CN106552284B - 一种显影栓塞材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种显影栓塞材料及其制备方法。采用静电喷雾技术一步制备可显影的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球，实现了显影剂与栓塞材料的一体化，解决了介入治疗临床使用时存在的间接显影和复查困难等问题。调控静电喷雾参数，可以得到粒径为100～1000μm的单分散微球，以适用于不同口径的血管栓塞用途。造影剂硫酸钡与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。体外模拟实验证明该显影微球在50天测试时间里非常稳定。大耳兔右肾动脉栓塞实验证明本发明的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。

Description

一种显影栓塞材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及可显影栓塞微球的制备方法，具体为用静电喷雾技术一步制备可成像的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球。
背景技术
血管性介入治疗全程在影像设备的引导和监视下进行，借助插入脏器的导管、针等器械将栓塞材料注入病变器官的血管内，中断血流，阻断对病变部位的营养供给，抑制肿瘤生长。其具有准确直达病灶、创口小、风险低、恢复快等优点，已广泛应用于肿瘤的栓塞治疗。
但该技术在临床使用中存在以下问题：
(1)自显影栓塞材料的缺乏。为了在介入治疗过程中，监控栓塞材料在体内的导入和栓塞情况，介入手术时需在栓塞材料中添加重金属盐、含碘小分子一类的造影剂，患者常因此产生水肿、恶心、呕吐等多种不良反应。造影剂与栓塞材料的分离，使得影像设备下观测到的显影结果并不能全面反映栓塞材料的真实情况，出现偏差。另外，过量游离的造影剂也会对身体产生毒副作用。
(2)复查困难。为了定位和跟踪栓塞材料，以判断介入治疗的效果，每次术后复查都需重新造影。多次穿刺插入导管来注射造影剂，不但增加了医疗费用，也大大增加了病患的痛苦。
(3)栓塞材料尺寸的均一性和可控性。颗粒栓塞剂是最早使用的一种栓塞材料，但市售的颗粒型栓塞剂粒径分布范围都比较宽。栓塞时，过小的颗粒栓塞剂易从病灶部位的血管泄漏，进入血液循环而被肺部截留，造成异位栓塞；而过大的颗粒又会因无法到达远端的细小血管使得栓塞效果不完全。另外，由于不同血管的口径差别很大，同一种颗粒栓塞剂能否根据栓塞部位的尺寸制成不同的粒径也是一个问题。
因此亟需一种可显影栓塞微球，能够根据病人需要控制微球尺寸并使得显影效果可控。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种应用高压静电场将高分子溶液制备成粒径从纳米到微米、毫米级别的颗粒显影栓塞材料的制备方法，该显影栓塞材料的制备方法制备周期短、操作简便、过程温和、设备成本较低，并且制得的载药颗粒的粒径可控，分布范围较窄，具有比较好的自分散。同时静电喷雾对于制备材料的限制较小，尤其是同轴静电喷雾技术的应用，使得各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，具有成为制备载药颗粒通用方法的潜质。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种显影栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
图1为本发明优选实施例显影栓塞材料的制备装置及制备过程示意图。本发明显影栓塞材料的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：溶液的配制。将海藻酸钠和硫酸钠共同溶解在去离子水中，制备成浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液；氯化钡溶于去离子水中，制备成浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液为收集液；
步骤二：显影微球的制备。将步骤一制得的电喷液使用喷雾装置喷入收集液中，喷雾过程中缓慢搅拌收集液，得到富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液；优选的，喷雾装置为静电喷雾设备。
将电喷液置于静电喷雾设备的进样装置，调节进样速度为0.1～10mL/hr。将盛有收集液的收集皿置于喷头正下方4～20cm处，并缓慢搅拌收集液，避免未完全固化的微球粘连在一起。环形电圈置于喷头下方2cm处，用于限制液滴的喷射范围。喷头的内径为0.1～3mm。喷头连接一个直流高压电源，调节电压为3～30kv。环形电圈连接另一高压电源，调节电压为0～10kv。收集皿接地线。
打开直流高压电源，喷头与收集皿间产生高压电场。同时，电喷液中产生大量同种电荷，电荷间相互排斥产生静电斥力。如果，静电斥力超过溶液的表面张力，海藻酸钠与硫酸钠的混合溶液将被静电力分裂成粒径均一的微米级液滴。随后，液滴在电场力的作用下射向收集皿。当混合液滴接触收集液时，收集液中高浓度的钡离子迅速扩散到混合溶液中，一部分钡离子与海藻酸钠中的钠离子发生离子交换反应，使海藻酸钠液滴交联形成固态海藻酸钡微球；同时，另一部分钡离子与混合液中硫酸钠的硫酸根离子反应，原位形成硫酸钡颗粒并被正在交联中的海藻酸钡微球紧密包裹在其交联网络中。因为该造影剂与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。由此得到负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球。
步骤三：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置1～3hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心2000～4000rpm收集微球，并用去离子水洗涤3～10次既得本发明所述的显影栓塞材料
优选的，步骤三为：显影微球的收集。将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次，既得本发明所述的显影栓塞材料。显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存
一种显影栓塞材料，为浓度为1％～3％(w/v)的海藻酸钠和0～0.5mol/L硫酸钠混合溶液的电喷液经过静电喷雾装置喷入浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液的收集液中，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次所得。该显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
静电喷雾技术是应用高压静电场将高分子溶液制备成粒径从纳米到微米甚至是毫米级别的颗粒的技术。其制备周期短、操作简便、过程温和、设备成本较低，并且制得的载药颗粒的粒径可控，分布范围较窄，具有比较好的自分散。同时静电喷雾对于制备材料的限制较小，尤其是同轴静电喷雾技术的应用，使得各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，具有成为制备载药颗粒通用方法的潜质。
本发明采用静电喷雾技术一步制备可显影的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球，实现了显影剂与栓塞材料的一体化，解决了介入治疗临床使用时存在的间接显影和复查困难等问题。由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。通过对静电喷雾参数(如喷头尺寸、电压、电喷液浓度等)的简单调控，得到粒径为100～1000μm的单分散微球，以适合不同口径的血管栓塞用途。通过对海藻酸钠与硫酸钠的比例以及对应的氯化钡浓度的调控，可以控制栓塞微球的X射线不透性。因为该造影剂硫酸钡与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。体外模拟实验证明该显影微球非常稳定，经50天检测，微球的尺寸和显影效果没有较大变化。大耳兔右肾动脉栓塞实验证明本发明的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。海藻酸钠本身是一种广泛应用于临床的栓塞材料，具有良好的生物相容性。本发明在其基础上引入安全性良好的重金属盐来实现CT显影，具有临床应用的潜力。另外由于同轴静电喷雾技术的特性，各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，使得本发明为制备载药颗粒通用方法提供了一种新的途径。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例来说明，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1：静电喷雾设备及可显影栓塞微球制备过程的示意图。其中NaAlg代表海藻酸钠，Na2SO4代表硫酸钠，BaCl2代表氯化钡，BaAlg代表海藻酸钡，BaSO4@BaAlg代表负载硫酸钡的海藻酸钡微球；
图2：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的形貌。其中，A为微球的光学显微镜照片，B为微球表面的扫描电镜照片，C为微球横截面的扫描电镜照片；
图3：负载硫酸钡的海藻酸钡栓塞微球的X射线衍射图谱(XRD)。其中竖直黑线为JCPDs数据库中硫酸钡的标准X射线衍射图谱(No.24-1035)；
图4：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的粒径与静电喷雾喷头尺寸的关系。
图5：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的光学显微镜照片。其中，A～E分别代表喷头内径为0.18、0.26、0.41、0.84和1.19mm时制备的显影微球的光学显微镜照片，标尺均为500μm；
图6：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的粒径与静电喷雾电压的关系。
图7：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的光学显微镜照片。其中，A～D分别代表电压为14kv、10kv、5kv和3kv时制备的显影微球的光学显微镜照片，标尺均为500μm；
图8：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的粒径与静电喷雾进样速度的关系。
图9：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的光学显微镜照片。其中，A～D分别为进样速度为0.3、0.6、1和2mL/hr时，微球的光学显微镜照片，标尺均为500μm；
图10：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的光学显微镜照片。其中，A为海藻酸钙(CaAlg)微球，B～F为电喷液中硫酸钠浓度分别为0、0.05、0.1、0.2和0.3mol/L时，制备的包载硫酸钡的海藻酸钡微球BaAlg、BaAlg-0.05M、BaAlg-0.1M、BaAlg-0.2M和BaAlg-0.3M，标尺均为200μm；
图11：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的X射线不透性。其中，上方图片分别为CaAlg、BaAlg、BaAlg-0.05M、BaAlg-0.1M、BaAlg-0.2M和BaAlg-0.3M微球在X射线下的照片，下方为成像系统根据相应微球照片的亮度计算的相对信号强度；
图12：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的体外稳定性测试。其中A为显影微球在测试前(图a)和测试后(图b)的显微镜照片，标尺均为500μm。B为小动物成像仪测得的显影微球对X射线阻挡能力的信号强度与测试时间的关系曲线；
图13：大耳兔右肾动脉用本发明的显影微球栓塞后第1周(图A)、第2周(图B)和第3周(图C)的CT扫描图，图中圆圈标记的部位为右肾；
图14：大耳兔右肾动脉用显影微球栓塞后第1周(图A)和第3周(图B)的DR成像图，图中圆圈标记的部位为右肾；
图15：大耳兔右肾动脉用显影微球栓塞3周处死后，左肾和右肾的照片。左边的为左肾，右边的为右肾。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理。本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实施例1：负载硫酸钡的海藻酸钡微球的制备
用2％(w/v)海藻酸钠和0.3mol/L硫酸钠作为电喷液放入静电喷雾设备的进样装置，调节进样速度为0.3mL/hr。用0.6mol/L的氯化钡溶液作为收集液，置于喷头正下方9cm处，并缓慢搅拌收集液。环形电圈置于喷头下方2cm处，用于限制液滴的喷射范围。喷头的内径为0.18mm。喷头连接一个直流高压电源，调节电压为10kv。环形电圈连接另一高压电源，调节电压为2kv。收集皿接地线。打开直流高压电源，电喷液被静电力分裂成粒径均一的微米级液滴，随后与收集液反应，一步形成负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球。静电喷雾设备及制备过程示意图如图1所示。反应完成后，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化。离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次。真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存。
用光学显微镜观测分散在水中的微球，如图2A所示，发现该方法成球性好，微球大小均一，平均粒径为160μm(n>300)。通过扫描电镜观测，微球的表面致密光滑无硫酸钡颗粒(图2B)，而微球的横截面上硫酸钡颗粒分布均匀，且被紧密包裹于海藻酸钡载体中(图2C)。图3显示负载硫酸钡的海藻酸钡栓塞微球的X射线衍射图谱与JCPDs数据库中硫酸钡的标准X射线衍射图谱(No.24-1035)一致，各晶面均可一一对应，证明栓塞微球中硫酸钡的存在。
实施例2：显影微球粒径的控制
制备方法与实施例1一致。本实施例仅用来列举部分例子，表明通过对静电喷雾参数的简单调控，即可得到不同粒径的单分散微球，可适用于不同口径的血管栓塞用途。
当保持静电喷雾的其他参数不变，仅增大喷头内径时，栓塞微球的粒径随之增大。如图4所示，当喷头内径从0.18mm、0.26mm、0.41mm、0.84mm增大到1.19mm时，微球的粒径随之从160±7μm、220±18μm、320±17μm、410±27μm增大到490±23μm。所得显影微球的形貌如图5所示，5A～5E分别代表喷头内径为0.18、0.26、0.41、0.84和1.19mm时制备的显影微球的光学显微镜照片。
当保持静电喷雾的其他参数不变，喷头内径为0.26mm时，减小喷雾电压，栓塞微球的粒径随之增大。如图6所示，当电压从14kv、10kv、5kv减小到3kv时，微球的粒径从190±12μm、220±18μm、500±25μm增大到910±21μm。所得显影微球的形貌如图7所示，7A～7D分别代表电压为14kv、10kv、5kv和3kv时制备的显影微球的光学显微镜照片。
实施例3：显影微球制备方法的扩大化
制备方法与实施例1一致。本实施例仅用来列举部分例子，证明本发明的制备方法易于扩大化。
如图8所示，当保持静电喷雾的其他参数不变，进样速度从0.3mL/hr、0.6mL/hr、1mL/hr增加到2mL/hr时，所得微球的粒径分别为160±7μm、164±9μm、170±11μm、和168±9μm。所得显影微球的形貌如图9所示，9A～9D分别代进样速度为0.3、0.6、1和2mL/hr时制备的显影微球的光学显微镜照片。微球的粒径与单分散性都没有太大变化。即当产量提高约10倍时，显影微球的质量仍在可接受范围内。说明本发明的制备方法可以扩大化。另外，由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得本发明的一步制备方法具有生产化的潜力。
实施例4：显影微球X射线不透性的控制
制备方法与实施例1一致。本实施例仅用来列举部分例子，表明通过对静电喷雾参数的简单调控，即可得到具有不同X射线不透性的显影微球，可以适用于不同的需求。
用海藻酸钠作为电喷液，氯化钙作为收集液时，可以得到海藻酸钙(CaAlg)微球。用海藻酸钠和不同浓度的硫酸钠作为电喷液，氯化钡作为收集液时，可以制备具有不同X射线不透性的显影微球。当硫酸钠的浓度分别为0、0.05、0.1、0.2和0.3mol/L时，所得的包载硫酸钡的海藻酸钡微球分别标记为BaAlg、BaAlg-0.05M、BaAlg-0.1M、BaAlg-0.2M和BaAlg-0.3M。所得显影微球的形貌如图10所示，10A～10D分别CaAlg、BaAlg、BaAlg-0.05M、BaAlg-0.1M、BaAlg-0.2M和BaAlg-0.3M微球的光学显微镜照片。它们的形貌尺寸基本一致，均为220μm。
将相同体积的微球放入24孔板中，用小动物成像仪的X射线成像系统(IVISLuminaXR system)来检测显影微球的X射线不透性。图11上方分别为CaAlg、BaAlg、BaAlg-0.05M、BaAlg-0.1M、BaAlg-0.2M和BaAlg-0.3M微球在X射线下的照片，下方为成像系统根据相应微球照片的亮度计算的相对信号强度。海藻酸钙(CaAlg)微球的X射线遮挡能力最差，微球最暗，信号强度为2800。当电喷液中硫酸钠的浓度从0、0.05、0.1、0.2增大到0.3mol/L时,包载硫酸钡的海藻酸钡微球的X射线不透性增强，微球逐渐变亮，信号强度分别为3343、4220、4988、6008和6440。
实施例5：显影微球体外稳定性测试
将0.5g包载硫酸钡的海藻酸钡微球放入10mL离心管中，加入5mL PBS，置于37℃恒温振荡箱中震荡，转速为200rpm。每天取出2mL PBS并补充2mL新鲜的PBS。固定时间取出离心管，用小动物成像仪的X射线成像系统(IVISLumina XR system)来检测显影微球的X射线不透性。
图12A为微球在测试前(图12A(a))和测试后(图12A(b))的显微镜照片，12B为小动物成像仪测得的显影微球对X射线阻挡能力的信号强度与测试时间的关系曲线。如图12所示，经53天检测，微球的尺寸从164±9μm变为183±6μm，且微球成球性变好；同时设备信号强度下降2.5％。说明恒温振荡53天后，显影微球有轻微吸水现象，显影微球吸水后膨胀，粒径变大，微球变圆。并且由于微球体积膨胀导致硫酸钡颗粒密度降低，因此射线不透性下降，信号强度减弱。证明本发明制备的显影微球具有高度稳定性，在栓塞治疗中可以保持良好的栓塞效果及显影效果。
实施例6：显影微球的应用
制备方法与实施例1一致。本实施例仅用粒径为320μm的显影微球栓塞大耳白兔的右肾，来说明显影微球的部分应用。
取日本大耳白兔，试验前12小时禁食、水。兔麻醉后仰卧位固定，右侧腹股沟备皮并消毒，切开腹股沟皮肤，暴露右侧股动脉并用止血钳分离暴露的股动脉，两端套上丝线，提起两端丝线，使股动脉与周围肌肉组织分离。然后用穿刺针穿刺股动脉后经穿刺针直接置入同轴微导管，将微导管置于腹主动脉。手推造影剂造影，明确右肾动脉开口后将微导管经腹主动脉选择插管至右肾动脉，推注造影剂碘海醇，使右肾动脉造影，经微导管将显影微球注入右肾动脉，使末梢动脉栓塞。操作结束撤管后结扎穿刺点远端股动脉，缝合后继续饲养。
显影微球栓塞以后，大耳兔精神状态与饮食正常，无不良反应。栓塞后，用CT和DR来复查，检测微球的栓塞情况。图13为大耳兔右肾动脉栓塞后第1周(图13A)、第2周(图13B)和第3周(图13C)的CT扫描图，图中圆圈标记的部位为右肾。CT扫描图圆圈部位里的白色亮点为右肾中的栓塞微球，在三周时间里显影微球清晰可见，并且其亮度及密度并没有随着时间发生明显变化，证明本发明的显影微球栓塞牢固，没有发生异位。同样，DR图也可以佐证这一结论。图14为大耳兔右肾动脉栓塞后第1周(图14A)和第3周(图13B)的DR成像图，图中圆圈标记的部位为右肾。圆圈部位里黑色铸状部分即为被显影微球栓塞的右肾动脉血管，图片左肾相应的部位没有该现象，证明本发明的显影微球在X射线下显影能力良好。在栓塞后的三周时间里，被显影微球栓塞的右肾动脉血管清晰可见，并且其清晰度没有随着时间发生明显变化。证明本发明的显影微球显影效果良好，原位包载的显影剂硫酸钡颗粒与栓塞微球海藻酸钡微球无分离现象；显影微球的栓塞能力良好，栓塞牢固无异位现象，尤其是对末梢动脉的栓塞效果良好。
大耳兔右肾动脉用显影微球栓塞3周并复查完毕后，将其处死，取出其左右肾脏，观察其颜色和表面情况。图15为左肾和右肾的照片，其中，左边的为左肾，右边的为右肾。可以发现未栓塞的左肾颜色鲜红表面光滑有弹性；而栓塞的右肾萎缩发白，表面凸凹不平，广泛纤维化，为凝固性坏死表现。由此可以证明本发明的显影微球栓塞效果良好。
本发明采用静电喷雾技术一步制备可显影的包载原位合成硫酸钡颗粒的海藻酸钡栓塞微球，实现了显影剂与栓塞材料的一体化，解决了介入治疗临床使用时存在的间接显影和复查困难等问题。由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。通过对静电喷雾参数(如喷头尺寸、电压、电喷液浓度等)的简单调控，可以得到粒径为100～1000μm的单分散微球，以适合不同口径的血管栓塞用途。通过对海藻酸钠与硫酸钠的比例以及对应的氯化钡浓度的调控，可以控制栓塞微球的X射线不透性。因为该造影剂硫酸钡与海藻酸钡微球是同时形成的，硫酸钡颗粒在微球中分布均匀且固定牢固。体外模拟实验证明该显影微球非常稳定，经50天检测，微球的尺寸和显影效果没有较大变化。大耳兔右肾动脉栓塞实验证明本发明的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。海藻酸钠本身是一种广泛应用于临床的栓塞材料，具有良好的生物相容性。本发明在其基础上引入安全性良好的重金属盐来实现CT显影，具有临床应用的潜力。另外由于同轴静电喷雾技术的特性，各种油溶性和水溶性药物都比较容易载到颗粒中，使得本发明为制备载药颗粒通用方法提供了一种新的途径。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种显影栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：溶液的配制，将海藻酸钠和硫酸钠共同溶解在去离子水中，制备成w/v浓度为1％～3％的海藻酸钠和0.1～0.5mol/L硫酸钠混合溶液作为电喷液；氯化钡溶于去离子水中，制备成浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液为收集液；
步骤二：显影微球的制备，将步骤一制得的电喷液使用静电喷雾装置喷入收集液中，喷雾过程中缓慢搅拌收集液，得到富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液；所述喷雾装置的喷头的内径为0.1～3mm，喷头连接直流高压电源，调节电压为3～30kv；喷雾装置的进样速度为0.1～10mL/hr；
步骤三：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置1～3hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心2000～4000rpm收集微球，并用去离子水洗涤3～10次即得显影栓塞材料。
2.如权利要求1所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，所述喷雾装置的喷头下方设置有环形电圈，环形电圈连接高压电源，调节电压为0～10kv。
3.如权利要求2所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，所述环形电圈于所述喷雾装置的喷头下方2cm处设置。
4.如权利要求1所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述步骤三为：显影微球的收集，将步骤二中制得的富含负载硫酸钡颗粒的海藻酸钡微球的混合液，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次即得显影栓塞材料。
5.如权利要求1所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于：所述显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存。
6.一种如权利要求1所述的制备方法制备的显影栓塞材料，其特征在于：显影栓塞材料为w/v浓度为1％～3％的海藻酸钠和0.1～0.5mol/L硫酸钠混合溶液的电喷液经过静电喷雾装置喷入浓度为0.1～0.8mol/L的氯化钡溶液的收集液中，静置2hr使海藻酸钡充分凝胶化；离心3000rpm收集微球，并用去离子水洗涤5次所得。
7.如权利要求6所述的显影栓塞材料，其特征在于：所述显影栓塞材料真空干燥或是分散在去离子水中-4℃保存。
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