CN106580999B - Jnk抑制剂在制备药物中的用途 - Google Patents

Jnk抑制剂在制备药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了JNK抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗真菌感染。JNK抑制剂作为基因靶点药物，对真菌感染进行靶向治疗，药物的应用性强，可以有效提高机体自身免疫系统抵抗真菌感染的能力，进而预防和治疗真菌感染。JNK抑制剂从机体自身提高真菌治疗的精准性，能有效防止耐药菌的出现，从而使预防和治疗真菌感染的疗效显著提高。并且，相对于现有的广谱抗真菌药物，JNK抑制剂的成本低、价格便宜，有较高的经济意义和临床应用价值。

Description

JNK抑制剂在制备药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及JNK抑制剂在制备药物中的用途。
背景技术
系统性真菌感染威胁生命，易侵犯免疫缺陷患者，如HIV患者、骨髓移植患者、肿瘤患者及实质性器官移植者。由于系统性真菌感染的非特异性，临床诊断有一定难度。临床上易被细菌感染、病毒感染等并发症所掩盖。尽管系统性真菌感染的诊断技术在不断改进，预防性治疗和经验治疗在系统性真菌感染中仍然起着重要的作用。然而对高危患者或不明原因发热且对广谱抗生素无效患者进行抗真菌经验治疗均与系统性真菌感染预后密切相关。目前，临床上应用的药物主要有几大类：(1)大环多烯类：最常使用的大环多烯类为两性霉素B和制霉菌素。它们的作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇相结合，干扰代谢、增加真菌细胞膜通透性，导致真菌细胞死亡。(2)丙烯胺类：丙烯胺类作用机制为特异性地抑制角鲨烯环氧化酶，此酶为麦角固醇合成的关键酶，从而阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积于真菌细胞膜内，导致真菌细胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡。(3)唑类：唑类抗真菌药是通过对真菌细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14α-去甲基酶的作用，有效地抑制麦角固醇的合成，导致甲基化的固醇堆积，使敏感真菌细胞膜失去完整性和活性，最终导致与膜相关细胞功能发生改变。
但是这几类药物在临床上应用均存在局限性，其中(1)多烯类药物其抗菌作用强，然而该药严重的副作用如中毒性肾损害和急性输入毒性等，使其临床应用受限。口服两性霉素B不易吸收，用来预防性治疗深部真菌感染无效。低剂量静脉使用两性霉素B(<1mg/kg·d-1)与感染反跳密切相关，而与输液有关的毒副反应及肾毒性均限制了大剂量使用两性霉素B。(2)丙烯胺类药物中氟胞嘧啶是一个代表性药物，氟胞嘧啶是一种合成的氟化嘧啶，可干扰DNA和RNA的合成，是窄谱抗真菌药物，临床上极少单独用药，主要与两性霉素B联合应用治疗隐球菌病和深部念珠菌病，随着药物的广泛应用，耐药性的产生是不可避免的。临床研究发现，一些对氟康唑耐药的光滑念珠菌表现出对其它丙烯胺类药物的交叉耐药。(3)三唑类抗真菌药更安全，被广泛用于系统性真菌感染的预防性治疗。预防性治疗常需能长期用药。然而，一些高危患者如有吞咽功能障碍或意识不清，只能使用静脉治疗。其中，氟康唑口服具有较高生物利用度，但其最大的弱点是抗菌谱窄。氟康唑不能预防非白念珠菌感染，滥用会增加念珠菌属对氟康唑的耐药，导致白念珠菌和热带念珠菌感染的减少，而其他念珠菌，如光滑念珠菌和克柔念珠菌增多，这些菌种对抗真菌药物的敏感性差。
由此，预防和治疗真菌感染的药物有待改进。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出JNK抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于预防和治疗真菌感染，JNK抑制剂作为基因靶点药物，能有效地抑制JNK信号通路，应用于治疗真菌感染，其应用性强，可以有效提高机体自身免疫系统抵抗真菌感染的能力，进而预防和治疗真菌感染。JNK抑制剂从机体自身提高真菌治疗的精准性，能有效降低耐药菌的出现，从而达到有效的控制真菌感染的致死率。
需要说明的是，本发明是基于发明人的下列工作而完成的：
发明人经过一系列前期研究发现，酵母态和菌丝态的白色念珠菌、真菌表面的重要成份甘露聚糖和葡聚糖都能有效激活JNK信号通路。发明人在繁殖JNK1基因敲除小鼠的过程中发现，该类小鼠的真菌感染致死率显著降低；JNK1基因缺陷小鼠巨噬细胞表达的CD23和iNOS显著增高；采用CD23多肽阻断或基因敲除，以及NO产生抑制剂处理小鼠真菌感染致死率都恢复到野生型水平；进一步地，发明人通过药效研究发现，系统性真菌感染前或感染后应用JNK抑制剂SP600125或JNK-IN-8均可以显著提高小鼠的生存率。同时，在人及小鼠的巨噬细胞系或原代巨噬细胞中，在JNK1抑制或敲除的情况下，真菌感染后，巨噬细胞膜表面可识别真菌的C型凝集素受体CD23，胞内诱导型一氧化氮合酶iNOS，及释放到胞外可对真菌进行杀伤的一氧化氮NO均显著上调。这些实验结果均证明JNK信号通路可参与并负向调节真菌感染免疫反应；并提示JNK抑制剂及其衍生物可以作为基因靶点药物应用于预防和治疗真菌感染。
因而，根据本发明的一个方面，本发明提供了一种JNK抑制剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于预防和/或治疗真菌感染。
发明人惊奇地发现，JNK抑制剂作为基因靶点药物，对真菌感染进行靶向治疗，药物的应用性强，可以有效提高机体自身抵抗真菌感染的能力，进而预防和治疗真菌感染。JNK抑制剂从机体自身提高真菌治疗的精准性，能有效降低耐药菌的出现，从而使预防和治疗真菌感染的疗效显著提高。并且，相对于现有的广谱抗真菌药物，JNK抑制剂的成本低、价格便宜，有较高的经济意义和临床应用价值。
另外，根据本发明上述实施例的JNK抑制剂在制备药物中的用途，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述JNK抑制剂为JNK1抑制剂。由此，JNK1抑制剂对真菌感染的预防和治疗效果好。
根据本发明的实施例，所述JNK1抑制剂为SP600125和JNK-IN-8及其衍生物或药学上可接受的盐。由此，有效地抑制JNK信号通路的激活，对真菌感染的预防和治疗效果更佳。
根据本发明的实施例，所述药物进一步包括真菌抑制剂。由此，JNK抑制剂与真菌抑制剂联用，可以显著提高药物对真菌感染的预防和治疗效果。
根据本发明的实施例，所述真菌抑制剂为选自十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑和伊曲康唑的至少一种。上述真菌抑制剂与JNK抑制剂联用，对真菌感染的预防和治疗效果更佳。
根据本发明的实施例，所述药物进一步包含药学上可接受的辅剂、媒介物或其组合。
根据本发明的实施例，所述药物用于使JNK1蛋白的表达下调、CD23的表达上调或iNOS的表达上调。由此，JNK1蛋白的磷酸化水平下调，JNK信号通路受到抑制，CD23的表达上调促进巨噬细胞对真菌的识别，iNOS的表达上调，促进一氧化氮对真菌的杀伤作用，从而通过上述调控预防和治疗真菌感染。
根据本发明的实施例，所述真菌包括浅部真菌和深部真菌。由此，药物的抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有疗效。
根据本发明的实施例，所述真菌为霉菌、癣菌和/或念珠菌的一种或多种。由此，霉菌、癣菌和念珠菌表面的甘露聚糖和葡聚糖含量高，有利于JNK抑制剂对真菌的抑制作用。
根据本发明的实施例，所述真菌感染为选自花斑癣、掌黑癣、毛结节菌病、足癣、手癣、体癣、股癣、甲癣、头癣、足菌肿、孢子丝菌病、着色芽生菌病、念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和/或马内菲青霉病的至少一种。由此，JNK抑制剂对上述真菌感染的治疗效果好。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明的实施例的采用JNK抑制剂SP600125预防小鼠真菌感染的小鼠存活率的结果示意图；
图2显示了根据本发明又一个实施例的采用JNK抑制剂SP600125预防小鼠真菌感染的小鼠肾脏荷菌量的结果示意图；
图3显示了根据本发明又一个实施例的采用JNK抑制剂SP600125预防小鼠真菌感染的CD23/iNOS mRNA表达的结果示意图；
图4显示了根据本发明又一个实施例的采用JNK抑制剂JNK-IN-8治疗小鼠真菌感染的小鼠存活率的结果示意图；
图5显示了根据本发明又一个实施例的采用JNK抑制剂SP600125治疗小鼠真菌感染的小鼠存活率的结果示意图；
图6显示了根据本发明又一个实施例的采用JNK抑制剂JNK-IN-8治疗小鼠真菌感染的小鼠肾脏荷菌量的结果示意图；
图7显示了根据本发明又一个实施例的JNK1基因敲除小鼠和对照小鼠真菌感染后的小鼠存活率的结果示意图；
图8显示了根据本发明又一个实施例的JNK1基因敲除小鼠和对照小鼠真菌感染后的小鼠的肾脏荷菌量的结果示意图；
图9显示了根据本发明又一个实施例的研究CD23抑制剂处理后JNK1基因敲除小鼠真菌感染后肾脏荷菌量的结果示意图；
图10显示了根据本发明又一个实施例的研究一氧化氮在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中的作用的小鼠存活率的结果示意图；
图11显示了根据本发明又一个实施例的研究一氧化氮在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中的作用的小鼠存活率的结果示意图；
图12显示了根据本发明又一个实施例的JNK抑制剂SP600125对巨噬细胞经真菌感染表达CD23和一氧化氮产生的作用结果示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种JNK抑制剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，该药物用于预防和/或治疗真菌感染。
发明人在研究中发现，真菌感染与JNK信号通路有关，JNK抑制剂作为基因靶点药物，直接抑制JNK信号通路的激活，从而对真菌感染进行靶向治疗，药物的应用性强，可以有效提高机体自身抵抗真菌感染的能力，进而预防和治疗真菌感染。JNK抑制剂能从机体自身提高真菌治疗的精准性，有效降低耐药菌的出现，从而使预防和治疗真菌感染的疗效显著提高。并且，相对于现有的广谱抗真菌药物，JNK抑制剂的成本低、价格便宜，有较高的经济意义和临床应用价值。
根据本发明的实施例，JNK抑制剂为JNK1抑制剂。JNK基因包括JNK1、JNK2和JNK3，JNK1和JNK2基因在全身广泛表达，而JNK3呈限制性表达，仅见于脑、心脏和睾丸。其中，发明人构建了JNK1与JNK2基因敲除小鼠，并通过系统性真菌模型比较JNK1与JNK2两个基因敲除后小鼠及野生型小鼠对真菌感染的易感性差异，实验发现JNK1基因敲除小鼠相对于JNK2基因敲除小鼠及野生型小鼠在真菌感染后具有更高的存活率，更低的肾脏荷菌量。因此，相对于其它的JNK基因靶点，JNK1抑制剂对真菌感染的预防和治疗效果好。
根据本发明的实施例，JNK1抑制剂的种类不受特别的限制，只要能抑制JNK1蛋白的表达即可。根据本发明的实施例，JNK1抑制剂为SP600125和JNK-IN-8及其衍生物或药学上可接受的盐。由此，SP600125和JNK-IN-8有效地抑制JNK1蛋白的表达，对真菌感染的预防和治疗效果更佳。
本文所使用的术语“衍生物”指SP600125和JNK-IN-8化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。如：卤代烃，醇，醛，羧酸可看成是烃的衍生物，因为它们是烃的氢原子被取代为卤素、羟基、氧等的产物。
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.PharmaceuticalSciences,66,1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵/季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
根据本发明的实施例，所述药物进一步包括真菌抑制剂。由此，JNK抑制剂与真菌抑制剂联用，可以显著提高药物对真菌感染的预防和治疗效果。
本文所使用的术语“真菌抑制剂”是能抑制或杀灭真菌的药物。根据本发明的实施例，真菌抑制剂可以为选自十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑和伊曲康唑的至少一种。上述真菌抑制剂与JNK抑制剂联用，可以减轻或避免真菌抑制剂耐药性的产生，而且真菌抑制剂和JNK抑制剂联合使用，二种药具有协同作用，对真菌感染的预防和治疗效果更佳。
其中，需要说明的是，真菌抑制剂和JNK抑制剂联合使用要根据二种药物中具体药物的药理作用的原理以及适应症进行合理选择，以避免药物之间的相互干扰。
根据本发明的实施例，该药物可以进一步包含药学上可接受的辅剂、媒介物或其组合。其中，药学上可接受的辅剂、媒介物可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、刺槐橡胶、酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、甘油、海藻酸钠、盐水和水等载体和赋形剂，也可以包含添加剂如充填剂、结合剂、增湿剂、助流剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂及另外的溶剂或者增溶剂或者实现储存效应的物质。其中，对于口服施用，药学上可接受的载体可包括粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂以及芳香剂。对于注射制剂，药学上可接受的载体可包括缓冲剂、防腐剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂和稳定剂。对于局部施用制剂，药学上可接受的载体可包括基质、赋形剂、润滑剂和防腐剂。
根据本发明的实施例，该药物主要用于使JNK1蛋白的表达下调或活性降低、CD23的表达上调或iNOS的表达上调。该药物的作用原理简单来说就是使JNK1蛋白的磷酸化水平下调，JNK信号通路受到抑制，从而使CD23的表达上调促进巨噬细胞对真菌的识别，iNOS的表达上调，促进一氧化氮对真菌的杀伤作用，进而通过上述调控预防和治疗真菌感染。进一步地，对该药物的主要作用原理详细如下，在真菌感染的情况下应用JNK抑制剂主要是抑制JNK1信号通路的活化，JNK1的抑制会促进更多转录因子NFATc1蛋白入核，NFATc1转录因子可以结合到C型凝集素受体CD23的启动子上从而促进CD23基因的转录和蛋白的表达，C型凝集素受体CD23对菌细胞壁表面成分甘露聚糖和葡聚糖具有更高的亲和性。高表达的CD23在识别真菌后会激活胞内一系列信号从而促进一氧化氮合酶iNOS基因的转录和蛋白的翻译，并释放出更多的一氧化氮NO对真菌进行杀伤。菌量的多少直接关系到小鼠的生存。因此JNK1抑制剂应用的情况下，由CD23介导分泌的NO更有效的清除感染的真菌，从而提高生存率。根据本发明的实施例，本发明实施例的药物的抗菌谱广，对多种真菌均具有良好的治疗效果，其中，真菌包括浅部真菌和深部真菌。其中，浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染肠道即表现为真菌性肠炎，可独立存在如婴儿念珠菌肠炎，或为全身性真菌感染的表现之一，如艾滋病并发播散性组织胞浆菌病。
根据本发明的实施例，真菌为霉菌、癣菌和/或念珠菌的一种或多种。由于霉菌、癣菌和念珠菌细胞壁表面主要成分以甘露聚糖和葡聚糖为主，有利于JNK抑制剂对真菌的抑制作用。
根据本发明的实施例，真菌感染可以为选自花斑癣、掌黑癣、毛结节菌病、足癣、手癣、体癣、股癣、甲癣、头癣、足菌肿、孢子丝菌病、着色芽生菌病、念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和/或马内菲青霉病的一种或多种。由此，JNK抑制剂对上述真菌感染的治疗效果好。
下面参考具体实施例，对本发明进行说明，需要说明的是，这些实施例仅是说明性的，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
本实验中，研究JNK抑制剂对真菌感染的预防作用，首先对野生型小鼠进行腹腔注射JNK抑制剂SP600125或对照溶剂，24小时候后通过尾静脉注射感染白色念珠菌，同时每天补充注射JNK抑制剂，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用野生型C57BL/6小鼠，购买于维通利华公司，并饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，共30只，年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200ul。
(3)实验用JNK抑制剂：SP600125(#10010466)购买于碧云天公司。SP600125稀释于5％DMSO，95％玉米油中。
2、实验方法
提前一天将30只8周大野生型小鼠随机平均分为3组，即对照组、SP600125高浓度组和SP600125低浓度组，其中，对照组腹腔注射对照溶剂(对照溶剂含5％DMSO和95％玉米油)，SP600125高浓度组腹腔注射SP600125，30mg/kg/天，SP600125低浓度组腹腔注射SP600125，10mg/kg/天；第0天，各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只，每天连续补充注射等剂量的SP600125至一周后改为间隔一天给药至第16天，持续观察小鼠的存活情况。
3、实验结果
SP600125高剂量和低剂量组的存活率如图1所示，相对于对照组，低剂量组具有显著差异(p<0.01)，高剂量组具有极显著差异(p<0.001)。由此，JNK抑制剂SP600125对真菌感染具有预防作用，并且不论是高剂量还是低剂量的SP600125均可以显著提高系统性真菌感染小鼠的生存率。
实施例2
本实验中，研究JNK抑制剂对真菌感染的预防作用，首先对野生型小鼠进行腹腔注射JNK抑制剂SP600125或对照溶剂，24小时候后通过尾静脉注射感染白色念珠菌，观察小鼠肾脏荷菌量。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用野生型C57BL/6小鼠，购买于维通利华公司，并饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，共6只，年龄：8周。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，5x105CFU/200ul。
(3)实验用JNK抑制剂：SP600125(#10010466)购买于碧云天公司。SP600125稀释于5％DMSO，95％玉米油中。
2、实验方法
第一天，首先将6只8周大野生型小鼠随机平均分为2组，即对照组和SP600125组，其中，对照组腹腔注射对照溶剂(对照溶剂含5％DMSO和95％玉米油)，SP600125组腹腔注射SP600125，30mg/kg/天。第二天，各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌5x105CFU/只，感染真菌48小时后处死小鼠，取小鼠肾脏进行肾脏荷菌量统计，并通过荧光实时定量PCR检测肾脏中CD23及iNOS的表达。
3、实验结果
如图2所示，SP600125组小鼠的肾脏荷菌量显著降低。肾脏中CD23及iNOS的表达情况如图3所示，结果表明，SP600125组小鼠的肾脏CD23及iNOS的表达显著上调。由此，JNK抑制剂SP600125对真菌感染具有预防作用，可以显著降低肾脏荷菌量并上调CD23及iNOS的表达。
实施例3
本实验中，研究JNK抑制剂对真菌感染的预防作用，首先对野生型小鼠进行腹腔注射JNK抑制剂JNK-IN-8或对照溶剂，24小时候后通过尾静脉注射感染白色念珠菌，同时每天补充注射JNK抑制剂，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用野生型C57/B6背景小鼠购买于美国Jackson Laboratory，并饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，共20只，年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200ul。
(3)实验用JNK抑制剂：JNK-IN-8(#s4901)购买于Selleck公司。JNK-IN-8母液稀释于2％DMSO，5％Tween-80，30％PEG-300，63％水。
2、实验方法
提前一天将20只8周大野生型小鼠随机平均分为2组，即对照组和JNK-IN-8组，其中，对照组腹腔注射对照溶剂(对照溶剂含2％DMSO，5％Tween-80，30％PEG-300，63％水)，JNK-IN-8组腹腔注射JNK-IN-8，10mg/kg/天；第0天，各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只，每天连续补充注射等剂量的JNK-IN-8或对照溶剂至一周后改为间隔一天给药至第16天，并持续观察小鼠的存活情况。
3、实验结果
JNK-IN-8组的存活率如图4所示，相对于对照组，JNK-IN-8组的小鼠存活率具有显著差异。由此，JNK抑制剂(JNK-IN-8)对真菌感染具有预防作用。
实施例4
本实验中，研究JNK抑制剂(SP600125)对真菌感染的治疗作用，首先对野生型小鼠通过尾静脉注射感染白色念珠菌，24小时后腹腔注射JNK抑制剂或对照溶剂，持续注射4天后停药，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用野生型C57/B6小鼠，购买于美国Jackson Laboratory，并饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，共16只，年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株：sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200μl。
(3)实验用JNK抑制剂：SP600125(#10010466)购买于碧云天公司。SP600125稀释于5％DMSO，95％玉米油中。
2、实验方法
第一天，首先将16只8周大野生型小鼠进行尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只。24小时后，将16只小鼠随机平均分为2组，即对照组和SP600125组，其中，对照组腹腔注射对照溶剂(对照溶剂含5％DMSO和95％玉米油)，浓度为10mg/kg/天SP600125组腹腔注射JNK抑制剂SP600125，浓度为10mg/kg/天，连续给药四天，停药后连续观察18天的小鼠存活率。
3、实验结果
小鼠存活率实验的结果如图5所示，结果表明SP600125对真菌感染的治疗具有显著作用，可以显著提高系统性真菌感染小鼠的生存率。
实施例5
本实验中，研究JNK抑制剂对真菌感染的治疗作用，首先对野生型小鼠通过尾静脉注射感染白色念珠菌，24小时候腹腔注射JNK抑制剂或对照溶剂，观察小鼠肾脏荷菌量。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用野生型C57/B6小鼠，购买于美国Jackson Laboratory，并饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，共8只，年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株：sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200ul。
(3)实验用JNK抑制剂：JNK-IN-8(#s4901)购买于Selleck公司。JNK-IN-8母液稀释于2％DMSO，5％Tween-80，30％PEG-300，63％水。
2、实验方法
第一天，首先将8只8周大野生型小鼠进行尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只。24小时后，将8只小鼠随机平均分为2组，即对照组和JNK-IN-8组，其中，对照组腹腔注射对照溶剂(对照溶剂含2％DMSO，5％Tween-80，30％PEG-300，63％水)，浓度为10mg/kg/天，JNK-IN-8组进行腹腔注射JNK抑制剂JNK-IN-8，浓度为10mg/kg/天，给药后48小时处死小鼠，检测肾脏荷菌量。
3、实验结果
小鼠肾脏荷菌量实验的结果如图6所示，小鼠的肾脏荷菌量显著低于对照组，结果表明，JNK抑制剂JNK-IN-8能够有效抑制和杀死真菌。
实施例6
本实施例中，研究JNK1基因敲除小鼠半致死剂量真菌感染后的生存曲线。对JNK1基因敲除小鼠和野生型对照小鼠通过尾静脉注射感染白色念珠菌，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用JNK1基因敲除小鼠，购自美国Jax实验室；所选对照小鼠为同窝杂合子小鼠；均饲养繁殖于清华大学实验动物中心SPF级洁净饲养室内；年龄：8周，性别：雌雄各半，数量：基因敲除小鼠和对照小鼠各8只。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200μl。
2、实验方法
各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只，持续观察小鼠的存活情况。
3、实验结果
JNK1基因敲除纯合子和杂合子真菌感染后的存活率如图7所示，相对于对照组，JNK1基因敲除纯合子组具有显著差异(p<0.01)。由此，JNK1基因敲除小鼠具有较强的抗真菌感染能力，从而说明JNK1抑制剂可以抑制真菌感染。
实施例7
本实施例中，研究JNK1基因敲除小鼠真菌感染后的肾脏荷菌量。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：JNK1基因敲除小鼠，购自美国Jax实验室；野生型C57BL/6小鼠，购买于维通利华公司；均饲养于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内；每组各4只，年龄：8周。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，5x105CFU/200ul。
2、实验方法
各组小鼠尾静脉注射白色念珠菌5x105CFU/只，感染真菌48小时后处死小鼠，取小鼠肾脏进行肾脏荷菌量统计。
3、实验结果
如图8所示，JNK1基因敲除小鼠的肾脏荷菌量显著低于野生型对照小鼠(p<0.01)，说明JNK1抑制剂可以抑制真菌感染。
实施例8
本实施例中，研究CD23在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中的作用，对JNK1基因敲除小鼠腹腔注射CD23抑制剂p30A或对照多肽，同时通过尾静脉注射感染白色念珠菌，观察小鼠肾脏荷菌量。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：JNK1基因敲除小鼠，购自美国Jax实验室，饲养繁殖于清华大学实验动物平台SPF级洁净饲养室内，每组各3只，年龄：8周。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，5x105CFU/200ul。
(3)实验用CD23抑制剂：多肽p30A(序列为FHENWPS)和对照多肽(序列为SFNYNYA)，合成于上海吉尔生化有限公司。
2、实验方法
首先将6只8周龄JNK1基因敲除小鼠随机平均分为2组，即对照组和p30A处理组，分别腹腔注射对照多肽和p30A多肽；同时各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌5x105CFU/只，感染真菌48小时后处死小鼠，取小鼠肾脏进行肾脏荷菌量统计。
3、实验结果
如图9所示，p30A多肽处理组小鼠的肾脏荷菌量显著增高。由此，经CD23抑制剂p30A多肽处理，即阻断JNK1基因敲除小鼠的CD23的表达，可以显著破坏JNK1基因敲除小鼠在真菌感染中的自发抵抗作用，从而说明，JNK1基因敲除小鼠通过抑制JNK信号通路，使CD23的表达上调，促进巨噬细胞对真菌的识别，进而实现抑制真菌感染。
实施例9
本实施例研究一氧化氮(NO)在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中的作用。对JNK1基因敲除小鼠尾静脉注射感染白色念珠菌，每天采用NO产生抑制剂处理小鼠，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用JNK1基因敲除小鼠，购自美国Jax实验室；饲养繁殖于清华大学实验动物中心SPF级洁净饲养室内；每组各7只；年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200ul。
2、实验方法
将21只8周大JNK1基因敲除小鼠随机分为3组，即对照组、iNOS抑制剂处理组和NOS1抑制剂处理组；各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只，iNOS抑制剂处理组每天连续补充注射30mg/kg/天的SMT，NOS1抑制剂处理组每天连续补充注射10mg/kg/天的Spermidine，对照组每天连续补充注射PBS溶剂(Ctr)，持续观察小鼠的存活情况。
3、实验结果
小鼠的生存曲线如图10所示，iNOS抑制剂处理组(SMT)真菌感染后的存活率相对于对照组和Spermidine处理组存活率显著降低(p<0.01)。由此，NO的诱导产生在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中发挥关键作用。结果表明，JNK抑制剂通过促进一氧化氮合酶iNOS基因的转录和蛋白的翻译，从而释放出更多的一氧化氮NO对真菌进行杀伤。
实施例10
本实施例研究一氧化氮(NO)在JNK1基因敲除小鼠真菌感染中的作用。对JNK1基因敲除小鼠尾静脉注射感染白色念珠菌，每天采用NO产生抑制剂处理小鼠，观察小鼠存活率。
1、动物及试剂
(1)实验用小鼠：实验用JNK1基因敲除小鼠，购自美国Jax实验室；饲养繁殖于清华大学实验动物中心SPF级洁净饲养室内；每组各8只；年龄：8周，性别：雌雄各半。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，并取相应剂量的菌稀释成合适的浓度，3x105CFU/200ul。
2、实验方法
将21只8周大JNK1基因敲除小鼠随机分为2组，即对照组和iNOS抑制剂处理组；各组小鼠均尾静脉注射白色念珠菌3x105CFU/只，iNOS抑制剂处理组每天连续补充注射100mg/kg/天的L-NAME，对照组每天连续补充注射PBS溶剂(Ctr)，持续观察小鼠的存活情况。
3、实验结果
小鼠的生存曲线如图11所示，iNOS抑制剂处理组(L-NAME)真菌感染后相对于对照组的存活率显著降低(p<0.01)。由此，NO的诱导产生在JNK1基因敲除小鼠抑制真菌感染中发挥关键作用。
实施例11
本实施例中，研究JNK抑制剂SP600125对巨噬细胞经真菌感染表达CD23和一氧化氮产生的作用，并检测巨噬细胞活化后的杀菌能力。
1、动物及试剂
(1)实验用细胞：BMDM,，体外诱导分化7天后收集的骨髓来源巨噬细胞。
(2)实验用菌株：实验用白色念珠菌临床菌株:sc5314，感染前用YPD培养基活化48小时，用PBS重悬白色念珠菌并将附着在白色念珠菌表面的YPD培养基洗净，用PBS重悬白色念珠菌，100度灭活成酵母态。
(3)实验用JNK抑制剂：SP600125(#10010466)购买于碧云天公司。SP600125稀释于DMSO。
2、实验方法
酵母态白色念珠球菌加入骨髓来源巨噬细胞中，同时加入40μM浓度的SP600125，处理48小时后。取细胞做CD23抗体染色并进行流式细胞术分析；取上清检测NO的产生浓度；取上清与正常白色念珠球菌共孵育后涂YPD平板计数，检测它的体外杀菌能力
3、实验结果
如图12所示，SP600125处理组巨噬细胞表达的CD23明显升高；上清中产生更多的一氧化氮，体外杀菌能力更强，因为后者的菌落数更少。上述实施例结果表明，JNK抑制剂主要是抑制JNK1信号通路的活化，JNK1的抑制会促进更多转录因子NFATc1蛋白入核，NFATc1转录因子可以结合到C型凝集素受体CD23的启动子上从而促进CD23基因的转录和蛋白的表达，C型凝集素受体CD23对菌细胞壁表面成分甘露聚糖和葡聚糖具有更高的亲和性。高表达的CD23在识别真菌后会激活胞内一系列信号从而促进一氧化氮合酶iNOS基因的转录和蛋白的翻译，并释放出更多的一氧化氮NO对真菌进行杀伤。由此，JNK抑制剂具有抑制真菌感染的功效。
综上所述，JNK抑制剂对真菌感染具有显著的预防和治疗作用，显著提高系统性真菌感染小鼠的生存率，并且JNK抑制剂可以使小鼠的肾脏荷菌量明显降低。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.JNK1抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗白色念珠菌感染。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述JNK1抑制剂为SP600125或JNK-IN-8。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物进一步包括真菌抑制剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述真菌抑制剂为选自十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素、氟康唑和伊曲康唑的至少一种。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物进一步包含药学上可接受的辅剂、媒介物或其组合。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物用于使JNK1蛋白的表达下调、CD23的表达上调或iNOS的表达上调。
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