CN106565744B - Pa-824化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种PA‑824化合物的晶型及其制备方法，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、5.9±0.2°、8.5°±0.2°、20.9°±0.2°、23.7°±0.2°、29.7°±0.2°处具有特征峰。本发明晶型具有好的稳定性，适于长期储存，有效避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型制备工艺简单，成本低廉，重复性好，所采用的溶剂无毒，对该药物的工业应用具有巨大的经济价值，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

PA-824化合物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种PA-824化合物的晶型及其制备方法。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis，MTB)引起的一种在全球范围内流行的慢性致死传染性疾病。MTB主要通过侵袭肺部形成肺结核，也可能侵入人体其他器官(如骨骼、关节、淋巴结和肠道等)形成肺外结核。结核病主要通过呼吸道传播，故肺结核占临床结核病的80％以上。据WHO最新统计数据显示，2014年，全球新增结核病例600万，其中150万人死亡；耐多药结核(multidrug-resistanttuberculosis，MDR-TB)病例高达48万，其中包括艾滋病阳性患者39万人，结核/艾滋病(MTB/HIV)双重感染将严重威胁人类的健康。
PA-824属于第一代硝基咪唑类抗结核病候选物。PA-824是一种硝基咪唑吡喃类化合物，杀菌效果较强、毒副作用相对较小、作用机制新，对MDR-TB表现出极强的杀菌效果。目前PA-824已经进入II期临床试验。机制研究表明，PA-824为前体药物，需经细菌代谢活化发挥疗效，其具有抑制细胞壁脂质和蛋白质合成的双重作用机制。体外研究结果显示，PA-824具有广谱抗MTB活性，对MTB的MIC值为(0.015～0.25)μg/ml，与目前一、二线抗结核药物无交叉耐药性；与莫西沙星和吡嗪酰胺联用疗效最显著；在感染结核动物模型试验中，口服效果也较为理想。PA-824结构如式(I)所示：
BioorgMedChemLett.2008；18(7):2256–2262.中公开了PA-824的单晶结构“Z＝4,a＝14.7024(17),b＝5.7699(8),β＝94.913(8)°；F(000)＝736.00；Dx＝1.595g/cm3；2θmax＝136.7°”。
晶型是影响药品质量的重要因素，同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性等理化性质方面可能会存在极大差异，从而对药物的储存转移、应用、稳定性、生物利用度、疗效等产生影响；因此，为了得到有效的晶型，需要对PA-824的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种PA-824化合物的晶型及其制备方法，晶型具有好的稳定性，避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，本发明提供的晶型制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
PA-824化合物的晶型，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、5.9±0.2°、8.5°±0.2°、20.9°±0.2°、23.7°±0.2°、29.7°±0.2°处具有特征峰。
其X射线粉末衍射图在2θ值还在8.2°±0.2°、16.0°±0.2°、25.2°±0.2°、35.8°±0.2°处具有特征峰。
其X射线粉末衍射图在2θ值还在21.2°±0.2°、23.4°±0.2°、25.5°±0.2°处具有特征峰。
所述结晶体在加热至148℃-152℃处开始出现有吸热，在130℃失重明显。
本发明PA-824化合物的晶型在加热至130℃时，具有1.4％-1.6％的重量损失梯度。
PA-824化合物的晶型的制备方法，包括如下步骤：将PA-824化合物加入到乙醇溶剂中搅拌溶解后，再逐滴加入环己烷；在一定温度条件下搅拌，收集固体为PA-824化合物的晶型Ⅰ。
所述的乙醇：环己烷的比例为0.5-1：1。
环己烷的用量为PA-824粗品的体积重量比为(v/g)0.1倍。即环己烷的体积用量与PA-824粗品的重量的比为0.1。
所述的搅拌温度为50℃-80℃。
所述的PA-824化合物的晶型的药用组合物，所述的晶型用于制备肺结核药物制剂。
本发明晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明晶型具有好的稳定性，适于长期储存，有效避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。本发明提供的晶型制备工艺简单，成本低廉，重复性好，所采用的溶剂无毒，对该药物的工业应用具有巨大的经济价值，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
附图说明
图1为PA-824化合物晶型的XRPD图；
图2为PA-824化合物晶型的DSC图；
图3为PA-824化合物晶型的TGA图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但并不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用原料均为市售。
本发明XRPD、DSC、TGA所代表的意思如下：
XRPD：X射线粉末衍射；
DSC：差示扫描量热分析；
TGA：热重分析。
所述的X射线粉末衍射图在PanalyticalEmpyreanX射线粉末衍射仪上采集。具体参数为常规方法参数。
所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TAQ2000上采集。具体参数为常规方法参数。
实施例1
PA-824化合物晶型的制备方法：
将100.0mgPA-824化合物的粉末置于试管中，50℃条件下缓慢加入乙醇直到其恰好完全溶解，乙醇用量5ml，逐滴加入10ml环己烷，直到溶液出现浑浊，溶液逐级变为白色浑浊液，磁力搅拌1h后，慢慢冷却(冷却用时10min)至室温，可得亮白色粉末，收集粉末即得晶型。本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1PA-824晶型的X射线粉末衍射数据
2θ d间隔 相对强度％
4.30 20.54 19.78
5.95 14.83 32.84
8.29 10.65 9.35
8.52 10.37 12.68
16.03 5.52 1.54
20.98 4.23 22.67
21.25 4.18 14.36
23.48 3.78 65.22
23.72 3.75 100.00
25.28 3.52 2.43
25.55 3.48 2.75
29.75 3.00 26.81
35.89 2.50 2.60
稳定性试验
取实施例1得到的晶型I样品放置在30℃的条件下，考察在10天、20天、30天的稳定性，结果见表2。
表2实施例1得到的晶型I样品稳定性试验结果
实施例2
PA-824化合物晶型的制备方法：
将100.0mgPA-824化合物的粉末置于试管中，80℃条件下缓慢加入乙醇直到其恰好完全溶解，乙醇用量10ml，逐滴加入10ml的环己烷，直到溶液出现浑浊，溶液逐级变为白色浑浊液，磁力搅拌1h后，慢慢冷却(冷却用时约12min)至室温，可得亮白色粉末，收集粉末即得晶型。本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示
表3晶型的X射线粉末衍射数据
2θ d间隔 相对强度％
4.35 20.52 19.68
5.90 14.81 32.94
8.20 10.62 9.25
8.55 10.35 12.78
16.07 5.58 1.64
20.91 4.25 22.57
21.23 4.16 14.46
23.28 3.72 65.32
23.62 3.73 100.00
25.38 3.42 2.33
25.65 3.58 2.65
29.78 3.06 26.89
35.80 2.53 2.51
实施例3
PA-824化合物晶型的制备方法：
将100.0mgPA-824化合物的粉末置于试管中，65℃条件下缓慢加入乙醇直到其恰好完全溶解，乙醇用量8ml，逐滴加入10ml的环己烷，直到溶液出现浑浊，溶液逐级变为白色浑浊液，磁力搅拌1h后，慢慢冷却(冷却用时约10min)至室温，可得亮白色粉末，收集粉末即得晶型。本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据与表2，表3无明显差异，粉末衍射图谱与图1相同。
由上述实施例中可以看出，本发明制备得到的晶型I具有良好的化学稳定性和晶型稳定性，在室温条件能够长时间稳定存在，能够更好地用于存放。
本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种PA-824化合物的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.3°±0.2°、5.9±0.2°、8.5°±0.2°、20.9°±0.2°、23.7°±0.2°、29.7°±0.2°处具有特征峰；
X射线粉末衍射图在2θ值还在8.2°±0.2°、16.0°±0.2°、25.2°±0.2°、35.8°±0.2°处具有特征峰；
X射线粉末衍射图在2 θ值还在21.2°±0.2°、23.4°±0.2°、25.5°±0.2°处具有特征峰；
所述的PA-824化合物的晶型采用如下方法制备：将PA-824化合物加入到乙醇溶剂中搅拌溶解后，再逐滴加入环己烷；在50℃-80℃温度条件下搅拌，收集固体为PA-824化合物的晶型。
2.根据权利要求1所述的PA-824化合物的晶型，其特征在于，所述结晶体在148℃-152℃处有吸热，在130℃失重明显。
3.根据权利要求1所述的PA-824化合物的晶型，其特征在于，所述的乙醇：环己烷的比例为0.5-1：1。
4.根据权利要求1所述PA-824化合物的晶型，其特征在于，环己烷的用量为 PA-824粗品的体积重量比为0.1倍。
5.根据权利要求1所述的PA-824化合物的晶型的药用组合物，其特征在于，所述的晶型用于制备肺结核药物制剂。
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Synthesis and antitubercular activity of 7-（R）- and 7-（S）-methyl-2-nitro-6-（S）-（4-（trifluoromethoxy）benzyloxy-6，7-dihydro-5H-imidazo[2，1-b][1，3]oxazines，analogues of PA-824;Xiaojin Li，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080307;第18卷(第7期);摘要，第2257页第1段，第2258页图2，第2259页图3

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