CN106565521A - (s)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法，其中，(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐是指(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，该制备方法通过合成新的化合物2‑(3‑溴‑4‑((3‑氟苄基)氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环与化合物2‑((3‑氟苄基)氧基)‑5‑甲酰基苯硼酸进行目标产物的制备，属于全新的制备方法，且该制备方法所制备(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺收率为49.57％，HPLC纯度达到78.92％，所制备(S)‑2‑[3‑(3‑氟苄基)‑4‑(3‑氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐收率为50.40％，HPLC纯度达到96.35％，较现有技术获得极大提高。

Description

(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其 盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法。
背景技术
沙芬酰胺(Safinamide)是一种钠通道阻滞剂、钙通道调节剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、谷氨酸盐释放抑制剂和多巴胺代谢调节剂。现有技术在制备沙芬酰胺的工艺中涉及到两种重要的杂质，即为(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(化合物10)及其盐(化合物11)。
目前存在的许多药物正是由于特殊杂质的存在，对人体的代谢产生无法预测的毒性而放弃继续研发。根据现有技术中对沙芬酰胺的研究表明，上述杂质显示对细胞色素P450系统的酶具有极高的毒性。因此，对杂质10、11的研究十分重要，而目前关于上述杂质合成方法的文献报道相对较少，收率及纯度也难以得到保证。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法，该方法可显著提高纯度及收率。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式3化合物)；
(2)合成4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
(4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)；
(5)合成3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应，然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯，反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物)；
(6)合成(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺
在无水硫酸镁、三乙胺及氰基硼氢化钠存在下，步骤(5)所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9化合物)与L-丙氨酰胺盐酸盐反应，得到所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(下式10化合物)。
在上述方案中，步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为80～～85℃(待定)70～90℃，反应时间为6～～7小时(待定)。反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，有机溶剂洗涤残余物，减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
优选地，步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后，减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶。
优选地，步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度90℃以上；反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
优选地，步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调节至1～2，加热至～25～30℃，用有机相萃取，在50～55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品，提纯后备用。
优选地，步骤(5)中在氮气保护下进行，且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤，所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60～65℃下减压蒸馏，所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐的制备方法，该盐的名称为(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，其特征在于包括以下步骤：
上述步骤(6)所得(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(式10化合物)与甲磺酸反应，即得到所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐(下式11化合物)。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供了一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺及其盐的制备方法，该制备方法通过合成新的化合物7与化合物8进行目标产物的制备，属于全新的制备方法，且该制备方法所制备(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺收率为49.57％，HPLC纯度达到78.92％，所制备(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐收率为50.40％，HPLC纯度达到96.35％，较现有技术获得极大提高。
附图说明
图1为本发明实施例中步骤(1)产物的HPLC图谱；
图2为本发明实施例中步骤(1)产物的GC图谱；
图3为本发明实施例中步骤(1)产物的TIC图谱；
图4为本发明实施例中步骤(1)产物的UV图谱；
图5为本发明实施例中步骤(1)产物的Mass图谱；
图6为本发明实施例中步骤(1)产物的IR图谱；
图7为本发明实施例中步骤(2)产物的HPLC图谱；
图8为本发明实施例中步骤(2)产物的TIC图谱；
图9为本发明实施例中步骤(2)产物的UV图谱；
图10为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(吡啶)；
图11为本发明实施例中步骤(2)产物的Mass图谱(对甲苯磺酸)；
图12为本发明实施例中步骤(3)产物的GC图谱；
图13为本发明实施例中步骤(3)产物的TIC图谱；
图14为本发明实施例中步骤(3)产物的UV图谱；
图15为本发明实施例中步骤(3)产物的Mass图谱；
图16为本发明实施例中步骤(3)产物的IR图谱；
图17为本发明实施例中步骤(4)产物的HPLC图谱；
图18为本发明实施例中步骤(4)产物的TIC图谱；
图19为本发明实施例中步骤(4)产物的UV图谱；
图20为本发明实施例中步骤(4)产物的Mass图谱；
图21为发明实施例中步骤(4)产物的IR图谱；
图22为本发明实施例中步骤(5)产物的HPLC图谱；
图23为本发明实施例中步骤(5)产物的TIC图谱；
图24为本发明实施例中步骤(5)产物的UV图谱；
图25为本发明实施例中步骤(5)产物的Mass图谱；
图26为发明实施例中步骤(5)产物的IR图谱；
图27为发明实施例中步骤(6)产物的HPLC图谱；
图28为本发明实施例中步骤(6)产物的TIC图谱；
图29为本发明实施例中步骤(6)产物的UV图谱；
图30为本发明实施例中步骤(6)产物的Mass图谱；
图31为发明实施例中步骤(7)产物的HPLC图谱；
图32为本发明实施例中步骤(7)产物的TIC图谱；
图33为本发明实施例中步骤(7)产物的UV图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本实施例的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法包括以下步骤：
(1)依次向反应器中加入3-溴-4-羟基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸钾(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化铵(20g,0.062mol)，然后通入氮气，所得混合物在室温下搅拌10分钟；
在氮气保护下，室温下、1小时内向上述反应混合物中逐滴加入间氟溴苄(23.5g,0.124mol)，滴加完毕后，将该混合物缓慢加热到70～90℃，保温反应6小时；反应过程中由薄层色谱分析法(流动相为正己烷和10％的乙酸乙酯，在254nm紫外灯下)控制反应进度，如果薄层色谱反应不明显，再加入间氟溴苄(4.5g,0.023mol)，直至反应继续进行直到薄层色谱显色良好；
反应完成后，将反应物冷却至室温，过滤除去无机盐，残留固相用25mL甲苯洗涤，在50～55℃的减压条件下浓缩滤液，得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛粗品；
提纯：粗品3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛在25～30℃下加入甲苯(25mL)搅拌溶解，在该溶液中逐滴加入正己烷(50mL)并不断搅拌，得到的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤出固体，滤饼用正己烷洗涤(25mL)，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时得到3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛。
如图1～6所示，所得3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛的质量为31g，收率为80.6％，GC色谱测得纯度为99.66％，HPLC测得纯度为99.34％。
(2)向反应器中加入对甲苯磺酸(5g,0.029mol)，充氮条件下继续加入干燥的四氢呋喃(40mL)，室温下进行反应；将反应溶液冷却至0～5℃，在该温度下向溶液中逐滴加入吡啶(2.75g,0.035mol)，在20～30分钟内加完，搅拌30分钟；
反应物在氮气氛围中过滤，所得滤饼用5mL干燥的四氢呋喃洗涤，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
如图7～11所示，所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓的质量为6g，收率82.19％，HPLC检测纯度100％。
(3)向反应器中加入3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯甲醛(25g,0.081mol)，在搅拌作用下加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol)；将反应混合物缓慢加热到回流，蒸出100毫升甲苯，反应溶液在回流温度下与水共沸蒸馏5小时，由气相色谱检测反应进展，如果反应未按计划进行，加入乙二醇(5g,0.081mol)让反应继续进行；反应结束后，反应物冷却至25～30℃，并用50mL NaHCO3水溶液洗涤；
洗涤后的有机物在5.0g硫酸钠中干燥，25～30℃温度下在旋转蒸发仪中减压浓缩得到2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
如图12～16所示，所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环质量为27.5g，收率96.3％，气相色谱检测纯度为98.89％.
(4)向反应器中加入2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(25g,0.071mol)，随后加入干燥的四氢呋喃(375mL)和硼酸三异丙酯(24g,0.127mol)，在氮气保护下常温下反应；混合物冷却至-78℃，在该温度下逐滴加入正丁基锂和己烷混合物(11.3g,0.176mol)，该操作应在氮气氛围中进行1小时，滴加完毕后混合搅拌4小时；由薄层层析色谱(TLC)检测反应进度，如果检测到反应不符合要求的进度，再加入正丁基锂和己烷混合物(1g,0.015mol)，直到反应可以继续进行；
反应结束后，用稀盐酸(1:1)调节pH到1～2，反应混合物加热到25～30℃，再加入25ml水，搅拌30分钟；用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，有机相用硫酸钠干燥(10g)，50～55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩从而获得粗品2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
提纯：2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰苯硼酸粗品在25～30℃搅拌下加入二氯甲烷(50mL)，在不断搅拌下逐滴加入正己烷(250mL)到该溶液中，获得的悬浮液冷却至0～5℃并放置1小时；过滤得固体，滤饼用正己烷洗涤(25mL)，将湿的滤饼放在45～50℃的减压烘箱中干燥4小时可得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸。
如图17～21所示，所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸质量为13.8g，收率71.13％，HPLC检测纯度96.19％。
(5)向反应器中加入2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(25g,0.91mol)，在室温、氮气条件下逐一加入1,4-二恶烷(250mL)、水(25mL)、间氟溴苄(25.8g,0.136mol)，反应混合物中通入30分钟氮气来排除氧气；再向反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.75g,0.002mol)，将反应物缓慢升温到70℃搅拌两小时，反应进程由薄层色谱检测；如果反应未按计划进行，则加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.2g)，在70℃继续反应，直到达成目标结果；
反应结束后，混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼由1,4-二恶烷(25mL)洗涤；然后在旋转蒸发仪60～65℃下减压蒸馏得到油相；残余的油相加入水(100ml)，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相使用硫酸钠(10g)干燥，再用旋转蒸发仪在50～55℃减压条件下干燥粗品得到3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛；
提纯：3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品经硅胶柱层析法(mesh-20)提纯，使用正己烷：乙酸乙酯(9.8:0.2)做为洗脱液来获得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
如图22～26所示，所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛质量为20g，收率为64.85％，HPLC检测纯度为97.82％。
(6)室温氮气保护下，向250mL的四口烧瓶中依次加入甲醇150mL，8.5g L-丙氨酰胺盐酸，毕，搅拌10min溶清，毕，降温至0～5℃，于此温度下加入三乙胺9g，搅拌30min，保持溶清；毕，降温至15～20℃，并于此温度下加入10g化合物9及19.7g无水硫酸镁，于此温度下保温反应15min，保毕，降温至10～15℃，于此温度下保温反应6h；保温毕，同温下分两批加入氰基硼氢化钠2.8g并于此温度下保温反应15h；
通过TLC监控化合物9反应完全后减压蒸馏除去甲醇至尽，该过程控制真空度P＝0.095Mpa，温度40～50℃；蒸毕加入水100mL、二氯甲烷200mL，加毕，于室温下搅拌15min；毕，静置分层，水层用30mL*2二氯甲烷提取两次；合并二氯甲烷有机层用25％氨水25mL*2洗涤两次，合并二氯甲烷层用10g元明粉干燥至澄清；毕，去减压蒸除二氯甲烷至尽，该过程控制温度35～45℃，真空度P＝0.095MPa，得到油状物10g；
室温下往油状物中加入甲苯10mL，溶清后加入环己烷100mL搅拌30min；降温至0～5℃析晶12h；过滤，用30mL环己烷淋洗；抽滤至干取出固体于40～45℃减压干燥12h，得到(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺。
如图27～30所示，所得(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺质量为6g，收率为49.57％，HPLC检测纯度为78.92％。
本实施例中(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐是指(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，其制备过程是在上述步骤(1)～(6)的基础上增加了下述步骤：
(7)室温氮气保护下，向50mL的四口烧瓶中依次加入乙酸乙酯30mL、2.0g上述步骤(6)所得化合物(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺，毕，升温至45～50℃，保温搅拌15min；溶清后滴加0.5g甲磺酸与10mL乙酸乙酯组成的混合溶液，约15min内滴加完；毕，于此温度下保温搅拌30min；保毕，降温至10～15℃析晶2h，毕，过滤，用10mL乙酸乙酯淋洗滤饼，取出滤饼于45～50℃减压干燥2h，得到目标产物(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐。
如图31～33所示，所得(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐为1.5g，收率为50.4％，HPLC检测纯度为96.35％。

Claims (10)

1.一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛
在碳酸钾、四丁基溴化铵存在下，向有机溶剂中加入对羟基苯甲醛(下式1化合物)及间氟溴苄(下式2化合物)，反应完毕得到合成3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(下式3化合物)；
(2)合成4-甲基苯磺酸吡啶鎓
对甲苯磺酸(下式4化合物)与吡啶(下式5化合物)在氮气保护下反应生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环
步骤(1)所得3-溴-4-[(3-氟苄基)氧基]苯甲醛(式3化合物)与步骤(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反应生成2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(下式7化合物)；
(4)合成2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸
步骤(3)所得2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(式7化合物)依次 与硼酸三异丙酯、正丁基锂反应得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(下式8化合物)；
(5)合成3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
步骤(4)所得2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸(式8化合物)先与1,4-二恶烷、间氟溴苄反应，然后向该反应物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯，反应完毕得到目标产物的粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式9化合物)；
(6)合成(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺
在无水硫酸镁、三乙胺及氰基硼氢化钠存在下，步骤(5)所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9化合物)与L-丙氨酰胺盐酸盐反应，得到所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(下式10化合物)。
。
2.根据权利要求1所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(1)在氮气保护下进行，反应温度为70～90℃；反应完毕后，将反应物冷却至室温，过滤，除去无机盐，残余固相用有机溶剂洗涤，然后减压浓缩滤液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提纯备用。
3.根据权利要求1所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(2)在氮气保护下进行，反应温度为0～5℃，反应完毕后减压干燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶。
4.根据权利要求1所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(3)在乙二醇溶剂存在下，反应温度为90℃以上。
5.根据权利要求4所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：反应完毕后冷却、洗涤、减压干燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
6.根据权利要求1所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(4)的整个反应过程在氮气保护下进行，2-(3-溴-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)-1,3-二氧戊环先与硼酸三异丙酯在常温下反应，然后与正丁基锂在-78℃下反应。
7.根据权利要求6所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：反应结束后，用稀盐酸将反应液的pH调节至1～2，加热至25～30℃，用有机相萃取，在50～55℃下用旋转蒸发仪减压浓缩得到2-((3-氟苄基)氧基)-5-甲酰基苯硼酸粗品，提纯后备用。
8.根据权利要求1所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤(5)中在氮气保护下进行，且加入三(二亚苄基丙酮)二钯后升温至70℃进行反应。
9.根据权利要求8所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的制备方法，其特征在于：反应完毕后向反应液中加入硅藻土过滤，所得滤饼用1,4-二恶烷洗涤后在旋转蒸发仪中于60～65℃下减压蒸馏，所得油相用乙酸乙酯萃取后干燥、蒸馏得到粗品3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
10.一种(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺的盐的制备方法，该盐的名称为(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，其特征在于包括以下步骤：
权利要求1所得(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺(式10化合物)与甲磺酸反应，即得到所述的(S)-2-[3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐(下式11化合物)。
。
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