CN106554408A - 长效胰高血糖素样肽-1类似物二聚体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种胰高血糖素样肽-1类似物二聚体,所述二聚体两条胰高血糖素样肽-1类似物单体形成,所述胰高血糖素样肽-1类似物单体由通式Z1HX1EX2TFTSDVSSYLEGQAAKEFIX3WLVKX4RG表示,其中,Z1为H、乙酰基或三氟乙酰基;X1为Ala、Leu、Val、Gly、Ile;X2为Gly、Cys;X3为Ala、Cys;X4为Gly、Aib。本发明提供的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体具有长效降血糖作用,可提高临床用药依从性,而且与内源性GLP-1(7-37)高度同源,可避免安全性风险。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种具有长效作用的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物二聚体。本发明还涉及该GLP-1类似物二聚体在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖和阿尔兹海默病的药物中的应用。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠源性激素,主要在末端空肠、回肠和结肠的L细胞中合成,进餐反应中释放到循环。GLP-1(7-36,7-37)是体循环中GLP-1的主要活性形式,通过复杂的机制控制血糖,包括胰岛素和胰高血糖素的分泌,胃的排空以及外周胰岛素的调节。GLP-1(7-36,7-37)降血糖作用是葡萄糖依赖性的,可避免低血糖发生,而且具有抑制胰岛β-细胞的凋亡,促进胰岛β-细胞的增生的作用,可逆转病情发展。但天然GLP-1的血浆半衰期仅为1-2分钟,代谢不稳定性限制了其作为药物的应用。研究表明,体内的二肽激肽酶(DPPIV)特异性识别并降解GLP-1结构中受体结合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活,同时其他蛋白水解酶如内肽酶等也参与肾脏滤过清除过程。
提高代谢稳定性,延长血浆半衰期,从而提高临床用药依从性是基于GLP-1的药物开发领域的技术目标。已经公开的专利技术可以归纳为:1)针对酶降解关键位点的结构改造(CN00806548.9、CN99814187.9、CN200410017667.9等);2)母体肽链结构中引入脂肪酰基团,提高与血浆蛋白结合力以避免多肽在体内快速清除(CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等);3)GLP-1类似物蛋白融合技术;4)PEG修饰等。尽管多年来进行了多方面的尝试,但是到目前为止基于GLP-1(7-36,7-37)的母体肽链开发上市的药物只有利拉鲁肽。而利拉鲁肽虽然大幅延长了GLP-1体内半衰期,但仍需要每天注射一次,用药依从性仍有待改善。
本发明人等之前获授权的专利CN 201110076380.3涉及到GLP-1(7-37)序列中的单个位点10、15、22、23、30、33分别被半胱氨酸替换形成的二聚体。在后续的优化研究中发现对序列中酶降解敏感位点的替换、修饰以及有助于形成二级结构的改造可以进一步提高二聚体的活性和延长体内半衰期。
发明内容
在本发明的一个方面中,提供一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物二聚体,
其中,所述GLP-1类似物二聚体由两条GLP-1类似物单体形成,所述GLP-1类似物单体由下述通式Ⅰ表示,
通式Ⅰ:Z1HX1EX2TFTSDVSSYLEGQAAKEFIX3WLVKX4RG,
其中,Z1为H、乙酰基(以下由Ac表示)或三氟乙酰基(以下由CF3CO-表示);
X1为Ala、Leu、Val、Gly、Ile;
X2为Gly、Cys;
X3为Ala、Cys;
X4为Gly、Aib(其中Aib表示2-氨基异丁酸)。
优选地,所述GLP-1类似物二聚体通过两条GLP-1类似物单体的分子间二硫键形成。
优选地,GLP-1类似物单体选自下述SEQ ID NO:1-24:
SEQ ID NO 1:HGECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG,
SEQ ID NO 2:HGECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKAibRG,
SEQ ID NO 3:AcHAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG,
SEQ ID NO 4:AcHAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAWLVKAibRG,
SEQ ID NO 5:HLECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG,
SEQ ID NO 6:HLECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKAibRG,
SEQ ID NO 7:HVECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG,
SEQ ID NO 8:HVECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKAibRG,
SEQ ID NO 9:CF3CO-HAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAWLVKGRG,
SEQ ID NO 10:CF3CO-HAECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAWLVKAibRG,
SEQ ID NO 11:HGEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGRG,
SEQ ID NO 12:AcHAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGRG,
SEQ ID NO 13:CF3CO-HGEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICWLVKGRG,
SEQ ID NO 14:AcHAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICWLVKAibRG,
SEQ ID NO 15:CF3CO-HGEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICWLVKAibRG,
SEQ ID NO 16:HGEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKAibRG,
SEQ ID NO 17:HVEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGRG,
SEQ ID NO 18:HVEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICWLVKAibGRG,
SEQ ID NO 19:HLEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGRG,
SEQ ID NO 20:HLEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICWLVKAibGRG,
SEQ ID NO 21:HIEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKGRG,
SEQ ID NO 22:HIEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFICW LVKAibRG,
SEQ ID NO 23:HIECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGRG,
SEQ ID NO 24:HIECT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKAibRG。
在本发明的另一方面中,提供了所述GLP-1类似物二聚体的制备方法,其包括下述步骤:
1).通过Fmoc法合成GLP-1类似物单体粗品;
2).将步骤1)中得到的GLP-1类似物单体粗品纯化、浓缩和冻干,得到冻干粉;
3)将步骤2)中得到的干粉溶解于去离子水中,碳酸氢铵法或DMSO法形成GLP-1类似物二聚体,纯化,获得GLP-1类似物二聚体纯品。
在本发明的另一方面中,提供了一种组合物,其包含至少一种由通式Ⅰ表示的GLP-1类似物单体形成的GLP-1类似物二聚体或其盐。
优选地,所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂等。
优选地,本发明的所述的组合物包含所述GLP-1类似物二聚体和一种或多种药学上可接受的辅料。所述药用辅料包括水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水、渗透压调节剂等。
所述水溶性填充剂包括但不限于甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等;所述pH调节剂包括但不限于枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等有机或无机酸,以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵盐等生理上可接受的无机碱或盐;所述稳定剂包括但不限于EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基/羟基纤维素或其衍生物,如HPC、HPC-SL、HPC-L或HPMC、环糊精、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。所述渗透压调节剂包括但不限于氯化钠或氯化钾。
在本发明的又一方面中,提供了所述GLP-1类似物二聚体,或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病、肥胖、阿尔兹海默病的药物中的应用。
优选地,本发明所述药物组合物可以以静脉、肌肉或皮下注射剂形式或口服、直肠、鼻腔给药。剂量范围可以为5μg-10mg/次,这取决于治疗对象、给药方式、适应症以及其他因素。
在本发明又一方面中,提供了制备所述GLP-1类似物二聚体单体的方法:
1)通过常规固相或液相方法逐步或通过片段组装合成;
2)在宿主细胞中表达编码多肽的核酸构建体,并从宿主细胞培养物回收表达产物;
3)影响编码多肽的核酸构建体的无细胞体外表达,并回收表达产物;
或通过方法1)、2)或3)的任意组合来获得肽片段,随后连接这些片段以获得目标肽。
优选地,本发明使用Fmoc固相合成方法制备所述GLP-1类似物单体。
优选地,本发明所述的GLP-1类似物二聚体由通式Ⅰ表示的GLP-1类似物单体通过结构中半胱氨酸残基的侧链巯基氧化形成分子间二硫键的方式连接而成。二硫键形成方法可采用本技术领域公知的常规技术,包括空气氧化、谷胱甘肽、K3Fe(CN)6、I2、DMSO氧化法等。
本发明的实施方案中采用小鼠糖耐量试验,以利拉鲁肽为阳性对照药,评价了GLP-1类似物二聚体的降血糖活性和长效性。结果表明本发明提供的GLP-1类似物二聚体具有显著的降血糖作用,体内半衰期可以达到12-72小时以上,克服了天然GLP-1半衰期短的问题,可大幅提高临床应用依从性,具有潜在的应用价值。进一步,本发明提供的GLP-1类似物二聚体与内源性GLP-1高度同源,可避免安全性风险。
附图说明
以下,结合附图来说明本发明的实施例,其中
图1为实施例2中GLP-1类似物二聚体的降血糖实验;
图2为实施例3中GLP-1类似物二聚体的降血糖实验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。本实施例仅为解释本发明,不意味以任何方式限制本发明内容。
实施例1
A.GLP-1类似物单体的制备:
1)合成:采用Fmoc法,按照如下步骤逐步合成方法实施:
a)在活化剂系统存在下由树脂固相载体和Fmoc保护的甘氨酸偶联得到Fmoc-Gly-树脂;
b)通过固相合成法按照肽序列氨基酸顺序连接氨基酸,得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽-树脂偶联物;带侧链氨基酸采取如下保护措施:色氨酸用Boc,谷氨酸用OtBu,赖氨酸用谷氨酰胺用Trt,酪氨酸用tBu,丝氨酸用Trt或tBu,天冬氨酸用OtBu,苏氨酸用tBu,组氨酸用Trt或Boc保护。
c)裂解,同时脱除保护基和树脂,得到GLP-1类似物单体的粗品;
2)纯化:将步骤c)中的粗品溶解于水或10-15%乙腈(10-50mg/ml),采用制备型HPLC法,C18色谱柱,乙腈-水-三氟乙酸系统分离纯化,浓缩,冻干,得GLP-1类似物单体。
B.GLP-1类似物二聚体的制备:
将GLP-1类似物单体以适当浓度(1.5-2mmol/L)溶解于去离子水中,根据碳酸氢铵法或DMSO法形成二聚体,纯化,得到GLP-1类似物二聚体纯品。
通过上述方法得到由以下序列单体形成的二聚体:
SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 1形成的GLP-1类似物二聚体1-1,
SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 2形成的GLP-1类似物二聚体2-2,
SEQ ID NO 5与SEQ ID NO 5形成的GLP-1类似物二聚体5-5,
SEQ ID NO 6与SEQ ID NO 6形成的GLP-1类似物二聚体6-6,
SEQ ID NO 7与SEQ ID NO 7形成的GLP-1类似物二聚体7-7,
SEQ ID NO 8与SEQ ID NO 8形成的GLP-1类似物二聚体8-8,
SEQ ID NO 11与SEQ ID NO 1形成的GLP-1类似物二聚体11-11,
SEQ ID NO 16与SEQ ID NO 16形成的GLP-1类似物二聚体16-16,
SEQ ID NO 17与SEQ ID NO 17形成的GLP-1类似物二聚体17-17,
SEQ ID NO 18与SEQ ID NO 18形成的GLP-1类似物二聚体18-18,
SEQ ID NO 19与SEQ ID NO 19形成的GLP-1类似物二聚体19-19,
SEQ ID NO 20与SEQ ID NO 20形成的GLP-1类似物二聚体20-20,
SEQ ID NO 21与SEQ ID NO 21形成的GLP-1类似物二聚体21-21,
SEQ ID NO 22与SEQ ID NO 22形成的GLP-1类似物二聚体22-22,
SEQ ID NO 23与SEQ ID NO 23形成的GLP-1类似物二聚体23-23,
SEQ ID NO 24与SEQ ID NO 24形成的GLP-1类似物二聚体24-24。
实施例2
N-端酰化的GLP-1类似物二聚体的制备:
1)按照实施例1单体合成方法合成得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽-树脂偶联物;
2)常规方法去除N-端Fmoc保护基,树脂-肽偶联物混悬于适量吡啶,加入适当摩尔比的乙酸酐或三氟乙酸酐,混匀,放置,得N-端组氨酸酰化肽-树脂偶联物;
3)按实施例1方法裂解得到粗品肽,纯化,冻干得到单体目标肽;
4)按实施例1方法制备二聚体。
按上述方法制备得到以下序列单体形成的GLP-1类似物二聚体:
SEQ ID NO 3与SEQ ID NO 3形成的GLP-1类似物二聚体3-3,
SEQ ID NO 4与SEQ ID NO 4形成的GLP-1类似物二聚体4-4,
SEQ ID NO 9与SEQ ID NO 9形成的GLP-1类似物二聚体9-9,
SEQ ID NO 10与SEQ ID NO 10形成的GLP-1类似物二聚体10-10,
SEQ ID NO 12与SEQ ID NO 12形成的GLP-1类似物二聚体12-12,
SEQ ID NO 13与SEQ ID NO 13形成的GLP-1类似物二聚体13-13,
SEQ ID NO 14与SEQ ID NO 14形成的GLP-1类似物二聚体14-14,
SEQ ID NO 15与SEQ ID NO 15形成的GLP-1类似物二聚体15-15。
实施例3
GLP-1类似物二聚体1-1、2-2、11-11、16-16的降血糖作用的评价。
采用正常小鼠糖耐量试验评价本发明GLP-1类似物二聚体的降血糖作用。方法:正常小鼠30只(购自中科院上海实验动物中心),随机分成6组(空白对照组、阳性对照、试验组),每组5只;称取适量GLP-1类似物二聚体纯品(≥98%)溶于生理盐水,配制成0.1mg/ml的样品溶液。试验组小鼠,每只皮下注射200μl样品溶液;阳性对照组小鼠,每只皮下注射20μg利拉鲁肽;空白对照组小鼠,每只皮下注射200μl生理盐水。分别测定注射后4、24、48、72、120小时的糖耐量。糖耐量试验:经口给予葡萄糖2g/kg,测定15、30、60min的血糖值,计算血糖值AUC(mg/dL.min)。结果见图1。
试验结果表明,受试样品在给药4hr显示与阳性对照药同等强度的降糖作用,阳性对照药24hr后无效,但受试药在给药后96hr仍有效,说明其体内半衰期显著延长。
实施例4
根据如实施例3相同的方法评估GLP-1类似物二聚体3-3、4-4、12-12、14-14的降血糖作用。结果见图2。
试验结果表明,受试样品在给药4hr显示与阳性对照药同等强度的降糖作用,阳性对照药24hr后无效,受试药在给药后96hr仍有效,其中二聚体4-4和14-14作用尤为显著。
尽管本发明已进行了一定程度的描述,明显地,在不脱离本发明的精神和范围的条件下,可进行各个条件的适当变化。可以理解,本发明不限于所述实施方案,而归于权利要求的范围,其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (5)
1.一种胰高血糖素样肽-1类似物二聚体,其特征在于,所述胰高血糖素样肽-1类似物二聚体由两条胰高血糖素样肽-1类似物单体形成,所述胰高血糖素样肽-1类似物单体由下述通式Ⅰ表示,
通式Ⅰ:Z1HX1EX2TFTSDVSSYLEGQAAKEFIX3WLVKX4RG,
其中,Z1为H、乙酰基或三氟乙酰基;
X1为Ala、Leu、Val、Gly、Ile;
X2为Gly、Cys;
X3为Ala、Cys;
X4为Gly、Aib,
优选地,所述胰高血糖素样肽-1类似物二聚体通过两条胰高血糖素样肽-1类似物单体的分子间二硫键形成。
2.根据权利要求1所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体,其特征在于,形成所述胰高血糖素样肽-1类似物单体序列选自:SEQ ID NO:1-24。
3.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1或2任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体或其盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,其进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求1或2任一项所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体,或根据权利要求3或4任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖、阿尔兹海默病的药物中的应用。
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