CN106565847B - 化合物、多肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物、多肽及其用途,进一步涉及包含该化合物或多肽的药物组合物和用途。其中,所述化合物或多肽或药物组合物可以用于刺激机体产生针对焦谷氨酸β‑淀粉样蛋白的抗体。本发明还涉及所述化合物或多肽或药物组合物预防、治疗或减轻阿兹海默症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体而言,本发明涉及化合物、多肽、药物组合物及其用途。
背景技术
β-淀粉样蛋白(Aβ蛋白)由第21号染色体编码,由39-43个氨基酸组成,是淀粉样蛋白前体(APP)经蛋白水解酶作用后的底物,是阿兹海默症(AD)脑内主要病理标志性蛋白之一,它的形成、沉积和降解启动和贯穿了AD的整个病理过程。APP可以被至少3种酶加工,其切割途径可分为分泌酶途径和分泌酶途径II。在分泌酶途径中APP首先被β-分泌酶裂解,然后在γ-分泌酶作用下,切割丙氨酸713和苏氨酸714之间位点产生Aβ42。Aβ42是由42-43个氨基酸组成的蛋白质片断,主要位于AD患者脑内;若在缬氨酸711和异亮氨酸712之间酶切割则形成Aβ40。Aβ40是由40个氨基酸组成的蛋白片断,正常老年人和AD患者脑内均存在。Aβ42和Aβ40为Aβ蛋白的2种成分,虽然细胞产生的Aβ40远比Aβ42多,但Aβ42更易聚集形成淀粉样蛋白,是形成老年斑的主要成分,提示它在AD发病机制中占有更重要的作用。
针对β-淀粉样蛋白进行疫苗设计以期达到预防和治疗AD的效果是目前AD研究领域的一大热点。然而,针对这一可能的疫苗的设计仍有待改进。
发明内容
本发明是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的:
目前很多工作集中在针对无修饰的全长Aβ蛋白进行疫苗设计和评价。发明人发现,N端截断或修饰的Aβ蛋白在AD病人脑中大量存在且聚集更快、毒性很大,而针对全长Aβ蛋白的疫苗很可能不能清除这类Aβ蛋白。
基于此,本发明提出了一种化合物、多肽及其用途。发明人发现,该化合物能有效地刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸(pE)化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而刺激机体产生免疫反应,缓解AD症状。
在本发明的第一方面,本发明提出了一种多肽。根据本发明的实施例,该多肽包括:第一多肽片段,所述第一多肽片段为焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白的同源片段;第二多肽片段,所述第二多肽片段为T表位序列。根据本发明的实施例,发明人发现,第一多肽片段可以有效地刺激机体产生特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白免疫反应,刺激机体产生特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白;第二多肽片段能够有效地增强免疫反应,并且有效地避免可能的毒性T细胞反应,进而避免引起脑部的炎症反应。利用根据本发明实施例的多肽,能够有效刺激机体产生特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白的抗体,清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,清除未修饰的全长Aβ蛋白,有效地缓解AD症状,且安全性高,可避免毒性T细胞反应。
另外,根据本发明上述实施例的多肽还可以具有如下附加的技术特征:
在本发明的一些实施例中,所述第一多肽片段的C端与所述第二多肽片段的N端相连。发明人发现,所述第一多肽片段的N端第一个焦谷氨酸的氨基不能与其他氨基酸反应,采用上述的连接方式可实现第一多肽片段与第二多肽片段的有效连接。
根据本发明的实施例,所述多肽进一步包括:连接肽,所述连接肽的N端与所述第一多肽片段的C端相连,所述连接肽的C端与所述第二多肽片段的N端相连。发明人发现,采用连接肽将第一多肽片段和第二多肽片段进行连接,所得多肽具有刺激机体产生特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白的抗体,清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,清除未修饰的全长Aβ蛋白,有效地缓解AD症状的效果。
根据本发明的实施例,所述连接肽具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列连接肽可将第一多肽片段和第二多肽片段更加高效地连接。
GSGS(SEQ ID NO:1)
在本发明的一些实施例中,所述焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
pEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV(SEQ ID NO:2)。.
其中,pE为焦谷氨酸,其结构如式(I)所示:
在本发明的一些实施例中,所述T表位序列为破伤风毒素的T细胞表位序列。根据本发明的实施例,发明人发现,采用上述T表位序列可以有效地增强小鼠产生的免疫反应。
在本发明的一些实施例中,所述第一多肽片段与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比,具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%同一性。
在本发明的一些实施例中,所述第一多肽片段具有SEQ ID NO:3~7所示的氨基酸序列。发明人发现,采用具有上述氨基酸序列的多肽,使机体产生的特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白的免疫反应更强。
pEFRHDSGYEVHHQ(SEQ ID NO:3)。
pEFRHDSGYEVH(SEQ ID NO:4)。
pEFRHDSGYE(SEQ ID NO:5)。
pEFRHDSG(SEQ ID NO:6)。
pEFRHD(SEQ ID NO:7)。
其中,pE为焦谷氨酸,其结构如式(I)所示:
在本发明的一些实施例中,所述第二多肽片段具有SEQ ID NO:8~9所示的氨基酸序列。根据本发明的实施例,发明人发现,采用上述第二多肽片段可以有效地增强小鼠产生的免疫反应。
QYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:8)。
FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(SEQ ID NO:9)
在本发明的第二方面,本发明提出了一种多肽。根据本发明的实施例,所述多肽具有SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列的至少之一。
pEFRHDSGYEVHHQQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:10)。
pEFRHDSGYEVHQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:11)。
pEFRHDSGYEQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:12)。
pEFRHDSGQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:13)。
pEFRHDQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:14)。
pEFRHDSGYEVHHQFNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(SEQ ID NO:15)。
其中,pE为焦谷氨酸,其结构如式(I)所示:
发明人惊奇地发现,所述多肽可以有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状;此外,所述多肽还能够有效地避免可能的毒性T细胞反应,进而避免引起脑部的炎症反应。
在本发明的第三方面,本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例,该化合物具有下列之一的结构:
发明人惊奇地发现,该化合物能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状,并且能够有效地避免可能的毒性T细胞反应,进而避免引起脑部的炎症反应。
在本发明的第四方面,本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例,该药物组合物包含上述化合物或多肽。该药物组合物能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。
另外,根据本发明上述实施例的药物组合物还可以具有如下附加的技术特征:
在本发明的一些实施例中,上述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
在本发明的一些实施例中,上述药物组合物进一步包含其它的预防或治疗中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病的药物,其中,所述的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、抗精神病药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病类药物、镇静催眠药物、抗组胺药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物以及作为烟碱受体拮抗剂的药物或它们的任意组合。
在本发明的一些实施例中,上述其它的预防或治疗中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、莫达非尼、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、samidorphan、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普唑仑、匹泮哌隆、维替匹坦、奋乃静、咪达唑仑、三唑仑、艾司唑仑、地西泮、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替马西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加宾、加波沙朵、氯米帕明、多塞平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡马西平、异丙嗪、劳拉西泮、羟嗪、阿司匹林、苯海拉明、扑尔敏、溴替唑仑、雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀、米安舍林、法莫克西汀、大麻隆、多虑平、加巴喷丁、利眠宁、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。由此,可以进一步提高其缓解AD症状的效果。
在本发明的第五方面,本发明提出了一种上述化合物或多肽或药物组合物在制备药物中的用途,所述药物可以用于刺激机体产生针对焦谷氨酸β-淀粉样蛋白的抗体。发明人通过大量实验意外地发现,上述药物能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。此外,该药物还能缓解APP/PS1转基因小鼠的认知障碍,改善其记忆状况,可能是由于该药物能够减少APP/PS1转基因小鼠大脑CA3区的Aβ蛋白含量。
在本发明的第六方面,本发明提出了一种上述化合物或多肽或药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物的中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病,以达到减轻或治疗认知障碍、记忆障碍或记忆丧失等症状的效果。
另外,根据本发明上述实施例的化合物或多肽或药物组合物在制备药物中的用途还可以具有如下附加的技术特征:
在本发明的一些实施例中,所述中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病是指抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿兹海默症或衰老,所述衰老是指与正常或病理性衰老相关的各种障碍。
另外,在本发明的第七方面,本发明提出了上述化合物或多肽的制备、分离纯化和表征的方法。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解,其中:
图1是根据本发明一个实施例的多肽合成路线图;
图2是根据本发明实施例1的多肽液相色谱图;
图3是根据本发明实施例1中的多肽质谱图;
图4是根据本发明实施例3的多肽液相色谱图;
图5是根据本发明实施例3中的多肽质谱图;
图6是根据本发明实施例5的多肽液相色谱图;
图7是根据本发明实施例5中的多肽质谱图;
图8是根据本发明实施例7的多肽液相色谱图;
图9是根据本发明实施例7中的多肽质谱图;
图10是根据本发明实施例9的多肽液相色谱图;
图11是根据本发明实施例9中的多肽质谱图;
图12是根据本发明实施例11的多肽液相色谱图;
图13是根据本发明实施例11中的多肽质谱图;
图14是根据本发明一个实施例的疫苗免疫Balb/C小鼠的抗体滴度结果;
图15是根据本发明一个实施例的疫苗免疫Balb/C小鼠的抗体分型结果;
图16是根据本发明一个实施例的疫苗免疫APP/PS1小鼠的水迷宫实验结果;以及
图17是根据本发明一个实施例的疫苗免疫APP/PS1小鼠的免疫组化实验结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
除另有交待,以下实施例中涉及的未特别交待技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,可以参照《分子克隆实验指南》第三版或者相关产品说明书进行,未特别交待的试剂、序列和载体等也均为可商业获得的。未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法,所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者,均在首次出现时标明,其后所用相同试剂如无特殊说明,均以首次标明的内容相同。
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案,其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案,它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术,等等),以本申请为准。
应进一步认识到,本发明的某些特征,为清楚可见,在多个独立的实施方案中进行了描述,但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之,本发明的各种特征,为简洁起见,在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突,本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此,本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组分”指一个或多个组分,即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中,“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症,是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展,但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失,其也包括对所述症状的预防性治疗,尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中,“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数,包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中,“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中,“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性,或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展,或预防疾病等)的本发明化合物的量。
如本发明所使用的术语“给予”和“给药”应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有神经性和精神性障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者。
如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物,以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物,以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集,或者由一种或多种成分分解,或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此,本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“药学上可接受的赋形剂”是指一种药理学上无活性的物质,该物质被添加到本发明的化合物、结合物或组合物中来进一步协助它的给药。本实施例对药学上可接受的赋形剂的类型不作限制,包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、稀释剂、糖或各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油以及聚乙二醇等。此外,所述“佐剂”可以包括但不限于 adjuvant 2%、弗式佐剂和/或QS21等其他市售佐剂。
本发明的化合物或多肽的描述
本发明公开了一种化合物,该化合物能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。
一方面,本发明提出了一种多肽。根据本发明的实施例,该多肽包括:第一多肽片段,所述第一多肽片段为焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白的同源片段;第二多肽片段,所述第二多肽片段为T表位序列。其中,第一多肽片段可以有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状;第二多肽片段作为T细胞表位,可以刺激机体的T细胞分泌多种细胞因子,帮助机体的B细胞产生更多的针对第一多肽片段的抗体,从而达到有效避免可能的毒性T细胞反应并避免引起脑部的炎症反应的效果。
根据本发明的实施例,所述多肽进一步包括:连接肽,所述连接肽的N端与所述第一多肽片段的C端相连,所述连接肽的C端与所述第二多肽片段的N端相连。发明人发现,采用连接肽将第一多肽片段和第二多肽片段进行连接,所得多肽具有刺激机体产生特异性针对焦谷氨酸化的Aβ蛋白的抗体,清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,清除未修饰的全长Aβ蛋白,有效地缓解AD症状的效果。
根据本发明的实施例,所述连接肽具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。具有SEQ IDNO:1的氨基酸序列连接肽可将第一多肽片段和第二多肽片段更加高效地连接。
根据本发明的实施例,所述第一多肽片段的C端与所述第二多肽片段的N端相连,发明人发现,采用上述第一多肽片段与第二多肽片段的连接顺序可以进一步提高其刺激机体产生免疫反应的活性并进一步避免可能的毒性T细胞反应。
在本发明的一些实施例中,所述焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
发明人发现,具有上述氨基酸序列的焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白在AD病人脑中高表达,设计针对具有上述氨基酸序列的焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白的疫苗可有效降低β-淀粉样蛋白异常表达所导致的疾病。
在本发明的一些实施例中,所述T表位序列为破伤风毒素的T细胞表位序列。根据本发明的实施例,发明人发现,采用上述T表位序列可以增强机体产生的免疫反应且可以避免可能的毒性T细胞反应。
在本发明的一些实施例中,所述第一多肽片段与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列相比,具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%同一性。发明人发现,上述具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%同一性的多肽能够刺激机体产生特异性免疫反应,刺激机体产生抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。
在本发明的一些实施例中,所述第一多肽片段具有SEQ ID NO:3~7所示的氨基酸序列。根据本发明的实施例,发明人发现,采用上述第一多肽片段可以进一步提高其刺激机体产生免疫反应的活性。
在本发明的一些实施例中,所述第二多肽片段具有SEQ ID NO:8~9所示的氨基酸序列。根据本发明的实施例,发明人发现,采用上述第二多肽片段可以增强小鼠产生的免疫反应。
在本发明的另一方面,本发明提出了一种多肽。根据本发明的实施例,所述多肽具有SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列的至少之一。所述多肽可以有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状;此外,所述多肽还能够有效地避免可能的毒性T细胞反应,进而避免引起脑部的炎症反应。
在本发明的另一方面,本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例,该化合物具有下列之一的结构:
发明人惊奇地发现,该化合物能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。
在本发明的另一方面,本发明提出了一种多肽。根据本发明的实施例,该多肽具有SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列的至少之一。
其中,pE为焦谷氨酸,其结构如式(I)所示:
发明人惊奇地发现,该多肽能够有效地刺激机体产生免疫反应,刺激机体产生的抗体,所产生的抗体不仅能清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白,还能清除未修饰的全长Aβ蛋白,从而有效地缓解AD症状。
另一方面,本发明涉及制备SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列的中间体。
另一方面,本发明涉及SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列的制备、分离纯化和表征的方法。
另一方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中,本发明所述药物组合物,更进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一实施方案中,药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
本发明化合物、多肽的药物组合物和给药
本发明提供一种药物组合物,其包含本发明公开的化合物或多肽,例如实施例中所列化合物或多肽。根据本发明的具体示例,该药物组合物还可以进一步包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法,包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物或多肽与一种或多种治疗活性剂的联合药物。其中,联合药物包含一种或多种其他的治疗中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病的药物。
其它治疗中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病的药物包括但不限于:抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、抗精神病药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病类药物、镇静催眠药物、抗组胺药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物以及作为食欲素受体拮抗剂的药物或它们的任意组合。
所述的其他的治疗中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate,Eskalith)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、奋乃静(perphenazine)、咪达唑仑(midazolam)、三唑仑(triazolam)、艾司唑仑(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替马西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加宾(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、水合氯醛(chloralhydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡马西平(carbamazepine)、异丙嗪(promethazine)、劳拉西泮(lorazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑尔敏(chlorphenamine)、溴替唑仑(lendormin)、雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、法莫克西汀(femoxetine)、大麻隆(nabilone)、多虑平(doxepin)、加巴喷丁(gabapentin)、利眠宁(chlordiazepoxide)、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。
本发明公开的药物组合物中化合物或多肽的量是指能有效刺激机体产生能够清除未修饰的全长Aβ蛋白以及清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白的量。实验表明,相比以往针对未修饰的Aβ蛋白的疫苗,本发明公开的药物组合物效果更好。发明组合物中活性组分的剂量可以改变,但是,活性组分的量必须是可以获得适当剂型的量。活性组分可以以提供最佳药物效力的剂量给药于需要这种治疗的患者(动物和人)。所选择的剂量取决于期望的治疗效果,取决于给药途径和治疗持续时间。剂量将会随患者而异,这取决于疾病的属性和严重程度、病人的重量、病人的具体饮食、同时使用的药物以及本领域技术人员将会认识到的其它因素。剂量范围通常为每个患者每天约0.5mg到1.0g,可以单剂或多剂的形式给药。在一个实施方案中,剂量范围为每个患者每天约0.5mg至500mg;在另一实施方案中为每个患者每天约0.5mg至200mg;在还另一实施方案中为每个患者每天约5mg至50mg。
也应认识到,本发明的某些化合物或多肽可以以游离形式存在并用于治疗,或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐,或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物或药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式,其中可提取安全有效量的式(1)~式(6)所示的化合物或SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列,然后以粉末或糖浆形式给予患者。通常,以每日0.0001到100mg/kg体重之间的剂量水平向患者,给药以获得刺激机体产生能清除未修饰的全长Aβ蛋白或清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白的抗体的作用。或者,本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型,其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(1)~式(6)所示的化合物或SEQ ID NO:10~15所示氨基酸序列。当以单位剂型制备时,本发明公开的药物组合物通常可含,例如,0.05mg至10g、或0.1mg至7,000mg、或0.5mg至1,000mg的本发明公开的化合物或多肽。
当本发明的药物组合物除含有本发明化合物或多肽之外还含有一种或多种其它活性组分时,本发明化合物与第二活性组分的化合物重量比可以变化并且取决于每种组分的有效剂量。通常,使用每种的有效剂量。因此,例如,当本发明化合物与另一种药剂混合时,本发明化合物与另一种药剂的重量比范围通常为约1000:1至约1:1000,例如约200:1到约1:200。本发明化合物或多肽与其它活性组分的混合物通常也在上述范围内,但是在每种情况下,都应当使用每种活性组分的有效剂量。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料,混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容,以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物或多肽的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外,每种赋形剂必须是药学上可接受的,例如,具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外,可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如,可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂:稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到,某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能,并提供可供选择的功能,这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能,以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外,存在大量技术人员可获得的资源,他们描述药学上可接受的赋形剂,并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体,和用于其制备的公知技术,这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用,或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外,关注其应用属于本发明的范围。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此,另一方面,本发明涉及制备药物组合物的工艺,所述药物组合物包含本发明公开化合物或多肽和药学上可接受的赋形剂,载体,辅剂,溶媒或它们的组合,该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物,可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物或多肽通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如,适合于注射给药的剂型等。
本发明所公开的化合物或多肽也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外,本发明所公开的化合物或多肽可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合,例如,聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型,包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制,或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药,用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂,包括,但不限于,含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的含水运载体包括,但不限于:水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括,但不限于,植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括,但不限于,乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括,但不限于,苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括,但不限于,氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括,但不限于,磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些,包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括,但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些,包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些,包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括,但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括,但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括,但不限于环糊精,包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的,如本领域已知和实践的。
本发明化合物或多肽或药物组合物的用途
本发明所公开的化合物或多肽的药物组合物可以用于制备用于治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物,特别是人类的中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病的药品,也可以用于制备用于刺激机体产生能清除未修饰的全长Aβ蛋白或清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白抗体的其他药品,且毒副作用小,例如本发明实施例所提出的化合物或多肽能避免可能的毒性T细胞反应,进而避免引起脑部的炎症反应。在本发明的一些实施例中,可以采用FDA批准的铝佐剂与本发明的化合物或多肽制备得到药物组合物,由此可以刺激机体产生的免疫细胞的免疫类型偏向Th2型,从而进一步避免毒性T细胞反应。
具体而言,本发明的药物组合物中化合物或多肽的量可以有效地可探测地刺激机体产生能清除未修饰的全长Aβ蛋白或清除焦谷氨酸化的Aβ蛋白抗体。本发明所述的化合物或多肽或药物组合物可以用于预防、治疗或减轻与Aβ蛋白相关的疾病;其中,所述与Aβ蛋白相关的疾病为睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿兹海默症、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压。
本发明的化合物或多肽可以作为预防或治疗人类中枢神经系统(CNS)神经性和精神性障碍和疾病比如抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿兹海默症或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍的药物。
本发明的化合物或多肽的药物组合物可以应用于,但绝不限于,使用本发明的化合物或多肽或药物组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物,包括人类的中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病。所述的人类的中枢神经系统神经性和精神性障碍和疾病,进一步包括但并不限于,抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿兹海默症或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍。
本发明的化合物或多肽的药物组合物除了对人类治疗有益以外,还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此,本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
治疗方法
在一实施方案中,本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或多肽或包含本发明化合物或多肽的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物或多肽的药物组合物,来治疗上面所提到疾病的方法。
在一实施方案中,本发明公开化合物或多肽或包含本发明公开化合物或多肽的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药,例如通过局部给药,其中,局部给药包括胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药,包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。
在一实施方案中,本发明公开本发明公开化合物或多肽或包含本发明公开化合物或多肽的药物组合物可以一次性给药,或者根据给药方案,在指定时间段内,在不同的时间间隔给药若干次。例如,每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中,每天给药一次。在又一实施方案中,每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公开化合物或多肽或包含本发明公开化合物或多肽的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质,例如稀释、分布和半衰期,这些可以由技术人员测定。此外,本发明公开化合物或多肽或包含本发明公开化合物或多肽的药物组合物的合适给药方案,包括实施该方案的持续时间,取决于被治疗的疾病,被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解,对于个体患者对给药方案的反应,或随着时间推移个体患者需要变化时,可要求调整事宜的给药方案。
本发明公开化合物或多肽可以与一种或多种其它治疗剂同时,或在其之前或之后给药。本发明化合物或多肽可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药,或与之以同以药物组合物形式给药。
对于约50-70kg的个体,本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约0.1-10,000mg、或约0.1-5,000mg、或约0.1-2,500mg、或约0.1-1,500mg、或约0.05-1,000mg、或约0.1-500mg活性成分的单位剂量形式。化合物或多肽、药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种、体重、年龄及个体情况、被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医师、临床医师或兽医可以容易决定预防、治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其离体器官、组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物或多肽以溶液,例如水溶液形式在体外使用,也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内,胃肠外,尤其是静脉内使用。
在一实施方案中,本发明公开化合物或多肽的治疗有效剂量为每天约0.01mg至约20,000mg。其药物组合物应当提供约0.01mg至约20,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案中,制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg,约10mg至约1,000mg,约20mg至约500mg,或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一特定实施方案中,制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。
此外,本发明公开的化合物或多肽可以以前药形式给药。在本发明中,本发明公开化合物或多肽的“前药”是对患者给药时,最终能在体内释放出本发明公开化合物或多肽的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物或多肽时,本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上:(a)变更化合物或多肽的体内起效时间;(b)变更化合物或多肽的体内作用持续时间;(c)变更化合物或多肽的体内输送或分布;(d)变更化合物或多肽的体内溶解度;及(e)克服化合物或多肽所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物,包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物或多肽的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
一般制备方法
为描述本发明,以下列出了实施例。但需要理解,本发明不限于这些实施例,只是提供实践本发明的方法。
所属领域的专业人员将认识到:本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物或多肽,且用于制备本发明的化合物或多肽的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如,根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成,如适当的保护干扰基团,通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的,或将反应条件做一些常规的修改。另外,本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物或多肽的制备。
根据本发明的实施例,所采用的制备方法并不受特别限制,只要能够制备得到式(1)~(6)所示的化合物或SEQ ID NO:10~15所示的多肽即可。根据本发明的实施例,可以采用的化学合成方法如下所述:采用常规的Fmoc多肽固相合成策略合成得到多肽后,使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得本发明的化合物或多肽。
另外,可以采用分子生物学的方法制备本发明的化合物或多肽,分子生物学方法如下所述:将编码本发明的多肽的DNA(不包含焦谷氨酸)导入质粒;将该质粒导入受体细胞,进而构建重组细胞,所得到重组细胞表达的本发明的多肽(不包含焦谷氨酸);通过化学方法向所得多肽的末端引入焦谷氨酸,以便得到本发明的化合物或多肽。
下面参考具体实施例,对本发明进行描述,需要说明的是,这些实施例仅仅是描述性的,而不以任何方式限制本发明。
实施例1
在本实施例中,发明人制备并表征了式(1)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略,合成路线如图1所示。使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从15%梯度上升到35%,总共洗脱30min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图2所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图3所示。(m/z=3215.56;Found:[M+2H]2+,1608.7;[M+3H]3+,1072.6;[M+4H]4+,804.6;[M+5H]5+,644.2;[M+6H]6+,537.4.)
实施例2
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例1制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例3
在本实施例中,发明人制备了式(2)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略。用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从20%梯度上升到36%,总共洗脱24min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图4所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图5所示。(m/z=2951.21;Found:[M+2H]2+,1476.3;[M+3H]3+,984.4;[M+4H]4+,739.1)
实施例4
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例3制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例5
在本实施例中,发明人制备了式(3)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略。使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从20%梯度上升到36%,总共洗脱24min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图6所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图7所示。(m/z=2714.32;Found:[M+2H]2+,1358.4;[M+3H]3+,905.7;[M+4H]4+,680.3)
实施例6
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例5制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例7
在本实施例中,发明人制备了式(4)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略。使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从20%梯度上升到40%,总共洗脱30min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图8所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图9所示。(m/z=2422.21;Found:[M+2H]2+,1212.8;[M+3H]3+,808.3;[M+4H]4+,606.6;[M+5H]5+,493.5)
实施例8
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例7制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例9
在本实施例中,发明人制备了式(5)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略。使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从20%梯度上升到40%,总共洗脱30min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图10所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图11所示。(m/z=2278.16;Found:[M+2H]2+,1140.5;[M+3H]3+,760.9;[M+4H]4+,571.0)
实施例10
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例9制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例11
在本实施例中,发明人制备了式(6)所示的多肽:
具体的,采用常规的Fmoc多肽固相合成策略。使用TFA(三氟乙酸)/H2O/TIS(三异丙基硅烷)(95/2.5/2.5,v/v/v)(TFA,TIS购于Sigma-Aldrich公司)将多肽从树脂上切下,同时脱除所用氨基酸的侧链保护基。通过乙醚沉淀所得到的粗肽。通过HPLC法(色谱柱:CN填料柱(购于美国安捷伦公司);流动相:乙腈/水混合体系;流速:6.0mL/min;检测波长:215nm;柱温:室温)进行分离纯化,减压蒸馏除去乙腈,再通过冷冻干燥机除去水,即得到上图所示多肽。
用YMC-Exphere C18分析柱(150×4.6mml.D.,10μm,12nm)对所得多肽进行纯度分析。使用的条件为:流速0.8mL/min,洗脱时B液的浓度从30%梯度上升到57%,总共洗脱20min(A液为含0.06%TFA的水溶液,B液为含0.06%TFA的80%的乙腈溶液)。得到的液相色谱图如图12所示。
用ESI-MS(Esquire-LC离子阱质谱仪,美国Bruker公司)对式I所示多肽进行鉴定得到的质谱图如图13所示。(m/z=4082.98;Found:[M+3H]3+,1362.3;[M+4H]4+,1021.4;[M+5H]5+,817.2;[M+6H]6+,681.8;[M+7H]7+,584.4)
实施例12
按照下列制备方法制备药物组合物:
将实施例11制备得到的多肽用磷酸盐缓冲液(PBS)稀释到浓度为1mg/mL,然后和铝佐剂 adjuvant 2%按照1:1(v:v)在室温下混合,混合后静置1h,使多肽分子充分吸附在铝佐剂上,即得到药物组合物。
实施例13
考察实施例2、实施例4、实施例6、实施例8、实施例10和实施例12中制备得到的药物组合物能否产生针对焦谷氨酸Aβ蛋白的抗体。
一、免疫过程
选用4~6周的BALB/c小鼠作为实验模型,分别对小鼠注射实施例2、实施例4、实施例6、实施例8、实施例10和实施例12中制备得到的药物组合物和采用对照多肽制备得到的药物组合物(对照组)。采用腹腔注射方式,每只每次注射该药物组合物的量为200μL,每隔一周注射一次,共计五次,最后一次免疫完的一周后收集小鼠血清进行免疫评价。
其中,对照多肽具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列,并依次按照实施例1和实施例2的制备方法制备得到药物组合物。
DAEFRHDSGYEVHHQQYIKANSKFIGITE(SEQ ID NO:16)。
二、抗体滴度测定
选用高吸附的96孔板,分别加入20μg/ml(0.1M,PH=9.6的NaHCO3溶液)的铺板抗原多肽100μL,4摄氏度孵育过夜,之后加入0.25%的明胶-PBS缓冲液,室温静置3h,之后洗三遍,将血清梯度稀释并加入96孔板,每孔100μL,放于37摄氏度孵育1.5h,再次洗三遍,每孔加入100μL辣根过氧化物酶标记的兔抗鼠二抗(1:2000稀释),再放于37摄氏度孵育1h,再洗三遍后,每孔加入100μL酶底物,于室温下放置20min,用酶标仪测量450nm下的吸收值。
结果如图14所示。可以看出实施例2制备得到的药物组合物产生的抗体滴度最高(pEAβ3-40铺板)。说明本发明提出的药物组合物确实能很好地刺激机体产生针对焦谷氨酸Aβ蛋白的抗体。同时也能产生一些能结合Aβ蛋白的抗体(Aβ1-40铺板)。
其中,pEAβ3-40是指具有Aβ蛋白的3-40位氨基酸序列的多肽,其中第一位氨基酸为焦谷氨酸(具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列),Aβ1-40是指具有Aβ蛋白1-40位氨基酸序列的多肽,其氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示,
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV(SEQ ID NO:17)。
三、抗体分型测定
选用高吸附的96孔板,分别加入20μg/mL(0.1M,PH=9.6的NaHCO3溶液)的铺板抗原多肽100μL,4摄氏度孵育过夜,之后加入0.25%的明胶-PBS缓冲液,室温静置3h,之后洗三遍,将抗血清1:50稀释并加入96孔板,每孔100μL,放于37摄氏度孵育1.5h,再次洗三遍,每孔加入100μL羊抗鼠二抗(IgM,IgG1,IgG2a,IgG2b和IgG3),再放于37摄氏度孵育1h,再洗三遍后,每孔加入100μL辣根过氧化物酶标记的兔抗羊三抗(1:2000稀释),再放于37摄氏度孵育1h,再洗三遍后,每孔加入100μL酶底物,于室温下放置20min,用酶标仪测量450nm下的吸收值。
结果如图15所示,其中,pEAβ3-15-T14是指实施例1中制备得到的化合物,可以看出产生的抗体主要是偏向Th2型IgG1抗体。
实施例14
发明人以实施例2所制备的药物组合物为例,考察实施例2中制备得到的药物组合物能否改善AD转基因小鼠症状。
一、免疫过程
采用预防性疫苗的策略。选用6个月大的APP/PS1小鼠(转基因小鼠)作为实验模型,对小鼠进行疫苗注射实施例2中制备得到的药物组合物和实施例13中采用对照多肽制备得到的药物组合物(对照组)。采用腹腔注射方式,每只每次注射疫苗的量为200μL,每隔一周注射一次,共计六次。免疫结束后,待小鼠年龄达到12个月进行行为学实验和后续的大脑切片分析。
二、水迷宫实验
(1)获得性训练:将水池分为4个象限,平台置于其中一个象限区的中央。将动物头朝池壁放入水中,放入位置随机取东、西、南、北四个起始位置之一。记录动物找到水下平台的时间(s)。在前几次训练中,如果这个时间超过60s,则引导动物到平台。让动物在平台上停留10s。将动物移开、擦干。必要时将动物(尤其是大鼠)放在150W的白炽灯下烤5min,放回笼内。每只动物每天训练4次,两次训练之间间隔15~20min,连续训练7d。
(2)探查训练:最后一次获得性训练结束后的第二天,将平台撤除,开始60s的探查训练。将动物由原先平台象限的对侧放入水中。记录动物在目标象限(原先放置平台的象限)所花的时间和进入该象限的次数,以此作为空间记忆的检测指标。
实验结果如图16所示,可以看出,注射了实施例2制备得到的药物组合物的小鼠(免疫组)的行为学数据与未免疫组有显著性差别;而且免疫组的行为学数据接近于野生型小鼠,说明本发明提出的药物组合物能改善小鼠的记忆状况。相比之下,注射了采用对照多肽制备得到的药物组合物的小鼠(对照组)则没有显著性差异,进一步说明了本发明提出的药物组合物的优势。(其中#、*和@符号表示结果显著)
三、免疫组化试验
行为学实验结束后,进行脑灌注、切片与免疫组化。实验步骤如下:
对小鼠进行PBS灌注,然后将小鼠的头剪下,从后脑部剪开头皮,用剪刀剪开脑骨,用粗头镊子将大脑全部取出,立即浸泡至4%的多聚甲醛(PBS溶液)过夜。对大脑进行石蜡包埋,然后用切片机进行切片,将切片在37摄氏度下烘干过夜。
然后对切片进行免疫组化,首先用二甲苯15min进行脱蜡2次,然后用不同浓度的乙醇进行复水。再用0.01mol/L的柠檬酸盐缓冲液(pH=6.0),微波加热2min进行抗原修复。修复后用PBS/PBST/PBS各洗1次,每次3min。然后加10%羊血清,室温下放置60min进行封闭。然后加一抗(1:200稀释),室温下孵育2h。用PBS/PBST/PBST/PBST/PBS各洗1次,每次3min。加二抗(1:100稀释),避光放置2h。PBS/PBST/PBST/PBST/PBS各洗1次,每次3min。最后加封片剂封片。
实验结果如图17所示,其中灰色的点代表的是小鼠海马组织CA3区里的β-淀粉样蛋白沉积的斑块。可以看出来,免疫组的斑块量有明显减少。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
SEQUENCE LISTING
<110> 清华大学
<120> 化合物、多肽及其用途
<130> PIDC3165707
<160> 17
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 连接肽
<400> 1
Gly Ser Gly Ser
1
<210> 2
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白,其中第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 2
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val
1 5 10 15
Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu
20 25 30
Met Val Gly Gly Val Val
35
<210> 3
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 第一多肽片段的氨基酸序列,其中第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 3
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln
1 5 10
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<213> Artificial
<220>
<223> 第一多肽片段的氨基酸序列,其中第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 4
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His
1 5 10
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 第一多肽片段的氨基酸序列,其中第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 5
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1 5
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<213> Artificial
<220>
<223> 第一多肽片段的氨基酸序列,其中第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 6
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly
1 5
<210> 7
<211> 5
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<213> Artificial
<220>
<223> 第一多肽片段的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 7
Glu Phe Arg His Asp
1 5
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 第二多肽片段的氨基酸序列
<400> 8
Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 第二多肽片段的氨基酸序列
<400> 9
Phe Asn Asn Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro Lys Val Ser
1 5 10 15
Ala Ser His Leu Glu
20
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<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 10
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Gln Tyr Ile
1 5 10 15
Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
20 25
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<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 11
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His Gln Tyr Ile Lys Ala
1 5 10 15
Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
20 25
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 12
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser
1 5 10 15
Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 13
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe
1 5 10 15
Ile Gly Ile Thr Glu
20
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<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 14
Glu Phe Arg His Asp Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly
1 5 10 15
Ile Thr Glu
<210> 15
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 多肽的氨基酸序列,其中,第一位氨基酸为环化的谷氨酸
<400> 15
Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Phe Asn Asn
1 5 10 15
Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro Lys Val Ser Ala Ser His
20 25 30
Leu Glu
<210> 16
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 对照多肽的氨基酸序列
<400> 16
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Gln
1 5 10 15
Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu
20 25
<210> 17
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Aβ蛋白1-40位氨基酸序列的多肽
<400> 17
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys
1 5 10 15
Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile
20 25 30
Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val
35 40
Claims (8)
1.一种多肽,其特征在于,所述多肽为SEQ ID NO:10所示氨基酸序列。
3.一种药物组合物,其包含权利要求2所述的化合物或权利要求1所述的多肽。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其进一步包含其它的预防或治疗中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病的药物,其中,所述的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病类药物、镇静催眠药物、抗组胺药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物以及作为烟碱受体拮抗剂的药物或它们的任意组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述其它的预防或治疗中枢神经系统神经性或精神性障碍或疾病的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、莫达非尼、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、samidorphan、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普唑仑、匹泮哌隆、维替匹坦、奋乃静、咪达唑仑、三唑仑、艾司唑仑、地西泮、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替马西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加宾、加波沙朵、氯米帕明、多塞平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡马西平、异丙嗪、劳拉西泮、羟嗪、阿司匹林、苯海拉明、扑尔敏、溴替唑仑、雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀、米安舍林、法莫克西汀、大麻隆、多虑平、加巴喷丁、利眠宁、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。
7.权利要求2所述的化合物或权利要求1所述的多肽或权利要求3~6任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于刺激机体产生针对焦谷氨酸β-淀粉样蛋白的抗体。
8.权利要求2所述的化合物或权利要求1所述的多肽或权利要求3~6任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于预防、治疗或减轻阿兹海默症。
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Immunotherapy targeting pyglutamate-3 Aβ:prospects and challenges;Holger Cynis等;《Molecular Neurodegeneration》;20160630;第11卷;第3页左栏第2段-右栏第2段、第6页右栏最后1段-第7页左栏第1段及图1、表1 * |
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