-C2烷基。
在用式(XXIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，Ar是
Figure BDA0001222729770000963
在用式(XXIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，Y是-CR26-，其中R26是-N(R27)2。
在用式(XXIX)化合物治疗或预防紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，X是-N-。
在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的一些实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤选自太平洋紫杉醇耐受性肿瘤、蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤、多西他赛耐受性肿瘤和卡巴他赛耐受性肿瘤。
在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(ⅱ)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在用于治疗或预防个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗或预防紫杉烷耐受性癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是胰脏癌。
如上文所描述，在一些实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防对紫杉烷具有耐受性(或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症)的个体、先前被投与紫杉烷或用紫杉烷治疗(但未与如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合)的个体、不对紫杉烷疗法起反应或尚未对紫杉烷疗法起有利或充分反应的个体和/或紫杉烷疗法失效的个体中的肿瘤或癌症。应理解，紫杉烷疗法包括用任何紫杉烷(即，蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)进行的治疗。在某些实施例中，个体先前用紫杉烷单药疗法治疗或先前用不包括用如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物进行的治疗的紫杉烷组合疗法治疗。在某些实施例中，紫杉烷耐受性个体最初对紫杉烷疗法起反应，但个体最终对紫杉烷疗法呈现降低的反应或不起反应。在某些实施例中，个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症最初对紫杉烷疗法起反应，但肿瘤或癌症最终对紫杉烷疗法呈现降低的反应或不起反应。术语“紫杉烷耐受性个体”在本文中通常用于指具有紫杉烷耐受性或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的个体。如本文中所使用，术语“紫杉烷耐受性”意指对紫杉烷疗法不起反应或可能对紫杉烷疗法不起反应或尚未对紫杉烷疗法起有利或充分反应的肿瘤或癌症。在某些实施例中，紫杉烷耐受性个体可以是未经历紫杉烷治疗的个体，或紫杉烷耐受性个体先前可用紫杉烷疗法治疗，并且最初或在一段时间之后不起有利或充分反应。在某些实施例中，诊断可在紫杉烷疗法之前使用以测定个体是否具有紫杉烷耐受性，或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，或如果本发明是否将增强单独的蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛的活性。
在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛之后投与。
在具体实施例中，提供用于治疗个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法，所述方法包含：
(a)测定个体具有紫杉烷耐受性，或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，和
(b)向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。
在具体实施例中，步骤(a)和(b)可以任一次序进行。也就是说，步骤(a)可在步骤(b)之前进行或步骤(b)可在步骤(a)之前进行。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与紫杉烷共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，紫杉烷可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的本文所描述的方法中的任一种的特定实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是肺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是乳癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是卵巢癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是前列腺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是结肠癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是胰脏癌。
在具体实施例中，紫杉烷耐受性肿瘤或癌症是通过测试肿瘤或癌细胞对紫杉烷的反应，例如紫杉烷对肿瘤或癌细胞的生长率或生长量的作用来测定。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与紫杉烷接触和使个体癌细胞的不同样品与阴性对照物(例如无关化合物或单独的媒剂)接触。在一个实施例中，测试个体癌细胞包含使个体癌细胞的样品与紫杉烷接触和使个体癌细胞的不同样品与紫杉烷和式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物接触，并且比较两组癌细胞之间的反应。在某些实施例中，如随附实例中所描述来测试细胞。在具体实施例中，体外测试细胞。在某些实施例中，所测量和比较的细胞对紫杉烷、阴性对照物或紫杉烷与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合的反应是细胞的生长率、细胞的生长量或细胞的活力。在某些实施例中，如果与用阴性对照物进行的治疗相比，在用紫杉烷治疗时肿瘤细胞的生长率、肿瘤细胞的生长量或肿瘤细胞的活力未显著降低，那么肿瘤样品具有紫杉烷耐受性。在某些实施例中，如果与使用单独的紫杉烷进行的治疗相比，在用紫杉烷与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合治疗时肿瘤细胞的生长率或活力未显著降低，那么肿瘤样品具有紫杉烷耐受性。在具体实施例中，显著降低是与相关对照物相比降低大于或等于25％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、大于或等于90％、大于或等于100％、大于或等于150％、大于或等于200％或大于或等于500％。
在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有紫杉烷耐受性或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂是与紫杉烷同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有紫杉烷耐受性或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂是在投与紫杉烷之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有紫杉烷耐受性或患有紫杉烷耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂是在投与紫杉烷之后投与。
在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的紫杉烷(即，蛋白结合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与紫杉烷共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，紫杉烷可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是胰脏癌。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与紫杉烷同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的紫杉烷和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)或(III)的化合物。
在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与紫杉烷共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，紫杉烷可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，癌症是肺癌。在具体实施例中，癌症是乳癌。在具体实施例中，癌症是卵巢癌。在具体实施例中，癌症是前列腺癌。在具体实施例中，癌症是结肠癌。在具体实施例中，癌症是胰脏癌。
在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，肿瘤或癌症具有紫杉烷耐受性。在某些实施例中，紫杉烷耐受性癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，紫杉烷耐受性癌症是胰脏癌。
在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与紫杉烷同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单独的剂型形式同时投与。在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之前投与。在用于增强紫杉烷在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的紫杉烷和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。
在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与紫杉烷共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，紫杉烷可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法的具体实施例中，癌细胞选自由以下组成的群组：肺癌细胞、乳癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞和胰脏癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是肺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是乳癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是卵巢癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是前列腺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是结肠癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是胰脏癌细胞。
在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加2到6倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约6倍。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约6倍。
在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对紫杉烷的敏感性增加约6倍。
在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与紫杉烷同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和紫杉烷以单独的剂型形式同时投与，在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之前投与。在用于增加癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法所述具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与紫杉烷之后投与。
本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(ⅱ)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在其它实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛。
在用于治疗个体中的多西他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与多西他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，多西他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗多西他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是胰脏癌。
如上文所描述，在一些实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防具有多西他赛耐受性(或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症)的个体、先前被投与多西他赛或用多西他赛治疗(但未与如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合)的个体、对多西他赛疗法不起反应或尚未起有利或充分反应的个体和/或多西他赛疗法失效个体中的肿瘤或癌症。应理解，多西他赛疗法包括用多西他赛进行的治疗。在某些实施例中，个体先前用多西他赛单药疗法治疗或先前用不包括用如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物进行的治疗的多西他赛组合疗法治疗。在某些实施例中，多西他赛耐受性个体最初对多西他赛疗法起反应，但个体最终对多西他赛疗法呈现降低的反应或不起反应。在某些实施例中，个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症最初对多西他赛疗法起反应，但所述肿瘤或癌症最终对多西他赛疗法呈现降低的反应或不起反应。术语“多西他赛耐受性个体”在本文中通常用于指示具有多西他赛耐受性或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症的个体。如本文中所使用，术语“多西他赛耐受性”意指肿瘤或癌症对多西他赛疗法不起反应或可能对多西他赛疗法不起反应或尚未对多西他赛疗法起有利或充分反应。在某些实施例中，多西他赛耐受性个体可以是未经历多西他赛治疗的个体，或多西他赛耐受性个体可先前用多西他赛疗法治疗，并且最初或在一段时间之后不起有利或充分反应。在某些实施例中，可在多西他赛疗法之前使用诊断以测定个体是否具有多西他赛耐受性或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症，或本发明是否将增强单独的多西他赛的活性。
在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与多西他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之后投与。
在具体实施例中，提供用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含：
(a)测定个体具有多西他赛耐受性，或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症，和
(b)向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。
在具体实施例中，步骤(a)和(b)可以任一次序进行。也就是说，步骤(a)可在步骤(b)之前进行或步骤(b)可在步骤(a)之前进行。
在治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛。
在用于治疗个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与多西他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，多西他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗多西他赛耐受性肿瘤或癌症的本文所描述的方法中的任一种的具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是肺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是乳癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是卵巢癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是前列腺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是结肠癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性肿瘤或癌症是胰脏癌。
在具体实施例中，通过测试肿瘤或癌细胞对多西他赛的反应，例如多西他赛对肿瘤或癌细胞的生长率或生长量的作用来测定多西他赛耐受性肿瘤或癌症。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与多西他赛接触和使个体癌细胞的不同样品与阴性对照物(例如无关化合物或单独的媒剂)接触。在一个实施例中，测试个体癌细胞包含使个体癌细胞的样品与多西他赛接触和使个体癌细胞的不同样品与多西他赛和式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合接触，并且比较两组癌细胞之间的反应。在某些实施例中，如随附实例中所描述来测试细胞。在具体实施例中，体外测试细胞。在某些实施例中，所测量和比较的细胞对多西他赛、阴性对照物或多西他赛与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合的反应是细胞的生长率、细胞的生长量或细胞活力。在某些实施例中，与用阴性对照物进行的治疗相比，如果在用多西他赛治疗时肿瘤细胞的生长率、肿瘤细胞的生长量,肿瘤细胞的活力未显著降低，那么肿瘤样品具有多西他赛耐受性。在某些实施例中，与用单独的多西他赛进行的治疗相比，如果在用多西他赛与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合治疗时肿瘤细胞的生长率或活力未显著降低，那么肿瘤样品具有多西他赛耐受性。在具体实施例中，显著降低是与相关对照物相比降低大于或等于25％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、大于或等于90％、大于或等于100％、大于或等于150％、大于或等于200％或大于或等于500％。
在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有多西他赛耐受性或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂与多西他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有多西他赛耐受性或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有多西他赛耐受性或患有多西他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与多西他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，多西他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是胰脏癌。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与多西他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与多西他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，多西他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，癌症是肺癌。在具体实施例中，癌症是乳癌。在具体实施例中，癌症是卵巢癌。在具体实施例中，癌症是前列腺癌。在具体实施例中，癌症是结肠癌。在具体实施例中，癌症是胰脏癌。
在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，肿瘤或癌症具有多西他赛耐受性。在某些实施例中，多西他赛耐受性癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，多西他赛耐受性癌症是胰脏癌。
在用于增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与多西他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单独的剂型形式同时投与。在增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之前投与。在增强多西他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的多西他赛和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法的一些实施例中脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与多西他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，多西他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法的具体实施例中，癌细胞选自由以下组成的群组：肺癌细胞、乳癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞和胰脏癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是肺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是乳癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是卵巢癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是前列腺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是结肠癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是胰脏癌细胞。
在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约6倍。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约6倍。
在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药可使癌症对多西他赛的敏感性增加约6倍。
在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与多西他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和多西他赛以单独的剂型形式同时投与，在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之前投与。在用于增加癌细胞对多西他赛的敏感性的方法所述具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与多西他赛之后投与。
本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的卡巴他赛。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(ⅱ)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(ⅱ)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与卡巴他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，卡巴他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗卡巴他赛耐受性癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是胰脏癌。
如上文所描述，在一些实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防具有卡巴他赛耐受性(或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症)的个体、先前被投与卡巴他赛或用卡巴他赛治疗(但未与如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合)的个体、对卡巴他赛疗法不起反应或尚未起有利或充分反应的个体和/或卡巴他赛疗法失效个体中的肿瘤或癌症。应理解，卡巴他赛疗法包括用卡巴他赛进行的治疗。在某些实施例中，个体先前用卡巴他赛单药疗法治疗或先前用不包括用如本文中所描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物进行的治疗的卡巴他赛组合疗法治疗。在某些实施例中，卡巴他赛耐受性个体最初对卡巴他赛疗法起反应，但个体最终对卡巴他赛疗法呈现降低的反应或不起反应。在某些实施例中，个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症最初对卡巴他赛疗法起反应，但所述肿瘤或癌症最终对卡巴他赛疗法呈现降低的反应或不起反应。术语“卡巴他赛耐受性个体”在本文中通常用于指示具有卡巴他赛耐受性或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的个体。如本文中所使用，术语“卡巴他赛耐受性”意指肿瘤或癌症对卡巴他赛疗法不起反应或可能对卡巴他赛疗法不起反应或尚未对卡巴他赛疗法起有利或充分反应。在某些实施例中，卡巴他赛耐受性个体可以是未经历卡巴他赛治疗的个体，或卡巴他赛耐受性个体可先前用卡巴他赛疗法治疗，并且最初或在一段时间之后不起有利或充分反应。在某些实施例中，可在卡巴他赛疗法之前使用诊断以测定个体是否具有卡巴他赛耐受性，或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，或本发明是否将增强单独的卡巴他赛的活性。
在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与卡巴他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之后投与。
在具体实施例中，提供用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含：
(a)测定个体具有卡巴他赛耐受性，或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，和
(b)向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。
在具体实施例中，步骤(a)和(b)可以任一次序进行。也就是说，步骤(a)可在步骤(b)之前进行或步骤(b)可在步骤(a)之前进行。
在用于治疗个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与卡巴他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，卡巴他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的本文所描述的方法中的任一种的具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是肺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是乳癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是卵巢癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是前列腺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是结肠癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症是胰脏癌。
在具体实施例中，通过测试肿瘤或癌细胞对卡巴他赛的反应，例如卡巴他赛对肿瘤或癌细胞的生长率或生长量的作用来测定卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与卡巴他赛接触和使个体癌细胞的不同样品与阴性对照物(例如无关化合物或单独的媒剂)接触。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与卡巴他赛接触和使个体癌细胞的不同样品与卡巴他赛和式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合接触，并且比较两组癌细胞之间的反应。在某些实施例中，如随附实例中所描述来测试细胞。在具体实施例中，体外测试细胞。在某些实施例中，所测量和比较的细胞对卡巴他赛、阴性对照物或卡巴他赛与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合的反应是细胞生长率、细胞生长量或细胞活力。在某些实施例中，与用阴性对照物进行的治疗相比，如果在用卡巴他赛治疗时肿瘤细胞的生长率、肿瘤细胞的生长量,肿瘤细胞的活力未显著降低，那么肿瘤样品具有卡巴他赛耐受性。在某些实施例中，与用单独的卡巴他赛进行的治疗相比，如果在用卡巴他赛与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的组合治疗时肿瘤细胞的生长率或活力显著降低，那么肿瘤样品具有卡巴他赛耐受性。在具体实施例中，显著降低是与相关对照物相比降低大于或等于25％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、大于或等于90％、大于或等于100％、大于或等于150％、大于或等于200％或大于或等于500％。
在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有卡巴他赛耐受性或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂与卡巴他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有卡巴他赛耐受性或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有卡巴他赛耐受性或患有卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之后投与。
在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的卡巴他赛。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的卡巴他赛和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与卡巴他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，卡巴他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，癌症是肺癌。在具体实施例中，癌症是乳癌。在具体实施例中，癌症是卵巢癌。在具体实施例中，癌症是前列腺癌。在具体实施例中，癌症是结肠癌。在具体实施例中，癌症是胰脏癌。
在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，肿瘤或癌症具有卡巴他赛耐受性。在某些实施例中，卡巴他赛耐受性癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，卡巴他赛耐受性癌症是胰脏癌。
在用于增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与卡巴他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单独的剂型形式同时投与。在增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之前投与。在增强卡巴他赛在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的卡巴他赛和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物。在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物。
在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与卡巴他赛共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，卡巴他赛可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法的具体实施例中，癌细胞选自由以下组成的群组：肺癌细胞、乳癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞和胰脏癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是肺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是乳癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是卵巢癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是前列腺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是结肠癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是胰脏癌细胞。
在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约6倍。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药可使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约6倍。
在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物的投药使癌症对卡巴他赛的敏感性增加约6倍。
在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与卡巴他赛同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和卡巴他赛以单独的剂型形式同时投与，在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之前投与。在用于增加癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法所述具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与卡巴他赛之后投与。
本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的太平洋紫杉醇。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001341
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001342
或(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001343
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基
或
(d)式(XXI)：
Figure BDA0001222729770001351
或其医药学上可接受的盐，
其中：
L-Ar是
Figure BDA0001222729770001352
Ar是
Figure BDA0001222729770001353
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4到6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4到6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4到6元杂环)，其中R24任选地经一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地经一个或多个卤素取代；
或
(e)式(XIX)：
Figure BDA0001222729770001361
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
各R60独立地是H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各R50独立地是H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或分支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环烷基、C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或分支链烷基，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n是1、2或3；
m是1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
各R26独立地是-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t是0或1，和
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s是0、1或2；
各R601和R501独立地是H或C1-C4直链或分支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地结合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可以是两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001371
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001372
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001381
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的具体实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001391
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001392
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001393
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001394
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，具有式(III)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001395
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(ⅱ)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一个方面涉及预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法，所述方法包含向个体投与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物。
在用于治疗或预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于预防个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)或(III)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一种和医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是胰脏癌。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防具有太平洋紫杉醇耐受性(或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症)的个体、先前被投与太平洋紫杉醇或用太平洋紫杉醇治疗(但未与如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合)的个体、对太平洋紫杉醇疗法不起反应或尚未起有利或充分反应的个体和/或太平洋紫杉醇疗法失效个体中的肿瘤或癌症。应理解，太平洋紫杉醇疗法包括用任何太平洋紫杉醇(例如蛋白结合型太平洋紫杉醇)进行的治疗。在某些实施例中，个体先前用太平洋紫杉醇单药疗法治疗或先前用不包括用如本文中所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物进行的治疗的太平洋紫杉醇组合疗法治疗。在某些实施例中，太平洋紫杉醇耐受性个体最初对太平洋紫杉醇疗法起反应，但个体最终对太平洋紫杉醇疗法呈现降低的反应或不起反应。在某些实施例中，个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症最初对太平洋紫杉醇疗法起反应，但所述肿瘤或癌症最终对太平洋紫杉醇疗法呈现降低的反应或不起反应。术语“太平洋紫杉醇耐受性个体”在本文中通常用于指示具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的个体。如本文中所使用，术语“太平洋紫杉醇耐受性”意指肿瘤或癌症对太平洋紫杉醇疗法不起反应或可能对太平洋紫杉醇疗法不起反应或尚未对太平洋紫杉醇疗法起有利或充分反应。在某些实施例中，太平洋紫杉醇耐受性个体可以是未经历太平洋紫杉醇治疗的个体，或太平洋紫杉醇耐受性个体可先前用太平洋紫杉醇疗法治疗，并且最初或在一段时间之后不起有利或充分反应。在某些实施例中，可在太平洋紫杉醇疗法之前使用诊断以测定个体是否具有太平洋紫杉醇耐受性，或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，或本发明是否将增强单独的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的活性。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
在具体实施例中，提供用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法，所述方法包含：
(a)测定个体具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，和
(b)向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。
在具体实施例中，步骤(a)和(b)可以任一次序进行。也就是说，步骤(a)可在步骤(b)之前进行或步骤(b)可在步骤(a)之前进行。
在治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001461
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001471
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001472
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001481
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001482
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001483
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001484
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，具有式(III)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001491
在用于治疗个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的本文所描述的方法中的任一种的具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是肺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是乳癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是卵巢癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是前列腺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是结肠癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症是胰脏癌。
在具体实施例中，通过测试肿瘤或癌细胞对太平洋紫杉醇的反应，例如太平洋紫杉醇对肿瘤或癌细胞的生长率或生长量的作用来测定太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与太平洋紫杉醇接触和使个体癌细胞的不同样品与阴性对照物(例如无关化合物或单独的媒剂)接触。在一个实施例中，测试个体的癌细胞包含使个体癌细胞的样品与太平洋紫杉醇接触和使个体癌细胞的不同样品与太平洋紫杉醇和式(I)、式(II)或式(III)的化合物的组合接触，并且比较两组癌细胞之间的反应。在某些实施例中，如随附实例中所描述来测试细胞。在具体实施例中，体外测试细胞。在某些实施例中，所测量和比较的细胞对太平洋紫杉醇、阴性对照物或太平洋紫杉醇与式(I)、式(II)或式(III)的化合物的反应是细胞生长率、细胞生长量或细胞活力。在某些实施例中，与用阴性对照物进行的治疗相比，如果在用太平洋紫杉醇治疗时肿瘤细胞的生长率、肿瘤细胞的生长量,肿瘤细胞的活力未显著降低，那么肿瘤样品具有太平洋紫杉醇耐受性。在某些实施例中，与用单独的太平洋紫杉醇进行的治疗相比，如果在用太平洋紫杉醇与式(I)、式(II)或式(III)的化合物的组合治疗时肿瘤细胞的生长率或活力显著降低，那么肿瘤样品具有太平洋紫杉醇耐受性。在具体实施例中，显著降低是与相关对照物相比降低大于或等于25％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、大于或等于90％、大于或等于100％、大于或等于150％、大于或等于200％或大于或等于500％。
在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，其中已测定个体具有太平洋紫杉醇耐受性或患有太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂。在具体实施例中，所述方法进一步包含向有需要的个体投与治疗有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的一些实施例中脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001511
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001512
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001513
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的具体实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在治疗有需要的个体中的癌症的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在治疗有需要的个体中的癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在治疗有需要的个体中的癌症的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001531
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001532
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001533
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001534
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，具有式(III)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001535
在用于治疗个体中的癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于治疗癌症的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在其它方面中，肿瘤可来源于甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、子宫、子宫颈、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、血液、皮肤、胃、头部、颈部、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、胆管、胆囊、平滑肌、大脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织，或癌症可以是转移性的。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是胰脏癌。
在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。在治疗或预防有需要的个体中的肿瘤或癌症的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法所述具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001551
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001552
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001553
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，具有结构(I)的化合物是：
Figure BDA0001222729770001561
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，具有结构(I)的化合物是：
Figure BDA0001222729770001562
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，具有结构(I)的化合物是：
Figure BDA0001222729770001571
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，具有结构(I)的化合物是：
Figure BDA0001222729770001572
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，具有结构(III)的化合物是：
Figure BDA0001222729770001573
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，癌症是肺癌。在具体实施例中，癌症是乳癌。在具体实施例中，癌症是卵巢癌。在具体实施例中，癌症是前列腺癌。在具体实施例中，癌症是结肠癌。在具体实施例中，癌症是胰脏癌。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，肿瘤或癌症具有太平洋紫杉醇耐受性。在某些实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症选自由以下组成的群组：肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胰脏癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是肺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是乳癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是卵巢癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是前列腺癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是结肠癌。在具体实施例中，太平洋紫杉醇耐受性癌症是胰脏癌。
在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。在用于增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗肿瘤或癌症中的活性的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
如上文所描述，在具体实施例中，本文中所描述的方法和组合物适用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇和脂肪酸合成酶抑制剂。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的一些实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)、(XIX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)或(XXIX)的化合物中的任一个的结构的化合物。在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的其它实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有式(I)、(II)、(III)、(XIX)或(XXI)的化合物中的任一个的结构的化合物。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是具有以下结构的化合物：
(a)式(I)：
Figure BDA0001222729770001591
或
(b)式(II)：
Figure BDA0001222729770001592
或
(c)式(III)：
Figure BDA0001222729770001593
或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地经一个或多个卤素取代；
各R2独立地是氢、卤素或C1-C4直链或分支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或分支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或分支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或分支链烷基)，其中：
t是0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CR23或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或分支链烷基。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，R1是-CN，各R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001601
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001602
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001611
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，具有式(I)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001612
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，具有式(III)的结构的化合物是：
Figure BDA0001222729770001613
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂是用作FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂的一种或多种化合物、形式和/或药剂。可与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇共同投与的FASN抑制剂的选择可至少部分取决于所治疗的癌症。在某些实施例中，蛋白结合型太平洋紫杉醇和太平洋紫杉醇可例如与浅蓝菌素、C75、奥利司他、C93(FAS93)、FAS31、C247、GSK837149A、平板霉素、EGCG、木犀草素、紫杉叶素、堪非醇、槲皮素、芹黄素、儿茶素、大豆蛋白和油酸等一起投与。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，癌细胞选自由以下组成的群组：肺癌细胞、乳癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞和胰脏癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是肺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是乳癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是卵巢癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是前列腺癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是结肠癌细胞。在具体实施例中，癌细胞是胰脏癌细胞。
在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约6倍。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约6倍。
在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2到6倍。在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约2倍。在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约3倍。在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约4倍。在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约5倍。在具体实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的投药使癌症对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性增加约6倍。
在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。在具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与，在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。在用于增加癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法的具体实施例中，脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增强紫杉烷在治疗有需要的个体中的肿瘤或癌症中的活性的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增加有需要的个体中的癌细胞对紫杉烷的敏感性的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增强多西他赛在治疗有需要的个体中的肿瘤或癌症中的活性的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增加有需要的个体中的癌细胞对多西他赛的敏感性的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增强卡巴他赛在治疗有需要的个体中的肿瘤或癌症中的活性的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增加有需要的个体中的癌细胞对卡巴他赛的敏感性的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的药剂。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增强太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇在治疗有需要的个体中的肿瘤或癌症中的活性的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的脂肪酸合成酶抑制剂化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以增加有需要的个体中的癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的药剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的紫杉烷耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增强有需要的个体中的紫杉烷的活性的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增加有需要的个体中的癌细胞对紫杉烷的敏感性的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的多西他赛耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增强有需要的个体中的多西他赛的活性的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增加有需要的个体中的癌细胞对多西他赛的敏感性的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的卡巴他赛耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增强有需要的个体中的卡巴他赛的活性的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增加有需要的个体中的癌细胞对卡巴他赛的敏感性的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗或预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤或癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性肿瘤的方法中。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇耐受性癌症的方法中。
本发明的另一个方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增强有需要的个体中的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的活性的方法中。
在本发明的另一方面中涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)或(XXIX)中的任一个的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于增加有需要的个体中的癌细胞对太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇的敏感性的方法中。
配制物、投药途径和有效剂量
出于投药的目的，本发明化合物可以作为化学原料向患者或个体投与或可以配制为医药组合物。本发明的医药组合物通常包含本发明化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。化合物以可有效治疗如本文所描述的相关具体疾病或病状的量并且优选地以对个体可接受的毒性存在于组合物中。化合物的活性可以例如如以下实例中所描述由所属领域的技术人员测定。适合的浓度和剂量可以容易地由所属领域的技术人员确定。
呈纯形式或适合的医药组合物的本发明化合物或其医药学上可接受的盐的投药可以经由提供类似效用的药剂的公认的投药模式中的任一种进行。本发明的医药组合物可以通过组合本发明化合物与适合的药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂来制备，并且可以配制成呈固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球以及气溶胶。投与这类药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、经皮、吸入、非经肠、舌下、颊内、经直肠、经阴道以及鼻内。如本文所用的术语“非经肠”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。本发明的医药组合物经配制以便允许在向患者投与组合物后其中含有的活性成分生物可用。将向个体或患者投与的组合物采取一种或多种剂量单位形式，其中例如，片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本发明化合物的容器可以保存多个剂量单位。制备这类剂型的实际方法对所属领域的技术人员是已知的或将显而易见；例如，参见《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第20版(费城药学和科学学院(PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science),2000)。待投与的组合物将在任何情况下含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐以用于根据本发明的教示内容治疗相关疾病或病状。
本发明的医药组合物可以呈固体或液体形式。在一个方面中，载剂是颗粒状，使得组合物例如呈片剂或散剂形式。载剂可以是液体，同时组合物是例如口服糖浆、可注射液体或适用于例如吸入投药的气溶胶。
当打算经口经口投药时，药物组合物优选地呈固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液以及凝胶形式包括在本文视为固体或液体的形式中。
作为用于经口投药的固体组合物，医药组合物可以配制成散剂、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、粉片或其类似形式。这类固体组合物将通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食载剂。此外，可以存在以下中的一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻酸、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或史提若特(Sterotex)；助滑剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂；以及着色剂。
当医药组合物呈胶囊(例如明胶胶囊)形式时，除以上类型的物质以外，其可含有如聚乙二醇或油的液体载剂。
医药组合物可以呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个实例，液体可以用于经口投药或用于通过注射递送。当打算用于经口投药时，优选组合物除本发明化合物以外含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及香味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投与的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂以及等张剂中的一种或多种。
本发明的液体医药组合物不论其是溶液、悬浮液或其它类似形式，都可以包括以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液(优选生理盐水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等张氯化钠、不挥发性油(如可以充当溶剂或悬浮介质的合成单或二甘油酯)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以将肠胃外制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选佐剂。可注射医药组合物优选是无菌的。
打算用于非经肠或经口投药的本发明的液体医药组合物应含有一定量的本发明化合物以使得将获得适合剂量。
本发明的医药组合物可能打算用于局部投药，在这种情况下载剂可以适合地包含溶液、乳液软膏或凝胶基质。举例来说，基质可以包含以下中的一种或多种：石蜡脂、羊毛蜡、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(如水和醇)以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于医药组合物中以用于局部投药。如果打算用于经皮投药，那么组合物可以包括经皮贴片或离子导入疗法(iontophoresis)装置。
本发明的医药组合物可以打算以例如将在直肠中融化并且释放药物的栓剂形式用于经直肠投药。用于经直肠投药的组合物可以含有油性基质作为适合的无刺激性赋形剂。这类基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂以及聚乙二醇。
本发明的医药组合物可以包括多种物质，其改变固体或液体剂量单元的物理形式。举例来说，组合物可以包括围绕活性成分形成包覆壳层的材料。形成包覆壳层的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶以及其它肠溶包覆剂。或者，活性成分可以装入明胶胶囊中。
呈固体或液体形式的本发明的医药组合物可以包括结合于本发明化合物并且从而帮助递送化合物的试剂。可以起这一作用的适合试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的医药组合物可以由可以作为气溶胶投与的剂量单元组成。术语气溶胶用于表示在具有胶态性质的那些系统到由加压封装组成的系统范围内的多种系统。递送可以通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的适合的泵系统进行。本发明化合物的气溶胶可以单相、双相或三相系统形式递送以递送活性成分。气雾剂的递送包括必需容器、活化剂、阀门、子容器等，其可共同形成试剂盒。所属领域的技术人员在不进行不当实验的情况下可以确定优选气溶胶。
本发明的医药组合物可以通过医药学领域中众所周知的方法制备。举例来说，打算通过注射投与的医药组合物可以通过组合本发明化合物与无菌蒸馏水以便形成溶液来制备。可以添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用以便促进化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其医药学上可接受的盐以治疗有效量投与，所述量将取决于包括以下的多种因素而变化：所使用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用持续时间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；具体病症或病状的严重性；以及经历疗法的个体。
本文所描述的化合物和组合物的投药频率可以在每天一次(QD)到每天两次(BID)或每天三次(TID)等范围内变化，精确投药频率随例如患者的病状、剂量等变化。
实例
以下实例说明制造本发明化合物(即，式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐)的多种代表性方法。应了解，所属领域的技术人员能够通过类似方法或通过组合所属领域的技术人员已知的其它方法来制造这些化合物。还应了解，所属领域的技术人员将能够通过使用适合的起始组分和视需要修改合成参数，以如下文所述的类似方式制造其它结构(I)的化合物(下文未具体说明)。通常，起始组分可以从如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge,MatrixScientific,TCI和Fluorochem USA等来源获得，或根据所属领域的技术人员已知的来源合成(参见例如《高等有机化学：反应、机制和结构(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure)》,第5版(Wiley,2000年12月))或如本发明中所描述来制备。
出于说明而非限制性目的提供以下实例。
实例1-4
Figure BDA0001222729770001811
一般式(I)化合物和化合物1-4具体披露于US 2012/0264737中，其以全文引用的方式并入本文中。
实例5
Figure BDA0001222729770001812
一般式(II)和式(III)的化合物以及化合物5具体披露于WO 2014/008197中，其以全文引用的方式并入本文中。
一般式(IV)-(XXIX)的化合物和化合物披露于WO 2015/105860中，其以全文引用的方式并入本文中。
实例6
FASN抑制与蛋白结合型太平洋紫杉醇诱导太平洋紫杉醇耐受性肿瘤细胞系中对太平洋紫杉醇的敏感性的组合
对于药物治疗，MIA PaCa-2或BxPC-3细胞在RPMI培养基加10％FBS中涂布于96孔培养盘中。使用MIA PaCa-2或BxPC-3细胞系的亲本(太平洋紫杉醇敏感性)或AbR(太平洋紫杉醇耐受性)变异体。在DMSO中制备化合物5并且在RPMI培养基中以1:10进一步稀释，以用于在0.2或2.0μM的最终浓度下添加到分析溶液中。在DMSO中制备蛋白结合型太平洋紫杉醇的连续稀释物并且在RPMI培养基中以1:10进一步稀释以用于添加到分析溶液中。在细胞涂布之后24小时，将经RPMI稀释的化合物添加到各孔中。对于各药物浓度，一式三份地进行分析，其中在化合物添加之后第3或7天测量细胞存活率。使用CellTiter-Glo分析(Promega)根据制造商说明测量活细胞数目。测定每个孔的发光亮度并且相对于药物浓度分析信号强度。对于各FASN抑制剂，测定引起最大信号的50％抑制的药物浓度，并且报导这一值作为IC50。
在太平洋紫杉醇耐受性胰脏癌的体外模型中测试化合物2，以评估FASN抑制是否可以逆转具有后天性耐药性的肿瘤细胞中的耐受性。将化合物2或DMSO以0.2或2.0μM添加到MIA PaCa-2或BxPC-3胰脏癌细胞中。在化合物2添加之后1小时，将蛋白结合型太平洋紫杉醇的3倍连续稀释剂量反应添加到细胞中。在太平洋紫杉醇耐受性细胞(AbR)中，化合物2使蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值在2.2与3.1倍之间偏移。亲本(太平洋紫杉醇敏感性)细胞系中的蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值未受显著影响。化合物2使BxPC-3蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值偏移2.2倍。类似地，MIA PaCa-2蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值偏移3.1倍(表1)。
表1
化合物2诱导具有太平洋紫杉醇后天性耐受性的胰腺肿瘤细胞系中的太平洋紫杉醇敏感性
Figure BDA0001222729770001821
在太平洋紫杉醇耐受性胰脏癌的体外模型中测试化合物5，以评估FASN抑制是否可以逆转具有后天性耐药性的肿瘤细胞中的耐受性。将化合物5或DMSO以0.2或2.0μM添加到MIA PaCa-2或BxPC-3胰脏癌细胞中。在化合物5添加之后1小时，将蛋白结合型太平洋紫杉醇的3倍连续稀释剂量反应添加到细胞中。在太平洋紫杉醇耐受性细胞(AbR)中，化合物5使蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值在2.7与5.6倍之间偏移。亲本(太平洋紫杉醇敏感性)细胞系中的蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值未受显著影响。化合物5使BxPC-3蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值偏移4.0和5.6倍。类似地，MIAPaCa-2蛋白结合型太平洋紫杉醇IC50值偏移2.7和3.4倍(表2)。当BxPC-3细胞在50μM外源性棕榈酸盐(FASN的产物)存在下用蛋白结合型太平洋紫杉醇和化合物5处理时，IC50值不偏移(表3)，表明化合物5通过FASN的抑制以使细胞对蛋白结合型太平洋紫杉醇敏感来发挥作用。
表2
化合物5诱导具有太平洋紫杉醇后天性耐受性的胰腺肿瘤细胞系中的太平洋紫杉醇敏感性
Figure BDA0001222729770001831
本说明书中参考的所有美国专利案、美国专利申请公开案、美国专利申请案、外国专利案、外国专利申请案和非专利公开案都以不与本说明书不相容的程度，以全文引用的方式并入本文中。
从上文中将了解，虽然本文中已经出于说明的目的描述了本发明的具体实施例，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，除受到随附权利要求书的限制外，本发明不受限制。

Claims (16)

1.治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂在制备用于治疗有此需要的受试者中的太平洋紫杉醇耐受性胰脏肿瘤或癌症的药物中的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇组合投与，所述脂肪酸合成酶抑制剂具有以下结构：
Figure FDA0002381436090000011
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与太平洋紫杉醇组合投与。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇组合投与。
9.治疗有效量的脂肪酸合成酶抑制剂在制备用于治疗有此需要的受试者中的太平洋紫杉醇耐受性胰脏肿瘤或癌症的药物中的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与有效量的太平洋紫杉醇或蛋白结合型太平洋紫杉醇组合投与，所述脂肪酸合成酶抑制剂具有以下结构：
Figure FDA0002381436090000021
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇同时投与。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单一医药组合物形式同时投与。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂和蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇以单独的剂型形式同时投与。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之前投与。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂在投与蛋白结合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇之后投与。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与太平洋紫杉醇组合投与。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述脂肪酸合成酶抑制剂与蛋白结合型太平洋紫杉醇组合投与。
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