CN113967269B - 具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法，通过静电喷雾技术制备了可磁共振显影的包载原位合成四氧化三铁(Fe3O4)颗粒的聚乙烯醇栓塞微球，进一步通过溶胀吸附原理负载抗肿瘤药物，实现了栓塞治疗、化疗、磁共振显影的一体化。本发明操作简单，便于生产。产品分散性、成球性良好，直径介于100‑1000μm。可应用于各种实体瘤的介入治疗。显影剂Fe3O4与栓塞剂聚乙烯醇微球是同时形成的，显影剂与栓塞剂通过Fe3O4原位合成反应紧密结合，结构稳定，显影物质不会从微球中泄露，即避免了造影剂单独使用带来的风险(不良反应、误诊等)，又方便了介入科医生临床治疗及术后复查。

Description

具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球及其制备 方法
技术领域
本发明涉及生物医药材料的技术领域，尤其涉及一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法。
背景技术
经导管动脉药物洗脱微球栓塞术(Drug Eluting Beads-TACE,BED-TACE) 在医疗领域，特别是在肝癌、肾癌、子宫肌瘤、毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、以及富血管肿瘤等中晚期恶性肿瘤治疗方面有着广泛的应用。尤其在中晚期肝癌的治疗中发挥了极其重要的作用，经导管肝动脉药物洗脱微球栓塞术长期以来都作为不能手术切除或不愿手术的肝症患者的主要治疗方式。主要原理是借助高清晰度的医学影像设备的引导，经小切口将导管置入人体内并超选至肿瘤部位，再通过药物洗脱微球实现阻断肿瘤组织的血供并进行局部化学治疗，使肿瘤在短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。
但该技术在临床使用上存在以下问题：
1、缺乏显影功能，在临床上使用极为不便，不利于栓塞后栓塞程度及范围的追踪，且会带来一定的医源性损害。此外，为了定位和跟踪栓塞材料，以判断介入治疗的效果，每次术后复查都需重新造影，不但增加了医疗费用，也大大增加了病患的痛苦。
2、栓塞微球存在粒径不均一、尺寸不可控等问题。尺寸不均一容易影响栓塞效果；尺寸太大，难以对末梢进行有效栓塞；尺寸太小，可能会通过动静脉吻合支而进入静脉，从而导致肺部及其他组织栓塞，出现严重的并发症。
3、目前临床所用的栓塞微球中有些不能结合化疗药物或者是载药量低，限制了临床的应用。
而在临床相关的诊断方法中，磁共振成像(MRI)起着重要的作用，因此亟需一种栓塞、化疗、磁共振显影三位一体的栓塞微球。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球和具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球，所述微球尺寸均一、可控，分散性好，可以用于磁共振成像、栓塞治疗、以及局部化疗，实现对肿瘤的有效治疗并监测栓塞效果的目的。
本发明的另一目的在于提供一种具有磁共振显影的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备工艺。静电喷雾技术，制备工艺简单，快速、方便、可实现连续生产、能源清洁、成本低廉，可以实现显影剂与栓塞材料的一体化。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包含如下步骤：
步骤一：
电喷溶液的配制：聚乙烯醇溶解于超纯水中，配制成3％-6％(g/mL)的聚乙烯醇溶液；将六水合三氯化铁(FeCl3·6H2O)和七水合硫酸亚铁(FeSO4·7H2O) 溶解于上述聚乙烯醇溶液中，配制成含铁盐的聚乙烯醇溶液作为电喷溶液；
接收溶液的配制：将碱性物质水溶液加入无水乙醇搅拌均匀获得碱性物质水溶液-无水乙醇的混合溶液即为接收溶液；
步骤二：
显影微球的制备，将步骤一电喷溶液超声处理，采用静电喷雾技术，在高压电场下，通过静电喷雾装置喷入接收溶液中，喷雾过程缓慢搅拌接收溶液，得到具有磁共振显影的包载原位合成Fe3O4颗粒的聚乙烯醇栓塞微球的混合液。
步骤三：
显影微球的收集，将步骤二中制得的显影微球的混合液，静置1-24小时，使Fe3O4充分反应，聚乙烯醇充分交联；离心2000-4000rpm收集微球，并用70％乙醇水溶液洗涤3-10次，再用无水乙醇浸泡1-6天；最后用超纯水洗涤3-10次即得本发明所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球，简称显影微球。
一种具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包含如下步骤：将上述步骤三所得的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球在25-40℃条件下烘干，在水溶性化疗药物溶液中浸泡2-5天，超纯水洗涤3-10次，去除表面未吸附的化疗药物即得所述的具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法和具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O摩尔比为(0.5-4):1；在电喷溶液中，FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O浓度范围均在 0.05-0.8mol/L。
作为上述技术方案的改进，所述步骤一中，碱性物质水溶液为1-4mol/L的氢氧化钠溶液、氨水溶液中的一种或几种；所述碱性物质水溶液与无水乙醇的体积比为1：(1-50)。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中，电喷溶液首先超声处理1-60 min；电喷过程中电喷溶液的推注速度为0.1-50mL/hr；静电喷雾用喷头型号为 25G-30G，所述喷头与接收溶液液面的距离为2-25cm；电喷的电压为3-30kV。
作为上述技术方案的改进，所述静电喷雾装置的喷头下方设置有环形电圈，位于喷头下方2cm，环形电圈连接高压电源，电压为0-10kV。
作为上述技术方案的改进，所述步骤二中，将步骤一电喷溶液超声处理，采用静电喷雾方法喷入接收溶液中，其中电喷溶液与接收溶液的体积比为1: (10-200)。
作为上述技术方案的改进，所述水溶性化疗药物为盐酸阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、吡柔比星、表柔比星、博来霉素、吉西他滨、伊立替康、顺铂类药物中的一种或几种；所述具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的载药量为5％-30％，包封率为20％-100％。
一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球，是由上所述任一方法制备而成，微球粒径为100-1000μm。
一种具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球，是由如上所述任一方法制备而成，微球粒径为100-1000μm，载药量为5％-30％，包封率为20％-100％。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本发明采用静电喷雾技术一步制备可磁共振显影的包载原位合成Fe3O4的聚乙烯醇栓塞微球，实现了显影剂与栓塞微球的一体化，解决了介入治疗临床使用中显影及术后复查问题。由于静电喷雾技术具有简单快捷、低成本的特性，使得该一步制备方法具有生产化的潜力。通过对静电喷雾参数：例如电压的简单调控，得到粒径为 100-1000μm的单分散微球，以适合不同口径的血管栓塞用途。通过对电喷溶液中铁盐比例和浓度的调控，可以控制栓塞微球的磁性和显影效果。大耳兔左肾动脉栓塞实验证明本发明的显影微球具有良好的显影效果和栓塞效果。聚乙烯醇本身是一种广泛应用于临床的栓塞材料，具有良好的生物相容性。本发明在其基础上引入超顺磁性的Fe3O4，因具有较高的饱和磁化强度来实现MRI显影，具有临床应用的潜力。另外通过溶胀吸附将水溶性药物负载到显影微球中，使得本发明为制备载药显影微球提供了一种新的途径。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1：静电喷雾设备及显影微球制备过程的示意图。其中PVA代表聚乙烯醇，Fe3O4代表四氧化三铁，NaOH代表氢氧化钠，Fe3O4@PVA代表显影微球；FeCl3·6H2O 代表六水合氯化铁；FeSO4.7H2O代表七水合硫酸亚铁；Fe2+和Fe3+代表二价和三价的铁离子；
图2：显影微球的形貌；其中，A为显影微球的扫描电镜照片，B为显影微球横截面的扫描电镜照片；C为SEM-EDX测试中显影微球的扫描电镜照片；D为EDX 元素分析谱图及含量测试结果图；
图3：显影微球的X射线衍射图谱(XRD)；其中竖直黑线为JCPDs数据库中Fe3O4的标准X射线衍射图谱(No.85-1436)；
图4：显影微球磁性吸引图；
图5：不同电压下制备的显影微球的形貌；A-D分别代表电压为4kV、6kV、8kV 和10kV时制备的显影微球的光学显微镜照片，标尺均为1000μm；
图6：无水乙醇与氢氧化钠水溶液不同比例条件下制备栓塞微球的形貌；A-D分别代表无水乙醇与氢氧化钠水溶液的体积比为5:5、6:4、7:3、9:1时制备的显影微球的光学显微镜照片，标尺均为500μm；
图7：不同铁盐浓度条件下制备的显影微球的形貌；A-E分别代表FeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O的浓度均为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5mol/L下的显影微球的光学显微镜图片，标尺均为500μm；
图8：不同铁盐比例条件下制备的显影微球的形貌；A，B分别代表FeCl3·H2O与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：1和2：1时制备的显影微球的光学显微镜照片，标尺均为500μm；
图9：显影微球的磁共振成像；其中，A图片分别为空白对照、显影微球M1、显影微球M2、显影微球M3、显影微球M4在磁共振下的照片；B图为成像系统根据相应显影微球照片的亮度计算的相对信号强度；C图为信号区域的直径分布；
图10：显影微球栓塞兔左肾的DSA图；显影微球在栓塞前(图A)和栓塞后(图 B)的DSA照片；
图11：大耳兔左肾动脉用显影微球栓塞后1周的冠状位(左侧)及矢状位(右侧) 磁共振扫描图，图中圆圈标记的部位为左肾；
图12：载盐酸阿霉素显影微球体外累积释放-时间曲线图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法：
步骤一：
电喷溶液的配置：聚乙烯醇溶解于超纯水中，配制成3％-6％(g/mL)的聚乙烯醇溶液；FeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O溶解于已配置好的聚乙烯醇溶液中，其中， FeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O的摩尔比为(0.5-4)：1，它们的浓度范围均在0.05-0.8 mol/L，配制成含铁盐的聚乙烯醇溶液作为电喷溶液；
接收溶液的配置：将碱性物质(氢氧化钠或氨水)水溶液加入无水乙醇中，配制成碱性物质水溶液-无水乙醇的混合液；其中，碱性物质浓度范围为1-4 mol/L；碱性物质水溶液与无水乙醇的体积比为1:(1-50)。
步骤二：
显影微球的制备，将步骤一电喷溶液超声处理1-60min，采用静电喷雾技术，在高压电场下，通过静电喷雾装置喷入接收溶液中，喷雾过程缓慢搅拌接收溶液，得到具有磁共振显影的包载原位合成Fe3O4颗粒的聚乙烯醇栓塞微球的混合液。优选的关键工艺参数：进样速度为0.1-50mL/hr；接收距离为2-25cm；喷头型号为25G-30G；电喷的电压为3-30kV；环形电圈电压为0-10kV。电喷溶液为分散铁盐的溶液，高压静电将该溶液分裂成小液滴，落入碱性溶液中，磁性纳米颗粒迅速原位合成，同时充当聚乙烯醇的交联剂，聚乙烯醇将磁性颗粒紧密包裹在其交联网络中，得到兼具磁共振显影功能和栓塞功能的聚乙烯醇栓塞微球。合成反应的化学方程式为：
Fe2++2OH-＝Fe(OH)2 (1)
Fe3++3OH-＝Fe(OH)3 (2)
Fe(OH)2+2Fe(OH)3＝Fe3O4+4H2O (3)
步骤三：
显影微球的收集，将步骤二中制得的显影微球的混合液，静置1-24小时，离心2000-4000rpm收集微球，并用70％乙醇水溶液洗涤3-10次，再用无水乙醇浸泡1-6天；最后用超纯水洗涤3-10次即得本发明所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球。优选的，步骤三为：显影微球的收集。将步骤二中制得的显影微球的混合液，静置12hr；离心3000rpm收集微球，并用70％乙醇水溶液洗涤5次，无水乙醇浸泡4天，随后超纯水洗涤5次即得本发明所述的显影栓塞材料。显影微球真空干燥或是分散在超纯水中-4℃保存。
步骤四：
载药显影微球的制备：将收集的显影微球25-40℃条件下烘干，在水溶性化疗药物溶液中浸泡2-5天，超纯水洗涤3-10次，去除表面未吸附的化疗药物即得所述的具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球。优选的，将收集的显影微球37℃条件下烘干，1mg/mL盐酸阿霉素溶液中浸泡3天，超纯水洗涤5次，去除表面未吸附的化疗药物即得所述的载药显影微球。
实施例1：显影微球(具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球)的制备
水浴加热配制4.5％(g/mL)的聚乙烯醇溶液，溶解完全且恢复室温后，加入FeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O(均为0.2mol/L)，完全混匀并超声脱气后作为电喷溶液放入静电喷雾设备的进样装置，调节进样速度为1mL/hr。用氢氧化钠溶液(2mol/L)与无水乙醇(体积比为1：9)的混合液作为接收溶液，收集皿置于喷头正下方12cm处并接地，并缓慢搅拌接收溶液。环形电圈置于喷头下方2 cm处，用于限制液滴的喷射范围。喷头的型号为25G。喷头连接一个直流高压电源，调节电压为10kV。环形电圈连接另一高压电源，调节电压为2kV。高压静电将该溶液分裂成小液滴，落入碱性溶液中，磁性纳米颗粒迅速原位合成，同时充当聚乙烯醇的交联剂，聚乙烯醇将磁性颗粒紧密包裹在其交联网络中，得到兼具磁共振显影功能和栓塞功能的聚乙烯醇栓塞微球。静电喷雾设备及制备过程示意图如图1所示。静电喷雾完成后，静置12hr使聚乙烯醇充分交联。离心3000rpm收集微球，用70％乙醇水溶液洗涤5次，无水乙醇浸泡4天，最后用超纯水洗涤5次。真空干燥或是分散在超纯水中-4℃保存。通过扫描电镜观测，微球表面有很多褶皱，顶端及褶皱里有很多棒状物质(图2A)，生成的Fe3O4与聚乙烯醇微球结合紧密，故微球内部更为平滑紧实，Fe3O4均匀分布于聚乙烯醇内部和表面(图2B)。对微球内部所标注位置(图2C)进行能量色散X射线光谱 (EDX)分析，测试结果如图2D所示，铁元素含量高达93.99％。图3显示了显影栓塞微球的X射线衍射图谱与JCPDS数据库中Fe3O4的标准X射线衍射图谱 (No.85-1436)一致，主要晶面均可一一对应，证明栓塞微球中Fe3O4的存在。图4 显示了制备的显影微球具有磁响应性。
实施例2：显影微球粒径的控制
本实施例仅用来列举部分例子，表明通过对静电喷雾参数的简单调控，即可得到不同粒径的单分散微球，可适用于不同口径的血管栓塞用途。当保持静电喷雾的其他参数不变，仅增大电压时，栓塞微球的粒径随之减小。当电压从4 kV、6kV、8kV增大到10kV时，制备方法的其他同实施例1相同；微球的粒径从802μm、583μm、423μm减少到310μm。所得显影微球的形貌如图5所示，图5A-D 分别代表电压为4kV、6kV、8kV和10kV时制备的显影微球的光学显微镜照片。
实施例3：接收溶液中氢氧化钠溶液与无水乙醇的比例对显影微球形貌的影响
本实施例仅用来列举部分例子，表明接收液中无水乙醇的加入对微球尺寸分布有一定影响，保持静电喷雾的其他参数不变，无水乙醇与氢氧化钠溶液的体积比依次为5:5、6:4、7:3、9:1，制备方法的其他同实施例1相同；微球粒径发生显著减少(图6)，微球的粒径分别为906μm、394μm、357μm、300μm。随着接收溶液中无水乙醇比例的增多，微球尺寸呈下降趋势。因为无水乙醇的加入可以改变接收溶液的界面张力，乙醇浓度越大界面张力越小，越有利于液滴与接收溶液的接触，使液滴在接收液中快速发生化学反应，完成交联。
实施例4：铁盐比例、含量对显影微球形貌及核磁共振信号的影响
本实施例仅用来列举部分例子，说明铁盐比例、含量对显影微球形貌及核磁共振信号的影响。
当保持静电喷雾的其他参数不变，仅增大铁盐的摩尔浓度，显影微球的形貌逐渐发生变化。如图7所示，随着两种铁盐的摩尔浓度从0.1、0.2、0.3、0.4增至0.5mol/L时，制备方法的其他同实施例1相同，微球的形貌逐渐不规则，颜色变深。
当保持静电喷雾的其他参数不变，FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O的摩尔比分别为 1：1和2：1时，制备方法的其他同实施例1相同；如图8所示，栓塞微球的形貌良好，尺寸均匀，当FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：1时，微球颜色明显加深。
将相同体积的微球放入6孔板中，用磁共振成像仪来检测显影微球的磁共振成像性能。如图9所示，A图片分别为空白对照、显影微球M1、显影微球M2、显影微球M3和显影微球M4在核磁共振下的照片；其中，显影微球M1-M3的电喷液中Fe3+与Fe2+的摩尔比为1：1，铁盐浓度分别为0.1、0.2和0.3mol/L，显影微球 M4的电喷液中Fe3+与Fe2+的摩尔比为2：1；B图为成像系统根据相应微球核磁共振照片的亮度计算的相对信号强度，C图为信号区域的直径分布。结果表明当电喷溶液中，铁盐浓度增大时或Fe2+比例增加时，显影微球的T1加权成像能力变强，信号区域变大。这是因为，一定程度上，铁盐浓度的增大，形成Fe3O4的含量也相对增多，因此改变了微球的形貌以及磁共振成像的能力。此外，Fe2+在空气中容易被氧化成Fe3 +，随着溶液中Fe2+比例的增加，Fe2+的不足情况得到缓解。因此，结晶度变得理想，缺陷密度降低，产生的Fe3O4纯度相对较高。
实施例5：显影微球的应用
本实施例仅用实施例1制备的显影微球栓塞大耳白兔的左肾，仅用来说明显影微球的部分应用。
取日本大耳白兔，试验前12小时禁食、水。首先静脉注射戊巴比妥钠麻醉兔子，右侧腹股沟备皮并消毒，切开腹股沟皮肤，然后在兔子的右股动脉处切开小口，在数字减影血管造影仪(DSA)下，用碘海醇溶液进行肾动脉血管造影，随后经微导管注入微球。用1.0T磁共振成像分析仪记录微球在肿瘤部位的显影效果，操作结束撤管后结扎穿刺点远端股动脉，缝合后继续饲养。图10显示了栓塞前后DSA图，图10A显示注射碘海醇后左肾血管清晰可见，表明可以进行栓塞。图10B显示微球栓塞后再次注射碘海醇，左肾血管消失，说明左肾的肾动脉被显影微球完全栓塞。显影微球栓塞以后，大耳兔精神状态与饮食正常，无不良反应。
栓塞后，用MRI来复查，检测微球的栓塞情况。图11为大耳兔左肾动脉栓塞后第1周冠状位(图11左)、矢状位(图11右)的MRI扫描图，图中圆圈标记的部位为左肾。图圆圈部位里的黑色部位为左肾中的栓塞微球，显影微球清晰可见，证明本发明的磁共振显影微球栓塞牢固，原位包载的Fe3O4与聚乙烯醇无分离现象，显影效果良好。大耳兔左肾动脉用显影微球栓塞1周并复查完毕后，将其处死，取出其左右肾脏，进行HE染色，观察病理切片，可以发现栓塞的左肾血管完全堵塞，左肾有明显凝固性坏死表现。由此可以证明本发明的显影微球栓塞效果良好。
实施例6：具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的体外释放行为
本实施例仅用来列举部分例子说明具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的载药及释放行为。
将实施例1制备的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球37℃条件下烘干，取15mg显影微球在5mL 1mg/mL的盐酸阿霉素水溶液中浸泡3天，超纯水洗涤5次，去除表面未吸附的化疗药物即得所述的载药显影微球(具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球)。37℃条件下烘干后进行体外释放行为研究。
载药量的计算：载药量＝(W1/W2)×100％，其中W1为微球中所含药物的质量，W2为微球的总质量。最终经计算，载药显影微球的载药量为15％。
包封率的计算：包封率＝(W1/盐酸阿霉素投入量)×100％。最终计算显影微球的包封率为50％。
取15mg载药显影微球加入离心管中，再加入12ml磷酸缓冲盐溶液，37℃摇床震荡(100rmp)，同时开始计时，定点取样测量释放的阿霉素浓度，并计算释放曲线。如图12所示，载药显影微球可以实现盐酸阿霉素的缓释，并且载药显影微球释放的盐酸阿霉素是通过典型的菲克扩散机制控制的。
本发明通过静电喷雾技术制备了可磁共振显影的包载原位合成四氧化三铁颗粒的聚乙烯醇栓塞微球，进一步通过溶胀吸附原理负载抗肿瘤药物，实现了栓塞治疗、化疗、磁共振显影的一体化。静电喷雾工艺，操作简单，便于生产。产品分散性、成球性良好，直径介于100-1000μm，可应用于各种实体瘤的介入治疗。显影剂Fe3O4与栓塞剂聚乙烯醇微球是同时形成的，显影剂与栓塞剂通过Fe3O4原位合成反应紧密结合，结构稳定，显影物质不会从微球中泄露，既避免了造影剂单独使用带来的风险(不良反应、误诊等)，又方便了介入科医生临床治疗及术后复查。化疗一直作为临床上肿瘤治疗的一个重要手段，本发明将化疗药物吸附在显影微球上实现药物持续释放，提升了肿瘤靶向部位的药物浓度，可用于多种微创介入治疗的化疗。栓塞、化疗、磁共振显影三位一体的栓塞微球，具有重要和广泛的临床应用意义。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤一：
电喷溶液的配制：聚乙烯醇溶解于超纯水中，配制成3％-6％(g/mL)的聚乙烯醇溶液；将FeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O溶解于上述聚乙烯醇溶液中，配制成含铁盐的聚乙烯醇溶液作为电喷溶液，FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O摩尔比为(0.5-4):1；在电喷溶液中，FeCl3·6H2O与FeSO4·7H2O浓度范围均在0.05-0.8mol/L；
接收溶液的配制：将碱性物质水溶液加入无水乙醇搅拌均匀获得碱性物质水溶液-无水乙醇的混合溶液即为接收溶液；
步骤二：
显影微球的制备，将步骤一电喷溶液超声处理，采用静电喷雾技术，在高压电场下，通过静电喷雾装置喷入接收溶液中，喷雾过程缓慢搅拌接收溶液，得到具有磁共振显影的包载原位合成Fe3O4颗粒的聚乙烯醇栓塞微球的混合液；
步骤三：
显影微球的收集，将步骤二中制得的显影微球的混合液，静置1-24小时，使Fe3O4充分反应，聚乙烯醇充分交联；离心2000-4000rpm收集微球，并用70％乙醇水溶液洗涤3-10次，再用无水乙醇浸泡1-6天；最后用超纯水洗涤3-10次即得本发明所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球。
2.一种具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：将权利要求1步骤三所得的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球在25-40℃条件下烘干，在水溶性化疗药物溶液中浸泡2-5天，超纯水洗涤3-10次，去除表面未吸附的化疗药物即得所述的具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球。
3.如权利要求1所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，碱性物质水溶液为1-4mol/L的氢氧化钠溶液、氨水溶液中的一种或几种；所述碱性物质水溶液与无水乙醇的体积比为1:(1-50)。
4.如权利要求1所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，电喷溶液首先超声处理1-60min；电喷过程中电喷溶液的推注速度为0.1-50mL/hr；静电喷雾用喷头型号为25G-30G，所述喷头与接收溶液液面的距离为2-25cm；电喷的电压为3-30kV。
5.如权利要求1所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述静电喷雾装置的喷头下方设置有环形电圈，位于喷头下方2cm，环形电圈连接高压电源，电压为0-10kV。
6.如权利要求1所述的具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，将步骤一电喷溶液超声处理，采用静电喷雾方法喷入接收溶液中，其中电喷溶液与接收溶液的体积比为1:(10-200)。
7.如权利要求2所述的具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述水溶性化疗药物为盐酸阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素C、吡柔比星、表柔比星、博来霉素、吉西他滨、伊立替康、顺铂类药物中的一种或几种；所述具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球的载药量为5％-30％，包封率为20％-100％。
8.一种具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于：所述具有磁共振显影效果的可载药聚乙烯醇栓塞微球是由如权利要求1、2-6任一方法制备而成，微球粒径为100-1000μm。
9.一种具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球，其特征在于：所述具有磁共振显影效果的载药聚乙烯醇栓塞微球是由如权利要求2、7任一方法制备而成，微球粒径为100-1000μm，载药量为5％-30％，包封率为20％-100％。
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