JPH08509217A

JPH08509217A - 医療診断イメージング用の処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子

Info

Publication number: JPH08509217A
Application number: JP6523397A
Authority: JP
Inventors: ドイッチュ、エドワード・エー; ドイッチュ、カレン・エフ; ノスコ、デニス・エル; ラルストン、ウィルアム・エイチ; ホワイト、デイビッド・エイチ; ウィルキング、ジャネット・ビー; ウルフエンジェル、ロバート・ジー; ウルフ、スティーブン・アール
Original assignee: マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-04-13
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1996-10-01
Also published as: CA2159799A1; EP0693904A4; US5595724A; AU6632194A; EP0693904A1; WO1994023649A1; US5407659A

Abstract

(57)【要約】医療診断イメージング技術、例えば磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ）、磁気共鳴分光法（「ＭＲＳ」）、磁気共鳴分光法イメージング（「ＭＲＳＩ）、Ｘ線診断イメージングおよび超音波イメージングを増強するための、処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子を開示する。新規コーティング技術および製造技術を開示して、粒子サイズおよび粒子凝集を制御した結果、肝臓、腎臓または組織疾患状態の器官特異的イメージング用組成物を得るものである。診断イメージング技術によっても変わるが、カルシウム／オキシアニオン含有粒子を常磁性、放射線不透過性または反響性となるように処理する。また、上記の粒子の診断上有効量を温血動物に投与して、医療診断法を実施することを含んでなる、診断用組成物および医療診断法の実施方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】医療診断イメージング用の処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子関連出願への相互参照本発明は、「医療診断イメージング用の処理されたアパタイト粒子」と題して 1992年９月２２日に出願された米国特許出願第０７／９４８,５４０号の一部継続であり、そしてそれは「医療診断イメージング用の処理されたアパタイト粒子」と題して1991年１０月２２日に出願された米国特許出願第０７／７８４,３２５号の一部継続であり、これらの出願を引用して明細書記載の一部とする。発明の背景本発明は、処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子並びに医療診断イメージング技術、例えば磁気共鳴イメージング（「ＭＲＩ」）、磁気共鳴分光法（「ＭＲＳ」）、磁気共鳴分光法イメージング（「ＭＲＳＩ」）、Ｘ線および超音波でのそれらの用途に関する。本発明は、又、新規なアパタイトおよびアパタイト前駆体粒子、製造法並びに粒子凝集を防止し、粒子安定性を改良し、そして粒子表面の官能基化を可能にするコーティング組成物を含む。診断医薬における造影剤（contrast agent）の使用は急速に増大している。例えばＸ線診断では、内部器官、例えば腎臓、尿路、消化管、心臓の血管系（血管造影）等の影像増強が、実質的に放射線不透過性である造影剤を投与することにより得られる。慣用のプロトンＭＲＩ診断では、内部器官および組織の影像増強は、周囲のプロトンのリラクシビティー（relaxivity）を増大する常磁性金属種を含む組成物を投与することにより、影像改善が得られ得る。超音波診断では、血液または他の組織のものとは異なるアコースティックインピーダンスを有する組成物を投与することにより得られる。しばしば、特別な器官または組織をイメージすることが所望される。有効な器官または組織特異的造影剤は、問題の器官または組織に蓄積する。前述のことから、器官特異的医療診断用イメージング剤を提供することは、技術の重要な進歩となるであろう。特に、器官特異的ＭＲＩ、Ｘ線および超音波造影剤を提供することは、技術の改良となるであろう。そのような医療診断用イメージング剤が本明細書で開示され、特許請求される。発明の要約本発明は改良された医療診断イメージングの方法および組成物を提供する。このイメージング剤は、アパタイト、アパタイト前駆体、ヒドロキシアパタイト（時には「ヒドロキシルアパタイト」と称する）、フルオロアパタイト、ヨードアパタイト、カーボネートアパタイト、並びにそれらの混合物および誘導体を含むが、これらに限定されない、カルシウム／オキシアニオン含有粒子から誘導される。これらの粒子径および投与経路を調節することにより、肝臓、脾臓、消化管または血液プールの器官特異的イメージングが得られる。典型的な粒子径は、イメージすべき器官または疾病状態、器官または疾病状態への粒子移行のメカニズム、および利用される医療診断イメージング技術に応じて約１０nmないし約５０μ mの範囲にある。さらに、１nmないし約５０nmの範囲内のカルシウム／オキシアニオン粒子も血液プールをイメージするのに用い得る。診断イメージング技術によっては、カルシウム／オキシアニオン含有粒子を常磁性、放射線不透過性または反響性となるよう処理する。例えば、常磁性種が粒子に取り込まれて磁気共鳴コントラストを改良し、そして放射線不透過性種が粒子に取り込まれてＸ線コントラストを改良し得る。粒子密度および対応する反響性特性は、血液に対応する低または高アコースティックインピーダンスを与えるよう調節できる。粒子は、又、フッ素化して¹⁹Ｆイメージングに有用な安定組成物を形成し得る。粒子に常磁性金属種を取り込むことは、¹⁹Ｆおよびプロトンリラクシビティーを減じ、それによりＭＲＩ、ＭＲＳまたはＭＲＳＩを増強し得る。診断組成物、および診断有効量の上記粒子を温血動物に投与し、次いで医療診断操作を実施することを含む、医療診断操作実施方法をも開示する。発明の詳細な説明本発明は改良された医療診断イメージングの方法および組成物を提供する。本明細書において用いるとき、医療診断イメージングは、磁気共鳴イメージング（「ＭＲＵ」）、磁気共鳴分光法（「ＭＲＳ」）、磁気共鳴分光法イメージング（「ＭＲＳＵ」）、Ｘ線コントラストイメージングおよび超音波イメージングを含む。本発明の診断用イメージング剤はカルシウム／オキシアニオン含有粒子から誘導される。本明細書において用いるとき、カルシウム／オキシアニオン含有粒子は、リン酸カルシウム材料、アパタイトおよび一般式Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s（式中、Ｍは常磁性金属イオン、放射線不透過性金属イオン、放射性金属イオン、または金属イオン類の化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙは四面体オキシアニオンを含むオキシアニオン、カーボネート、またはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、ｎは１ないし１０であり、ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）のアパタイト前駆体を含む。本明細書において用いるとき、アパタイト前駆体は、焼結した場合、結晶性アパタイトとなり得る、１またはそれ以上のアモルファス相を有する上記一般式の範囲内の化合物を含む。本発明のカルシウム／オキシアニオン含有粒子に用いることができる可能な常磁性金属イオンは、クロム（III）、マンガン（II）、鉄（II）、鉄（III）、プラセオジム（III）、ネオジム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（I II）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）、エルビウム（III）、あるいはそれらの相互のまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属とそれらとの混合物を含む。幾つかの放射線不透過性重金属、例えばビスマス、タングステン、タンタル、ハフニウム、ランタンおよびランタニド、バリウム、モリブデン、ニオブ、ジルコニウム並びにストロンチウムもＸ線コントラストを与えるために粒子に取り込まれ得る。放射線不透過性金属は常磁性金属イオンと同一方法でカルシウム／オキシアニオン含有粒子中に取り込まれる。本発明のカルシウム／オキシアニオン含有粒子に用いることができる典型的単純アニオンは、ＯＨ^-、Ｆ^-、Ｂr^-、Ｉ^-、1/2［ＣＯ₃ ^2-］またはそれらの混合物を含む。本発明に用いられる四面体オキシアニオンは、所望により放射線不透過性金属または放射性金属を含み得る。適切な四面体オキシアニオンは、非酸化性で加水分解に対し安定である。本発明で使用するのに適切な四面体オキシアニオンの例は、ＰＯ₄ ^3-、ＡsＯ₄ ^3-、ＷＯ₄ ^2-、ＭoＯ₄ ^2-、ＶＯ₄ ^3-、ＳiＯ₄ ^2-およびＧe Ｏ₄ ^4-を含む。ホスフェートは一般に好ましい四面体オキシアニオンである。粒子径を調節することにより、肝臓または消化管の器官特異的イメージングが得られる。約５nmないし約５μmの範囲の大きさを有する、処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子を血管系に注射すると、これらの器官の正常な機能は外来粒子を除いて血液を精製することであるから、粒子は肝臓または脾臓（ＲＥＳシステム）に集まる。一度、粒子が肝臓または脾臓に集まると、これらの器官は所望の医療診断イメージング技術によってイメージし得る。診断イメージング技術によっては、カルシウム／オキシアニオン含有粒子は常磁性、放射線不透過性または反響性となるよう処理する。例えば、常磁性金属種は粒子に取り込まれて磁気共鳴コントラストを改良し、放射線不透過性種は取り込まれてＸ線コントラストを改良し得る。粒子密度および対応する反響性特性は、血液に対応する低または高アコースティックインピーダンスを与えるよう調節できる。カルシウム／オキシアニオン含有粒子は、また、フッ素化して安定な、¹⁹ Ｆイメージングに有用な非毒性組成物を形成し得る。これらの粒子中での常磁性金属種の存在は、¹⁹Ｆおよびプロトン緩和状態を減じ、それによりＭＲＩ、ＭＲＳまたはＭＲＳＩを増強し得る。以下の記述は、本発明の範囲内の特異クラスの粒子の一つである、アパタイト類に関する。本明細書で用いるとき、アパタイトの用語は、アパタイトおよびアパタイト前駆体を含む。当業者は、以下の記述が本発明の範囲内の非アパタイトカルシウム／オキシアニオン含有粒子に適用できることを認識するであろう。アパタイト粒子の製造式Ｃa₁₀（ＯＨ）₂（ＰＯ₄）₆を有するヒドロキシアパタイトの製造法は、この分野でよく知られている。ＯＨ^-が単純アニオンに置き換わった、Ｆ^-、Ｂr^-、Ｉ^- または1/2[ＣＯ₃ ^2-]を含むアパタイトは、ヒドロキシアパタイト製造方法を修飾することにより製造し得る。カルシウムが金属イオン、例えば常磁性、放射線不透過性または放射活性金属イオンによって置換されたアパタイト誘導体も製造され、本発明の範囲内で用いられ得る。有用なアパタイト類もホスフェートを放射線不透過性または放射性金属種を含むオキシアニオンまたは四面体アニオンで置換することにより製造し得る。化学量論的に純粋なヒドロキシアパタイトは、１.６７：１のＣa：Ｐ比を有する。ヒドロキシアパタイト中に見いだされる主な不純物は、「ＴＣＰ」として知られるリン酸三カルシウムＣa₃（ＰＯ₄）₂である。本不純物は、１.６７：１Ｃa：Ｐ比からの遍差によって（大量の不純物について）、また１パーセント以上の不純物濃度についてはＸ線回析によって検出できる。化学量論的ヒドロキシアパタイトは、リン酸アンモニウム溶液を水酸化カルシウム／アンモニウムの溶液に添加することによって製造できる。ＴＣＰ生成量を最小にするために、添加工程中、ずっとカルシウムを過剰に保つことが重要である。ＭＲＩ応用のためのアパタイト粒子ＭＲＩの技術は、磁場および電波放射を利用する、ある種の原子核（これらは磁気双極子モーメントを有する）の検出を含む。それは、すぐれた軟組織細部の分離による身体器官の解剖学的断面表示を提供するということでは、Ｘ線コンピュータ連動断層撮影（「ＣＴ」）と幾つかの点で類似する。ＭＲＩの技術は電離放射線の使用を有利に避ける。単一不対プロトンからなる核を有する水素原子は、全ての核の中で最強の磁気双極子モーメントを有する。水素は水および脂質の両方中で生ずるので、人体には豊富である。従って、ＭＲＩはプロトンの分布密度および／または器官および組織中のプロトンの緩和時間に基づくイメージを生成するのに最も普通に用いられる。正味（net）磁気双極子モーメントを有する他の核も、磁気共鳴応用に用い得る核磁気共鳴現象を示す。このような核には、炭素１３（６プロトンと７中性子）、フッ素１９（９プロトンと１０中性子）、ナトリウム２３（１１プロトンと１２中性子）およびリン３１（１５プロトンと１６中性子）がある。ＭＲＩ実験では、試料（例えばプロトン、¹⁹Ｆ等）中の研究対象下の核は、制御された勾配磁場で適当な高周波（「ＲＦ」）エネルギーで照射される。これらの核は、それらが緩和するについて、その後、シャープな共振周波数でＲＦエネルギーを放射する。核の共振周波数は適用された磁場に依存する。既知の原理によって、適当なスピンの核は、適用された磁場（Ｂ、一般にガウスまたはテスラ（１０⁴ガウス）の単位で表される）に置かれると、その磁場の方向に整列する。プロトンの場合、これらの核は１テスラの磁場の強さで、４２．６ＭＨｚの周波数、Ｆで才差運動する。本周波数で、放射のＲＦパルスは核を励起し、磁場外方向に正味磁化を伝えると認めることができ、本回転の程度はパルス、持続期間およびエネルギーにより決定される。ＲＦパルス後、核は「緩和し」または共鳴周波数で放射線を放射しながら磁場により平衡状態にもどる。放射された放射線の衰弱は、二つの緩和時間、Ｔ₁およびＴ₂により特徴付けられる。Ｔ₁は、スピン−格子緩和時間または縦緩和時間、即ち、外部適用磁場の方向に沿って平衡状態にもどるのに核が要する時間である。Ｔ₂は、個々のプロトンスピンの初期干渉性才差運動の位相のずれに関連するスピン−スピン緩和時間である。これらの緩和時間は異なる種の哺乳動物の種々の体液、器官および組織について確立されている。プロトンおよび他の適切な核について、緩和時間Ｔ₁およびＴ₂は核の環境（例えば粘度、温度等）により影響される。これら二つの緩和現象は本質的にメカニズムであり、これにより初期に与えられた電波エネルギーは周囲の環境に消散する。本エネルギー損失または緩和の速度は、常磁性である他のある種の核または分子（例えばニトロキシドラジカル類）により影響される。常磁性核または分子を取り込んでいる化合物は、磁気双極子モーメントを有する隣接の核に関するＴ₁ およびＴ₂値を実質的に変え得る。与えられた化合物の常磁性効果の程度は、それがそれ自体を見出す環境の関数である。一般に、２１ないし２９、４２ないし４４および５８ないし７０の原子番号を有する元素の常磁性イオンは、ＭＲＩ造影剤として有効であることが判明した。適切な常磁性イオンの例は、クロム（III）、マンガン（II）、鉄（II）、鉄（I II）、コバルト（III）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジム（III）、ネオジム（III）、サマリウム（III）、ガドリニウム（III）、ジスプロジウム（I II）およびイッテルビウム（III）を含む。ある種の分子、例えばニトロキシドラジカル類も、又、常磁性特性を示す。常磁性金属イオンはカルシウム部位の置換によりアパタイト構造に取り込まれ得る。個々の金属種に応じて、約１％ないし１００％の範囲でアパタイトドーピング（配合）が可能である。ほとんどの場合、約１％ないし２５％の範囲の金属イオンによるアパタイトドーピングが期待される。一般に、毒性および効力の観点から好ましい金属は鉄とマンガンである。鉄配合（doped）ヒドロキシアパタイト粒子により、代謝または可溶化粒子から放出された全ての鉄は、鉄の身体プールに結合し、カルシウムおよびホスフェートもそれぞれの身体プールに移行する。マンガンは、高緩和性質と肝臓組織への親和性があるため、好適である。さらに、肝臓は、マンガンに関するクリアランスメカニズムを有し、従って、残留毒性が減少する。金属配合ヒドロキシアパタイトは、塩基性（pＨ１０−１２）ホスフェート溶液とカルシウム／常磁性金属溶液を、そのままのｐＨで混合することにより製造できる。アパタイト粒子に取り込まれた常磁性イオンは、粒子合成の間に酸化する傾向があることが判明した。金属酸化を防止するために、水性反応溶液中の酸素の量を最少にする製造技術が開発されて来た。例えば、そのような製造技術の２つとして、（１）高温度、例えば１００℃での合成、（２）不活性ガス、例えばアルゴン、窒素またはヘリウムにより水性反応溶液を脱気することがある。これらの技術には、５０nmないし約１μmの範囲の極めて小さな粒子を製造する能力という予期しない利点がある。アパタイト粒子の合成の間に添加される抗酸化剤、例えばゲンチジン酸およびアスコルビン酸は、又、金属イオンの酸化を防止するのにも用い得る。還元剤、例えばＮaＢＨ₄は、アパタイト粒子合成の間に意図しないで酸化される金属イオンを還元することが判明した。常磁性アパタイト粒子は、又、粒子表面上に常磁性金属イオンを吸着させることによっても製造し得る。例えば、マンガンは、ヒドロキシアパタイトのスラリーをとり、Ｍn（ＮＯ₃）₂を添加し、そして得られる混合物にエネルギー、例えば超音波力または熱を適用することによって、ヒドロキシアパタイト粒子に表面吸着したものとなし得る。得られる混合物は、遠心分離とデカンテーション、または濾過のいずれかにより分離できる。得られる固体は、大量の水で洗浄して過剰のマンガンを除去する。同じ操作は他の常磁性カチオンで用い得る。粒子表面上に吸着したマンガンの量は、粒子中の全カルシウムの百分率として、約０．１％ないし約１０％の範囲である。このような粒子は、磁気共鳴イメージング研究において、非常に高いリラクシビティーと速やかな肝臓増強を呈示する。常磁性金属種も、又、二官能性コーティング剤の使用によってアパタイト粒子表面上に吸着させ得る。可能な二官能性コーティング剤の例は、アパタイト粒子表面への吸着が可能であって、１またはそれ以上のホスホネート基を有するキレート剤である。一つの一般的に好ましい二官能性コーティング剤は、以下の構造、を有する、ＤＥＴＡＰＭＤＰと略称される、官能性化したポリホスホネートジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。一度、アパタイト粒子表面に吸着すると、二官能性コーティング剤は常磁性金属イオンと錯体を形成するものと思われる。これらの粒子は、又、磁気共鳴イメージング研究において、非常に高いリラクシビティーと迅速な肝臓増強を呈示する。ある場合には、測定される核の濃度が検出可能なＭＲシグナルを生ずるのに十分高くない。例えば、¹⁹Ｆは身体に非常に低濃度しか存在しないので、フッ素源を患者に投与して測定可能なＭＲシグナルを得なければならない。シグナル感受性は、高濃度のフッ素を投与することにより、または、問題の身体組織中で濃縮されるであろう適切な「プローブ」にフッ素をカップリングすることにより、改良される。高いフッ素濃度にするときは、組織毒性の増加とバランスをとるようにしなければならない。また、クリアーで強いシグナルを得るためには、フッ素剤は望ましくは磁気的に等価のフッ素原子を含有するようにすべきであると一般に信じられてる。 ¹⁹Ｆイメージング剤として有用なフルオロアパタイトは、化学量論的または非化学量論的量のＦ^-でＯＨ^-を置換することにより製造する。フルオロアパタイトは、また、Ｍ.オカザキにより、「フルオリディテッド・ハイドロキシアパタイツ・シンセサイズド・ウィズ・オーガニック・ホスフェート・エスター」、バイオマテリアルズ，１２巻、４６−４９頁（1991）に記載された方法を用い、有機ホスホン酸エステルで合成し得る。フルオロアパタイト中の全てのフッ素原子は化学的に、そして磁気的に等価であると一般に信じられてる。フルオロアパタイトは、モル含量の同一フッ素原子を有するので、それは低濃度¹⁹ＦＭＲＩ剤として有利に用い得る。フルオロアパタイトは、また、上記したように、常磁性金属種を配合して¹⁹Ｆおよびプロトンリラクシビティーを減少させ、それによりＭＲＩ、ＭＲＳまたはＭＲＳＩを増強することもできる。Ｘ線造影に適用するアパタイト粒子本明細書に記載したアパタイト粒子は、Ｘ線造影用に放射線不透過性種を身体中に配送するのにも用い得る。アパタイト粒子に取り込み得る典型的な放射線不透過性種には、重金属、ヨウ素またはヨウ素化ＸＲＣＭがある。ヨードアパタイト類は化学量論的または非化学量論的量のＩ^-でヒドロキシアパタイトのＯＨ^-を置換することにより製造する。ヨウ素は実質的に放射線不透過性であるから、ヨードアパタイト類はＸ線造影剤（「ＸＲＣＭ」）として用い得る。粒子径を調節することにより、ヨードアパタイト粒子は、細胞内皮系の肝臓または脾臓、あるいは消化管の映像化に用い得る。商業的に入手し得るＸＲＣＭ、例えばイオバーソルは、粒子沈澱の間にアパタイト粒子に取り込み得る。ヒドロキシアパタイト粒子の場合、ＸＲＣＭはホスフェートまたはカルシウム溶液のいずれかに含み得る。ＸＲＣＭは好ましくは、アパタイト粒子の沈澱に際して、ＸＲＣＭの粒子中の濃度が約１重量％ないし約２５重量％の範囲であるように、十分に高濃度とする。ある種の放射線不透過性重金属、例えばビスマス、タングステン、タンタル、ハフニウム、ランタンおよびランタニド、バリウム、モリブデン、ニオブ、ジルコニウム並びにストロンチウムも、アパタイト粒子に取り込まれてＸ線コントラストを与え得る。放射線不透過性金属は、上記した常磁気性金属イオンと同じ方法でアパタイト粒子に取り込まれる。超音波応用アパタイト粒子超音波は、音波が組織タイプが異なれば、それらのアコースティックインピーダンスに応じて、異なる反射をするのを利用する医療診断技術である。特定の器官の増幅を得るためにいくつかの型の造影剤を用いることができる利点がある。ヒドロキシアパタイト粒子は、二つのメカニズム；（1）脱反射性高密度ヒドロキシアパタイト粒子または（2）低密度ヒドロキシアパタイト粒子内にトラップされた脱反射性空気、のいずれかにより反響性とし得る。ヒドロキシアパタイトは多孔性物質であるから、それらの粒子内のガスの小さなポケットが、血液以下のインピーダンスによりそれらを反響性にする。超音波造影剤は、一つのバイアルは乾燥ヒドロキシアパタイトを含有し、もう一つのバイアルは希釈剤を含む、二バイアルキット形で提供されよう。例えば、揮発性有機溶媒を用いて適当な大きさとした粒子を合成し、次いで冷凍乾燥または凍結乾燥により乾燥する。得られる乾燥粒子はガスで充填された細孔を有する。使用直前に、特定容量の無菌水性希釈剤、例えば等張食塩水および／または緩衝液を含む第二バイアルを吸引して乾燥ヒドロキシアパタイトのバイアルに添加することができる。次いでスラリーを混合して直ちに注射する。十分なガスが細孔内に残留して超音波コントラストのためにインビボで反響性を与える。あるいは、カーボネートをヒドロキシアパタイトマトリックス中に導入できる。好適にサイズを分けた粒子を、上記のように乾燥する。希釈バイアルは、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、ＮaＨ₂ＰＯ₄等のような弱い生体適合性酸を含む。希釈剤およびヒドロキシアパタイト粒子を混合し、酸がカーボネートと反応し、下記の平衡式Ａに従って粒子穴内で二酸化炭素を形成させるようにする。混合物を、次いでインビボ注射し、所望の血管の超音波イメージングを行う。ＣＯ₃ ^2-＋２Ｈ⁺→ＣＯ₂＋Ｈ₂Ｏ（Ａ）血液より高いインピーダンスの反響性ヒドロキシアパタイト粒子も同様に製造し得る。加熱の延長または高温での焼結により、添加剤の存在下または非存在下で、ヒドロキシアパタイトを硬化し、血液より濃密で、より穴の少ない物質にすることができる。濃密なヒドロキシアパタイト粒子は、血液より速く音を伝えることができ、それにより血液より高いインピーダンスを有する反響性物質を提供する。高インピーダンス超音波造影剤は、既混合単一バイアル製剤または二バイアルキット形態の何れでも提供され得る。最適条件で形成、加熱した、好適にサイズを分けた粒子は、これらに限定されないが、等張食塩水および／または緩衝液のような生体適合水性希釈剤を用いて、最後に製剤化される。上記は処理したヒドロキシアパタイト粒子の超音波コントラストのための使用に焦点を絞って述べているが、他のアパタイト粒子も同様に処理され、超音波造影剤として使用し得ることは明らかであろう。粒子サイズおよび凝集の制御アパタイトの粒子サイズを制御するために種々の技術を利用できる。例えば、添加速度を遅く（沈殿アニオンまたはカチオンの導入）するか、攪拌を速くするか、反応温度を高くするか、濃度を低くすると、一般に粒子は小さくなる。加えて、沈殿している間の超音波処理、乱流または衝突ミキサー、均質化およびｐＨ調節も、粒子サイズの制御に使用し得る。他の手段、例えばコンピューター制御自動ビュレット、蠕動ポンプ、および注射器も、沈殿イオンの遊離を制御し、小さい粒子を製造するために使用できる。アパタイト粒子は、その小さいサイズおよび性質のため、凝集する傾向がある。粒子凝集は、粒子のコーティングにより減少し得る。アパタイト粒子の凝集の理由は完全には理解されていないが、幾つかの異なったコーティング剤が粒子凝集を阻害し得ることが分かった。例えば、アパタイト粒子は、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホネート（ＨＥＤＰ）、ピロホスフェート、アミノホスホネートのようなジ−およびポリホスホネート−含有化合物；オキサレートおよびシトレートのようなカルボキシレートおよびポリカルボキシレート−含有化合物；アルコールおよびポリアルコール−含有化合物；ホスフェートおよびポリホスフェート−含有化合物；スルフェートおよびスルフェート−含有化合物；スルホネートおよびスルホネート−含有化合物；およびペプチド、タンパク質、抗体および脂質のような生体分子、のようなコーティング剤で処理することにより安定化し得る。このようなコーティング剤は、更なる粒子の成長を抑制し、粒子の懸濁を促進することにより、小さいアパタイト粒子を安定化する。安定化アパタイト粒子は、医療診断イメージング用剤としてのインビボ使用に望ましいものである。アパタイト粒子は、シトレートおよびオキサレートのような少量のカルシウム分離アニオンを加えることによっても安定化できる。カルシウムと等価のこのようなアニオンは、小さいアパタイト粒子をまた効果的に安定化する。磁気共鳴イメージングを使用する場合、粒子のリラクシビティーは、粒子表面に水をより多く近付きやすくすることにより増強される。粒子サイズを限定し、利用可能表面領域を増加することにより、改善されたリラクシビティーが観察される。上記特定したコーティング剤に加えて、本発明の製造工程においては、既知の粒子コーティング技術も同様に使用し得る。典型的なコーティング技術は、本明細書に引用して包含する、国際公開第ＷＯ８５／０２７７２号、ＷＯ９１／０２８１１号および欧州公開第ＥＰ０３４３９３４号に記載されている。例えば、凝固した粒子を、機械的または化学的手段で分散し、次いでカーボハイドレート、タンパク質および合成ポリマーのようなポリマー類で被覆し得る。一般に、約１０,０００から約４０,０００の範囲の分子量を有するデキストランは、好ましいコーティング物質の一つである。アルブミンおよびツイン（商標）８０のような界面活性剤も同様に粒子の凝集を減少させるのに使用されている。有用なアパタイトコーティング剤の一つの共通の特性は、粒子表面電荷またはゼータ電位を変更する能力である。一般に、凝集粒子を分散または細分するのに好ましいとされている機械的手段は、超音波処理であるが、加熱、放射のような他の手段、他の形の粒子活性化（ e nergization）および、ｐＨ調節またはこれらの型の処理の組み合わせ、例えば超音波と組み合わせたｐＨ調節も使用し得る。官能化したアパタイト粒子アパタイト粒子は、アミン、活性エステル、アルコール、およびカルボキシレートのような反応性官能基を有するコーティング剤を用いて製造し得る。このような官能基は、アパタイト粒子を、常磁性金属キレート、器官または組織特異的ペプチドまたはタンパク質、および抗体と結合させるために使用し得る。反応性官能基を有する一つの可能なコーティング剤の例は、以下のＨＥＤＰ誘導体：である。種々の反応性官能基を含むように修飾した他のコーティング剤も本発明に使用し得ることは、当業者に明らかであろう。医療診断用製剤本発明のアパタイト粒子は、好ましくは非経口投与のための診断用組成物に製剤化する。例えば、非経口製剤は、本発明の処理アパタイト粒子の滅菌水性溶液または懸濁液を含むのが有利である。好適な医薬溶液および懸濁液を製造するための種々の技術は当分野で既知である。このような溶液は、医薬的に許容できる緩衝液、および所望により塩化ナトリウムのような電解質も含み得る。非経口組成物は、直接、または全身投与のための大量の非経口組成物と混合して注射し得る。本発明の診断用組成物は、磁気共鳴、Ｘ線および超音波処理において、常法で使用する。この診断用組成物は、充分な可視化をもたらすのに充分な量を、温血動物の全身的に、または造影すべき器官または組織に局所的に投与し、次いで動物を医学的診断操作に付す。このような投与量は、使用する診断技術および造影すべき器官に応じて広範囲に変化し得る。特にＭＲＩおよびＸ線コントラストにおいて必要な投与量は、当業者によく理解されている。以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供する。これらの実施例は、説明のみを意図するものであり、請求の範囲の実施態様を限定するものと見なすべきではない。実施例１ヒドロキシアパタイトの製造脱イオン水２０mlに、Ｃa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１.１８ｇを、最終［Ｃa²⁺］＝０.２５Ｍとなるように加えて、硝酸カルシウム溶液を製造した。硝酸カルシウム溶液のｐＨは、水酸化アンモニウムでｐＨ１１に調節した。脱イオン水５ml に（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ０.３９６ｇを加えることにより、リン酸アンモニウム溶液を製造した。リン酸アンモニウム溶液のｐＨを、水酸化アンモニウムによりｐＨ１１に調節した。リン酸アンモニウム溶液を硝酸カルシウム溶液に注入し、激しく攪拌した。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、１０μmより大きい粒子サイズを有すると認められた。実施例２ヒドロキシアパタイトの製造ヒドロキシアパタイト粒子を、硝酸カルシウム溶液のｐＨを１１に合わせない以外、実施例１の方法に従って製造した。リン酸アンモニウム溶液を硝酸カルシウム溶液に注入し、激しく攪拌した。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、１０μ mより大きい粒子サイズを有すると認められた。実施例３ヒドロキシアパタイトの製造脱イオン水５mlに、Ｃa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ０.６８gを、［Ｃa²⁺］＝０.５８Ｍとなるように加えて、硝酸カルシウム溶液を製造した。硝酸カルシウム溶液のｐＨは、水酸化アンモニウムでｐＨ１１に調節した。脱イオン水１０mlに（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ０.２２gを、［ＨＰＯ₄ ^2-］＝０.１７Ｍとなるように加えて、リン酸アンモニウム溶液を製造した。リン酸アンモニウム溶液のｐＨを、水酸化アンモニウムによりｐＨ１１に調節した。リン酸アンモニウム溶液を、激しく攪拌している硝酸カルシウム溶液に３０分にわたり滴下した。攪拌後、最終［Ｃa²⁺ ］＝０.１９Ｍ。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例４常磁場性金属イオンを配合したヒドロキシアパタイトの製造脱イオン水２０mlにＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１.１８gおよびＦe（ＮＯ₃）₃・９Ｈ₂Ｏ０.２０２gを加えることにより、金属イオン溶液を製造した。脱イオン水５mlに（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ０.３９６gを加えることにより、リン酸アンモニウム溶液を製造した。リン酸アンモニウム溶液のｐＨを、水酸化アンモニウムによりｐＨ１１に調節した。リン酸アンモニウム溶液を、金属イオン溶液に注入し、激しく攪拌した。得られた沈殿粒子を調べ、１０μmより大きい粒子サイズを有すると分かった。実施例５フルオロアパタイトの製造フッ化カルシウムの０.５８Ｍ溶液５mlを、リン酸アンモニウムの０.１７Ｍ溶液１０mlと、そのままのｐＨで混合することによりフルオロアパタイトを製造する。フッ化カルシウム溶液を、激しく攪拌したリン酸アンモニウムの溶液に３０分にわたって滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例６フルオロアパタイトの製造硝酸カルシウムの０.５８Ｍ溶液５mlを、０.１７Ｍリン酸アンモニウムおよび０.１７Ｍフッ化アンモニウムを含む溶液１０mlと混合することによりフルオロアパタイトを製造する。硝酸カルシウム溶液を、激しく攪拌したリン酸アンモニウムおよびフッ化アンモニウムの溶液に３０分にわたって滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例７常磁場性金属イオンを配合したフルオロアパタイトの製造フッ化カルシウム溶液が、０.０５８Ｍ硝酸マンガンも含有する以外、実施例５に記載の方法で、常磁場性金属イオンを配合したフルオロアパタイトを製造する。フッ化カルシウム／硝酸マンガン溶液を、激しく攪拌したリン酸アンモニウムの溶液に、３０分にわたって滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例８ヨードアパタイトの製造ヨウ素化カルシウムの０.５８Ｍ溶液５mlを、リン酸アンモニウムの０.１７Ｍ溶液１０mlと、そのままのｐＨで混合することによりヨードアパタイトを製造する。ヨウ素化カルシウム溶液を、激しく攪拌したリン酸アンモニウムの溶液に３０分にわたって滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例９ヨードアパタイトの製造硝酸カルシウムの０.５８Ｍ溶液５mlを、０.１７Ｍリン酸アンモニウムおよび０.１７Ｍヨウ素化アンモニウムを含む溶液１０mlと混合することによりヨードアパタイトを製造する。硝酸カルシウム溶液を、激しく攪拌したリン酸アンモニウムおよびヨウ素化アンモニウムの溶液に３０分にわたって滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、約１μmの粒子サイズを有すると認められた。実施例１０ＸＲＣＭを配合したヒドロキシアパタイトの製造イオン性ＸＲＣＭであるヨートアルメート（iothalamate）メグルミンを配合したヒドロキシアパタイトを、硝酸カルシウム溶液が０.０５８Ｍヨートアルメートメグルミン塩も含む以外、実施例３の操作どおりにして製造する。ヨートアルメートメグルミンは以下の構造を有する：リン酸アンモニウム溶液は、激しく攪拌した硝酸カルシウムおよびヨートアルメートメグルミンの溶液に、３０分にわたり、自動ビュレットを使用して滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、ミクロン以下の粒子サイズを有すると認められた。実施例１１放射線不透重金属を配合したヒドロキシアパタイトの製造タングステンを配合したヒドロキシアパタイト粒子を、リン酸アンモニウム溶液が０.１１６Ｍナトリウムタングステート、Ｎa₂ＷＯ₄をも含む以外、実施例３の操作どおりにして製造する。リン酸アンモニウムおよびタングステン酸ナトリウム溶液は、激しく攪拌した硝酸カルシウム溶液に、３０分にわたり、自動ビュレットを使用して滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、ミクロン以下の粒子サイズを有すると認められた。実施例１２カーボネートを配合したヒドロキシアパタイトの製造カーボネート配合ヒドロキシアパタイト粒子を、炭酸カルシウムを硝酸カルシウムの代わりに使用した以外、実施例３の操作どおりにして製造する。リン酸アンモニウム溶液は、激しく攪拌した炭酸カルシウム溶液に、３０分にわたり、コンピューター制御自動ビュレットを使用して滴下する。得られた沈殿粒子を顕微鏡で調べ、ミクロン以下の粒子サイズを有すると認められた。実施例１３高密度ヒドロキシアパタイトの製造ヒドロキシアパタイト粒子を実施例３の方法により製造し、約２００℃から約１１００℃の範囲の温度で焼結し、硬化させ、粒子を密集させる。密集粒子を次いで好適な医薬的担体と混合し、高アコースティックインピーダンス超音波コントラスト媒体として投与する。実施例１４ヒドロキシアパタイトの１００℃での製造脱イオン水２００mlに（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ １０.５６グラムを溶解することにより、リン酸アンモニウム溶液を製造した。これに、濃縮ＮＨ₄ＯＨ１００mlを攪拌しながら加えた。生成した白色沈殿は、Ｈ₂Ｏ１５０mlを加えて溶解した。本溶液を３時間室温で攪拌し、次いで、標準水ジャケットコンデンサーの上部にドライアイス／イソプロパノールコンデンサーを備え、中に、沸騰水５００ml中にＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ３１.５グラムを含む溶液を入れ、機械式攪拌機で急速に攪拌しつつある１０００ml三頚丸底フラスコに、蠕動ポンプ（マスターフレックス（Masterflex））を通して、（２時間にわたって）滴下した。添加完了後２時間還流を続け、混合物を一晩攪拌しながら室温まで冷ました。反応混合物を２３００rpmで遠心分離し、ほとんど透明の上清を捨てた。得られた白色、ペレット状固体を、水でスラリー化し、ボルテックスミキサーで完全に砕いた。混合物を再び遠心分離し、濁った上清を回収した。洗浄を別に２回繰り返した。全３回の洗液を、遠心管中の残余固体であるとして蓄積した。洗浄粒子のカルシウム／リン比および粒子サイズを下に要約する：実施例１５Ｍn（II）を配合したヒドロキシアパタイトの１００℃での製造ＣａをＭn（II）（Ｍn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏとして）にモル−対−モルで置換した以外、実施例１４の操作どおりにして本材料を製造した。例えば、Ｍn５％がＨＡに包含されたものを合成するために：（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ １０.５６グラムを脱イオン水２００mlに溶解した。これに、濃縮ＮＨ₄ＯＨ１００mlを攪拌しながら添加した。生成した白色沈殿をＨ₂ Ｏ１５０mlを添加して溶解した。本溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、標準水ジャケットコンデンサーの上部にドライアイス／イソプロパノールコンデンサーを設置し、中に沸騰水５００ml中にＭn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ１.２７グラムおよびＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ２９.９グラムを含む溶液を入れ、機械式攪拌機で急速に攪拌しつつある１０００ml三頚丸底フラスコに、蠕動ポンプ（マスターフレックス）を通して、（２時間にわたって）滴下した。添加完了後還流を２時間続け、混合物を一晩攪拌しながら室温まで冷ました。反応混合物を２３００rpm で遠心分離し、ほとんど透明の上清を捨てた。得られたオフホワイト色、ペレット状固体を、水でスラリー化し、ボルテックスミキサーで完全に砕いた。混合物を再び遠心分離し、濁った上清を回収した。洗浄を２回繰り返した。全３回の洗液を、遠心管中の残余固体であるとして蓄積した。上清中の粒子の粒子サイズは増加し、上清中の粒子の割合は減少した（即ち、濁りが少ない上清）。上清からの固体を、更に７０００rpmで遠心分離することにより濃縮できた。平均粒子サイズは、標準偏差１７１nmで、４４９nmであった。実施例１６Ｍnを配合し、ＨＥＴＰで処理したヒドロキシアパタイト粒子の１００℃での製造マンガンを含むヒドロキシアパタイト粒子は、以下の一般的方法により製造した（＜０.３３のＭｎ／Ｃａモル比が使用できる）：脱イオン水１２０ml中の（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ６.５ｇを、濃縮水酸化アンモニウム、ＮＨ₄ＯＨ６０ml、続いて脱イオン水９０mlで処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。水冷／低温コンデンサー（ドライアイス／イソプロパノール浴）系列を備え、機械式攪拌機およびゴム中壁を設置した１Ｌ三頚丸底フラスコ中に、脱イオン水４６８ml中のＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１８.３ｇおよびＭｎ（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂ Ｏ０.７g（Ｃa／Ｍnモル比＝１９／１、Ｃa＋Ｍn＝０.０８１モル）を入れた。得られた溶液を加熱還流した。次いで、蠕動添加ポンプで約１時間にわたり、ホスフェート／ヒドロキシド混合物を滴下した。反応混合物を室温まで冷却し、攪拌を一晩続けた。次いで、溶液を０.５４ＭＨＥＤＰ（ｐＨ６.６、１−１.２Ｃ a／ＨＥＤＰモル比）で処理し、１時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を６本の５０mlプラスチック遠心管に分け、２４００rpm で１５分遠心分離した。反応混合物の残りにつしてこの操作を繰り返した。ほとんど透明な上清を捨て、各々の管内の固体を脱イオン水５０mlに再懸濁し、再び遠心分離した。乳状の洗液を取っておき、固体を更に２回洗浄した。３回分の洗液を合わせ、次いで、７０００rpmで３０分遠心分離した。残った粒子をペレット化し、透明な上清をデカントした。固体を水に再懸濁し、更に３回７０００rp mで再び遠心分離し、洗浄する毎に上清を捨てた。遠心分離処理の後、固体粒子を脱イオン水２０−３０mlに再懸濁し、常法の分析に付した。粒子懸濁液の特徴付けにより以下の結果が得られた：サイズ（平均直径、nm）：２５８リラクシビティー（mモル^-1秒^-1）：３.０５［Ｍn］（モル／リットル）：０.１１［Ｃa］（モル／リットル）：３.２９％Ｍn（Ｃaに対応するモル％）：３.３５磁気共鳴イメージング研究において、１０μモルＭｎ／動物体重kgの用量で注射後に、肝臓の４５％増強が、観察された。実施例１７Ｍnを配合し、ＨＥＤＰで処理したヒドロキシアパタイト粒子の室温での製造マンガンを含むヒドロキシアパタイト粒子は、以下の一般的方法により製造した。方法は、１０％Ｍｎを含む粒子について記載しているが、他の割合もまた適用できる。１Ｌエーレンマイヤーフラスコ中に、（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ １０.５グラム、濃縮ＮＨ₄ＯＨ１００mlおよび脱イオン水３５０mlを入れた。混合物を２時間、連続重アルゴン気流で攪拌した（脱気）。別の１Ｌエーレンマイヤーフラスコに脱イオン水４００ml中のＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ２８.９ｇおよびＭn（ＮＯ₃）₂ ・６Ｈ₂Ｏ２.４gを入れた。硝酸金属溶液をアルゴンで２時間脱気した。次いで、速く攪拌している硝酸金属混合物に、２時間にわたってリン酸溶液を蠕動ポンプで滴下した。連続アルゴン流を、一連の反応の間続ける。反応混合物は、添加が終了した後、更に２時間攪拌する。脱イオン水２５ml中の６０％ＨＥＤＰ（酸形）８.３gの溶液を、３０分脱気し、次いでヒドロキシアパタイト混合物に１アリコートづつ添加した。得られるスラリーを１５分間攪拌した。全反応混合物を、１回２４００rpmで１５分攪拌した。上清を捨て、各々の管の固体残渣を水に再懸濁した。スラリーを再び２４００rpmで遠心分離し、乳状の上清を回収した。固体を更に２回再懸濁し、２４００rpmで遠心分離した。３回分の洗液を合わせ、次いで、７０００rpmで３０分遠心分離した。固体ペレットを３回洗浄／遠心分離し、上清を捨てた。洗浄後、固体ペレットを脱イオンＨ₂Ｏ３０mlに再懸濁した。粒子懸濁液の特徴付けにより以下の結果が得られた：サイズ（平均直径、nm）：２２９リラクシビティー（mモル^-1秒^-1）：２９.４［Ｍn］（モル／リットル）：０.０２７［Ｃa］（モル／リットル）：０.３７７％Ｍn（Ｃaに対応するモル％）：６.７１磁気共鳴イメージング研究において、１０μモルＭｎ／動物体重kgの用量で注射後に、肝臓の４５％増強が、観察された。実施例１８１０％Ｍｎ（II）を配合し、表面吸着Ｍｎ（II）およびＨＥＤＰ添加により修飾したヒドロキシアパタイトの室温での製造（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ５.３グラムを、脱イオン水１７５mlに溶解することにより、リン酸アンモニウム溶液を製造した。これに、濃縮ＮＨ₄ＯＨ５０mlを攪拌しながら添加した。溶液を、攪拌しながら２時間脱気（アルゴンバブリング）し、次いで、２時間アルゴンで脱気したＨ₂Ｏ２００ml中のＭｎ（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂ Ｏ１.２７グラムおよびＣａ（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１４.５グラムに、機械的攪拌機で速く攪拌しながら蠕動ポンプ（マスターフレックス）で滴下した。アルゴンバブリングを添加の間続けた。反応混合物を更に２時間Ａrバブリングを続けながら攪拌した。脱気Ｈ₂Ｏ２５ml中のＭｎ（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ１.２７ｇを一度に反応スラリーに加え、続いて１５分後、脱気Ｈ₂Ｏ１０mlに溶解した６０％ＨＥＤＰ水溶液４.３グラムを添加した。反応混合物を２３００rpmで遠心分離し、ほとんど透明の上清を捨てた。得られた白色、ペレット状固体を水でスラリー化し、ボルテックスミキサーで完全に砕いた。混合物を再び遠心分離し、濁った上清を回収した。洗浄を別に２回繰り返した。全３回の洗液を遠心管中の残余固体であるとして蓄積した。磁気共鳴イメージング研究において、１０μモルＭｎ／動物体重kgの用量で注射した直後に、肝臓の３０％増強が、観察された。実施例１９１０％Ｍｎ（II）を配合し、表面吸着Ｍｎ（II）およびＨＥＤＰ添加により修飾したヒドロキシアパタイトの１００℃での製造２５０mlエーレンマイヤーフラスコに脱イオン水１２０ml中の（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ６.３ｇを入れた。濃縮ＮＨ₄ＯＨ（６０ml）、続いて脱イオン水９０mlを本混合物に加えた。本溶液を室温で４時間攪拌した。水冷低温コンデンサー（ドライアイス／イソプロパノール浴）系列、機械式攪拌機およびゴム中壁を設置した１Ｌ三頚丸底フラスコ中に、脱イオンＨ₂Ｏ４６８ml中のＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１９.０ｇを入れた。混合物を加熱還流し、蠕動添加ポンプでホスフェート／ヒドロキシド混合物を滴下し、１時間急速に攪拌した。添加が終了した後、加熱を止めた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、一晩攪拌した。ヒドロキシアパタイトスラリーのｐＨは、０.５ＮＨＣl ８０mlを用いて９. ５０から８.７０に調整した。Ｈ₂Ｏ５ml中Ｍn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ２.１gをヒドロキシアパタイト混合物に加え、４時間攪拌した。反応混合物は、明茶色を呈した。ＨＥＤＰの溶液（０.５４Ｍ、Ｃa／ＨＥＤＰモル比率＝１．１）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。スラリーの色は、紫／茶色になった。反応混合物を５０mlプラスチック製遠心管６つに分配し、２４００rpmで１５分間遠心分離した。上清は、深い紫色で透明であった。固体残渣を遠心管１つ当たり５０ml容量の水で３回洗浄／遠心分離し、その３回分の洗液を集め合わせた。集め合わせた洗液を７０００rpmで２０分間遠心分離した。固体ペレットを更に３回洗浄／遠心分離し、遠心分離を実施する毎に上清を捨てた。白色固体残渣を脱イオンＨ₂Ｏ１５mlに懸濁し、次いで、常法の分析にかけた。マンガン吸収化ヒドロキシアパタイトスラリーの分析により、下記の結果が得られた：サイズ（平均直系、nm）：２５９リラクシビティー（mモル^-1秒^-1）：１３.８［Ｍn］（モル／リットル）：０.０１０［Ｃa］（モル／リットル）：１.６０％Ｍn（Ｃaに対する相対モル％）：０.６６実施例２０各工程間で洗浄を行いながらＭn（II）およびＨＥＤＰの連続添加により修飾した、１０％Ｍn（II）配合ヒドロキシアパタイトの室温での製造一般的な操作は、実施例１８と同様である。しかしながら、更にＭn（ＮＯ₃）₂ ・６Ｈ₂Ｏを添加する前に、反応混合物のｐＨを９.８からより低いｐＨ（７.５ −９.５）に調整し、次いで混合物を遠心分離し、得られた固体を脱イオン水で洗浄し、アルゴンバブリング下、攪拌しながら、Ｍn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏを加え、得られた混合物を遠心分離し、固体を水で洗浄した。最終工程で、ＨＥＤＰをスラリー化した固体に加え、次いで、遠心分離中の上清と共に過剰物を洗浄除去した。ｐＨを９.５に調整した場合の製造では、（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ５.３グラムを脱イオン水１７５ml中に溶解した。これに、濃ＮＨ₄ＯＨ５０mlを攪拌しながら加えた。この溶液を２時間（アルゴンバブリングして）攪拌しながら脱気し、次いで、これを機械式攪拌機を用いて迅速に攪拌される状態でアルゴンを用いて２時間脱気しておいたＨ₂Ｏ２００ml中Ｍn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ１.２７グラムおよびＣa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１４.５グラムの溶液に蠕動ポンプ（マスターフレックス）を介して（２時間にわたり）滴下して加えた。添加中は、アルゴンバブリングを続けた。反応混合物をアルゴンバブリングを続けながら更に２時間攪拌した。反応混合物のｐＨを３ＮＨＣｌを用いて、迅速に攪拌およびアルゴンバブリングしながら９.８から９.０に調整した。脱気したＨ₂Ｏ２５ml中Ｍn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ１.２７gを反応スラリーに一部づつ加え、続いて、６０分後、遠心分離し、得られた固体を一回洗浄した（ボルテックスミキシングを介し、かつ再度遠心分離する）。固体を水に懸濁し、脱気Ｈ₂Ｏ１０mlに溶解した水中６０％ＨＥＤＰ溶液４.３グラムで処理した。１５分後、反応混合物を２３００rpmで遠心分離し、透明に近い上清を捨てた。得られた白色ペレット化固体を水でスラリーにし、ボルテックスミキサーを用いて完全に粉砕した。混合物を再度遠心分離し、濁った上清を回収した。洗浄は、別の時間に２回繰り返した。３回分の洗液を集め合わせ、これらの洗液からの固体を７０００rpmで遠心分離することにより、ペレット化した。得られたペレットを水で３回懸濁させることにより洗浄し、その後、７０００rpmで遠心分離した。粒子を分析すると、平均粒子サイズ２５１nmかつリラクシビティー、Ｒ₁＝２５ｍＭ^-1秒^-1を有することが分かった。実施例２１表面吸着化Ｍｎで修飾し、精製し、次いでＨＥＤＰで処理したヒドロキシアパタイト粒子の１００℃での製造カルシウムヒドロキシアパタイト粒子は、下記の方法により製造した：脱イオン水１２０ml中（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ６.５gを含有する溶液を濃ＮＨ₄ＯＨ６０ml、次いで、脱イオン水９０mlで処理した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。水冷低温コンデンサー系列（ドライアイス／イソプロパノール）、機械式攪拌機およびゴム中壁を設置した１Ｌの三頚丸底フラスコに、脱イオン水４６８ml中Ｃa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１９.４gを入れた。この溶液を加熱還流した。ホスフェート混合物を素早く攪拌した硝酸カルシウム溶液に蠕動ポンプを用いて１時間にわたり滴下した。ヒドロキシアパタイトスラリーを一晩室温で攪拌した。反応混合物のｐＨを１ＮＨＣl １６９mlを用いて９.５３から８.５０に下げた。硝酸マンガン、Ｍｎ（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂Ｏ（２.１０ｇ）をヒドロキシアパタイト混合物に加え、１時間１５分攪拌した。スラリーは淡褐色になった。次いで、混合物を２４００rpmで１５分間遠心分離した。透明無色の上清を捨て、固体を、水３−５０mlづつを用い２４００rpmで１回当たり１５分間、洗浄／遠心分離した。固体残渣の半分を脱イオン水２００mlに懸濁し、勢い良く攪拌し、次いで、超音波浴中に１０分間置いて、大きい塊を別個に粉砕した。次いで、固体スラリーを０.５４ＭＨＥＤＰ（Ｃa／ＨＥＤＰモル比率＝１．２）で処理し、１. ５時間攪拌した。混合物の色は、淡ピンク／紫色になった。固体ヒドロキシアパタイトペレットの残り半分を脱イオン水２００mlに懸濁し、特性化および分析用に取っておいた。ＨＥＤＰ処理したヒドロキシアパタイト分画を５０mlプラスチック製遠心管６つに分配し、２４００rpmで１５分間遠心分離した。上清は、深紫色で、僅かに濁っていた。固体残渣をＨ₂Ｏに懸濁し、７０００rpmで３０分間遠心分離した。上清を捨て、固体ペレットを７０００rpmで３回以上洗浄／遠心分離した。精製したヒドロキシアパタイトを約３０mlの脱イオン水に懸濁し、次いで特性化した。分析結果は、下記の通りである。磁気共鳴イメージング研究では、１μモルＭn／動物体重Ｋgの用量で注射直後に、肝臓の２５％増強が観察された。実施例２２官能性化コーティング剤を有するＭn配合ヒドロキシアパタイト粒子の製造この実施例は、官能性化コーティング剤を有するヒドロキシアパタイト粒子の一般製造例を記載するものである。粒子は、０.１−１００モル％の適切なコーティング剤を、反応に使用したＣaに対して０.１−１００モル％のＭnを用いてＭn（II）置換したヒドロキシアパタイトのスラリーに加えることにより、製造する。混合物を１から３６０分、４℃から１００℃の範囲の温度で攪拌し、固体を遠心分離により、上清から分離する。得られた固体を集めるか、または水での洗浄を繰り返して、過剰のイオンおよびコーティング剤を除去する。水に再懸濁後、固体を、金属塩（製造に際しＣaに対して０.０１−１０モル％）で処理することも出来る。これは、コーティング剤がペンダントキレーティング基を含有して、金属を捕獲し、強く支持している場合に、特に適切である（イン・ビトロおよび／またはイン・ビボ溶液に付す場合）。得られた固体を遠心分離により分離し、水で３回洗浄して、ゆるく結合したコーティング剤や遊離金属／コーティング剤錯体を除去する。実施例２３ジエチレントリアミン−ペンタ（メチレンホスホン酸）で処理し、次いでＭn を表面吸着した、ヒドロキシアパタイト粒子の製造カルシウムヒドロキシアパタイトは、下記の方法、次いで、官能性化ポリホスホネート、ジエチレントリアミン−ペンタ（メチレンホスホン酸）、略称ＤＥＴＡＰＭＤＰで、かつ下記構造を有するもので処理することにより、製造した：塩基性リン酸アンモニウム溶液を脱イオン水１２０ml中（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ６ .３４gを用いて製造した。濃水酸化アンモニウム（６０ml）、その後、脱イオン水９０mlを加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。脱イオン水４６８ml中Ｃa（ＮＯ₃）₂・４Ｈ₂Ｏ１９.０gの溶液を１Ｌの３頚丸底フラスコに入れた。反応装置には、機械式攪拌機、水冷低温（ドライアイス／イソプロパノール）コンデンサー装置およびゴム中壁を設置した。溶液を素早く攪拌しながら加熱還流した。塩基性ホスフェート溶液を１時間にわたり蠕動ポンプを用いて滴下した。添加完了後、熱から離し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ヒドロキシアパタイトスラリーをＤＥＴＡＰＭＤＰの溶液（Ｃa／ＤＥＴＡＰＭＤＰモル比率＝１．１、ＤＥＴＡＰＭＤＰのｐＨ６.３）で処理し、室温で２. ５時間攪拌した。次いで、ホスフェート処理した混合物をＭn（ＮＯ₃）₂・６Ｈ₂ Ｏ（Ｃa／Ｍnモル比率＝２．３）と反応させ、更に３.５時間攪拌した。反応混合物を５０mlプラスチック製遠心管６つに分配し、２４００rpmで１５分間遠心分離した。透明な上清を捨て、固体残渣を遠心管１つ当たり５０mlの脱イオン水に懸濁し、２４００rpmで遠心分離した。乳状懸濁液をデカントし、脇に置いておいた。固体を２回以上洗浄／遠心分離し、３回分の洗液を集め合わせた。乳状懸濁液を７０００rpmで３０分間再度遠心分離した。透明な上清を捨て、固体ペレットを再懸濁し、更に３回７０００rpmで遠心分離した。その後、精製したペレットを脱イオン水１５mlに懸濁し、分析した。下記の結果が得られた。サイズ（平均直径、nm）：２５８リラクシビティー（ｍモル^-1秒^-1）：２０.３［Ｍn］（モル／リットル）：０.００１３［Ｃa］（モル／リットル）：１.９２１％Ｍn（Ｃaに対する相対モル％）：０.０７磁気共鳴イメージング研究では、１０μモルＭn／動物体重kgの用量で注射直後に、肝臓の３０％増強が観察された。実施例２４ヒドロキシアパタイトおよび置換ヒドロキシアパタイトの製造におけるホスフェートを砒酸塩（arsenate）に代えた場合０.１−１００モル％の砒酸塩をホスフェートの代わりに用いる以外は、実施例１７の方法を使用した。例えば、（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ９.５１グラムとＮa₂Ａs Ｏ₄ １.４９グラムを脱イオン水４００mlに溶解した。これに、濃ＮＨ₄ＯＨ１００mlを攪拌しながら加えた。その後の処理は、実施例１７に従うものである。実施例２５ヒドロキシアパタイトおよび置換ヒドロキシアパタイトの製造におけるホスフェートをバナジウム塩（vanadate）に代えた場合０.１−１００モル％のバナジウム塩をホスフェートの代わりに用いる以外は、実施例１７の方法を使用した。例えば、（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄ ９.５１グラムとＮa₃ＶＯ₄ １.４０グラムを脱イオン水４００mlに溶解した。これに、濃ＮＨ₄ＯＨ１００mlを攪拌しながら加えた。その後の処理は、実施例１７に従うものである。実施例２６Ｍn配合フルオロアパタイト粒子の１００℃での製造マンガンフルオロアパタイトは以下の一般的操作により製造した。機械式攪拌機、水冷還流コンデンサー、ｐＨ電極用アダプターおよび試薬添加用のゴム中壁２つを設置した１Ｌの五頚丸底フラスコに、脱イオン水２００ml中Ｍn（ＯＡＣ）₂・４Ｈ₂Ｏ１０.３ｇを入れた。溶液を３０分間激しくアルゴンバブリングして脱気した。脱イオン水５０ml中アンモニウムフルオリド、ＮＨ₄Ｆ（０.３ｇ）の溶液を１２５mlエーレンマイヤーフラスコ中で調製し、アルゴンで３０分間脱気した。２５０mlエーレンマイヤーフラスコに、脱イオン水１５０ml中（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄３.３gを入れ、添加前に３０分間脱気した。酢酸マンガン溶液を素早く攪拌しながら加熱還流して（ｐＨ６．６）、ＮＨ₄ Ｆと（ＮＨ₄）₂ＨＰＯ₄溶液を蠕動ポンプを用いて３５分にわたり同時に滴下した。試薬の迅速添加の間に固体が沈殿し、それは、淡ピンク色であった。反応混合物のｐＨは、反応終了により４.７に下がった。添加が完了したら加熱を止めた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。アパタイトスラリーを５０mlプラスチック製遠心管４つに分配し、２４００rp mで３０分間遠心分離した。透明の上清を捨て、淡ピンク色固体を再懸濁し、２４００rpmで３０分間遠心分離した。固体を２回以上洗浄かつ遠心分離し、透明な上清を捨てた。精製した固体ペレットを脱イオン水２０mlに懸濁した。実施例２７タングステン酸カルシウム診断組成物の製造商業的に入手できるタングステン酸カルシウム、ＣaＷＯ₄（アルファ）を約１ μmの平均粒子サイズまで粉砕する。その粒子を常用の安定化剤、例えばアルブミンなどで被覆する。タングステン酸カルシウム２０mgを医薬的に許容され得る注射可能溶液１００mlに懸濁し、２０重量パーセントの診断組成物を生成する。このタングステン酸カルシウム診断組成物は、約２４mgＷ／体重kgの典型的用量で投与する。実施例２８ＨＥＤＰで被覆したマンガン（II）−含有リン酸オクタカルシウムの製造マンガン（II）を配合（doped）したリン酸オクタカルシウムは、酢酸カルシウム１.５gおよび酢酸マンガン四水和物０.１２gを、蒸留し、脱イオンし、脱気した（Ａｒバブリング、１時間）水１００mlに溶解することにより、調製する。この溶液を、１０分にわたり、添加開始前にｐＨ５に調整しておいた、蒸留し、脱イオンし、脱気した（Ａrバブリング、１時間）水１００ml中リン酸二水素アンモニウム１.１５gの溶液に加える。添加完了後、反応混合物を１０分間攪拌し、ｐＨを５.５に調整し、Ａrで１５分間脱気しておいた、蒸留脱イオン水１０ml中６０％ＨＥＤＰ溶液０.５５gで処理した。反応混合物を３０分間攪拌させ、実施例１７（“Ｍnを配合し、ＨＥＤＰで処理したヒドロキシアパタイト粒子の室温での製造”）に記載のように処理して、この反応物から小さい（＞５ミクロン）粒子を収集精製した。上記から、本発明が、ＭＲＩ、Ｘ線および超音波で使用するための器官特異的医薬診断イメージング剤を提供するものであることが認識されるであろう。本発明は、その精神または実質的な特徴から離れることなく、他の具体的な形態でも具体化できる。記載した実施態様は、全ての点で単なる例示説明であって、限定ではないと見なされるものである。従って、本発明の範囲は、上記よりもむしろ添付の請求の範囲により示されるものである。請求の範囲の意味することろ、および同等な範囲内で為す全ての変化は、その範囲内に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ドイッチュ、カレン・エフアメリカ合衆国63043ミズーリ州メリーランド・ハイツ、メリーランド・エステーツ・コート12805番 (72)発明者ノスコ、デニス・エルアメリカ合衆国63031ミズーリ州フロリサント、ドリフトウッド・トレイルズ・ドライブ1026番 (72)発明者ラルストン、ウィルアム・エイチアメリカ合衆国63304ミズーリ州セント・チャールズ、ラサラ・コート22番 (72)発明者ホワイト、デイビッド・エイチアメリカ合衆国63011ミズーリ州ボールウィン、ガーデンウェイ・ドライブ877番 (72)発明者ウィルキング、ジャネット・ビーアメリカ合衆国63135ミズーリ州ファーガソン、モンデール・ドライブ819番 (72)発明者ウルフエンジェル、ロバート・ジーアメリカ合衆国63021ミズーリ州ボールウィン、グレナディア・レーン1104番 (72)発明者ウルフ、スティーブン・アールアメリカ合衆国63021ミズーリ州ボールウィン、ウッドモア・オークス・ドライブ 1719番

Claims

【特許請求の範囲】１．（a）医薬的に許容され得る担体中に、常磁性、放射線不透過性または反響性であるよう処理された、診断上有効量のカルシウム／オキシアニオンを含有する粒子を患者に投与すること、但し、該カルシウム／オキシアニオン含有粒子は、一般式：Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s （式中、Ｍは常磁性金属イオン、放射線不透過性金属イオン、放射活性金属イオン、または金属イオン類の化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙはオキシアニオン、四面体オキシアニオン、カーボネートまたはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、ｎは１ないし１０であり、Ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）を有するものである、および（b）ＭＲＩ、Ｘ線または超音波医療診断イメージング技術を用いて器官および組織をイメージングすること、を含んでなる、身体器官および組織の医療診断イメージングの増強法。２．ＹがＰＯ₄ ^3-、ＡsＯ₄ ^3-、ＷＯ₄ ^2-、ＭoＯ₄ ^2-、ＶＯ₄ ^3-、ＳiＯ₄ ^4-またはＧeＯ₄ ^4-である、請求項１に記載の医療診断イメージングの増強法。３．（a）医薬的に許容され得る担体中に、診断上有効量の、その中に常磁性種を取り込んでいるカルシウム／オキシアニオンを含有する粒子を患者に投与すること、但し、該カルシウム／オキシアニオン含有粒子は一般式：Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s （式中、Ｍは常磁性イオン、または常磁性金属イオン類の化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙはオキシアニオン、四面体オキシアニオン、カーボネートまたはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、Ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）を有するものである、および（b）磁気共鳴技術を用い器官および組織をイメージングすること、を含んでなる、身体器官および組織の磁気共鳴イメージ増強法。４．常磁性金属イオンが２１−２５、２７−２９、４２−４４および５８−７０の原子番号と、２⁺ないし３⁺の範囲の原子価を有する一群の元素から選択される、請求項３に記載の磁気共鳴イメージ増強法。５．常磁性金属イオンが、クロム（III）、マンガン（II）、鉄（II）、鉄（I II）、プラセオジム（III）、ネオジム（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（III）、ガドリニウム（III）テルビウム（III）、ジスプロシウム（III ）、ホルミウム（III）またはエルビウムである、請求項３に記載の磁気共鳴イメージの増強法。６．常磁性金属イオンが、マンガン（II）、鉄（II）、鉄（III）またはそれらの混合物である、請求項３に記載の磁気共鳴イメージ増強法。７．アパタイト粒子が約５nmないし約５μmの範囲の大きさを有し、そして肝臓または脾臓のイメージングに用いられる、請求項３に記載の磁気共鳴イメージ増強法。８．アパタイト粒子が約１nmないし５０nmの範囲の大きさを有し、そして血液プールのイメージングに用いられる、請求項３に記載の磁気共鳴イメージ増強法。９．ＹがＰＯ₄ ^3-、ＡsＯ₄ ^3-、ＷＯ₄ ^2-、ＭoＯ₄ ^2-、ＶＯ₄ ^3-、ＳiＯ₄ ^4-またはＧeＯ₄ ^4-である、請求項３に記載の磁気共鳴イメージ増強法。１０．（a）医薬的に許容され得る担体中に、診断上有効量の、実質的に放射線不透過性の種をその中に取り込んでいるカルシウム／オキシアニオンを含有する粒子を患者に投与すること、および（b）Ｘ線技術を用い器官と組織をイメージングすること、を含んでなる、身体器官および組織のＸ腺イメージ増強法。１１．カルシウム／オキシアニオン含有粒子が約５nmないし約５μmの範囲の大きさを有し、そして肝臓および脾臓のイメージングに用いられる、請求項１０に記載の身体器官および組織のＸ線イメージの増強法。１２．カルシウム／オキシアニオン含有粒子が、ビスマス、タングステン、タンタル、ハフニウム、ランタンおよびランタニド、バリウム、モリブデン、ニオブ、ジルコニウム並びにストロンチウムからなる群から選択される実質的に放射線不透過性の重金属を含む、請求項１０に記載の身体器官および組織のＸ線イメージ増強法。１３．（a）医薬的に許容され得る担体中に診断上有効量の反響性カルシウム／オキシアニオンを含有する粒子を患者に投与すること、および（b）超音波技術を用い器官および組織をイメージングすること、を含んでなる、身体器官および組織の超音波イメージ増強法。１４．反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子がガス充填細孔を含む、請求項１３に記載の身体器官および組織の超音波イメージ増強法。１５．その中に取り込まれたカーボネートを有するカルシウム／オキシアニオン含有粒子と生体適合性弱酸とを混合して反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子を製造し、これにより二酸化炭素をカルシウム／オキシアニオン含有粒子の細孔内に生成させる、請求項１３に記載の身体器官および組織の超音波イメージ増強法。１６．反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子が実質的に細孔を有しない高密度粒子である、請求項１３に記載の身体器官および組織の超音波イメージ増強法。１７．常磁性、放射線不透過性または反響性であるように処理された、診断上有効量の、約５nmないし約５０μmの範囲の大きさを有する、カルシウム／オキシアニオン含有粒子、但し、該カルシウム／オキシアニオン含有粒子は一般式：Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s （式中、Ｍは常磁性金属イオン、放射線不透過性金属イオン、放射活性金属イオン、または金属イオンの化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙはオキシアニオン、四面体オキシアニオン、カーボネートまたはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、ｎは１ないし１０であり、Ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）を有するものである、および医薬的に許容され得る担体、を含んでなる、患者への非経口投与に適した医療診断イメージングを増強する診断用組成物。１８．ＹがＰＯ₄ ^3-、ＡsＯ₄ ^3-、ＷＯ₄ ^2-、ＭoＯ₄ ^2-、ＶＯ₄ ^3-、ＳiＯ₄ ^4-またはＧeＯ₄ ^4-である、請求項１７に記載の医療診断イメージングを増強する診断組成物。１９．常磁性、放射線不透過性または反響性であるように処理された、診断上有効量の、約５nmないし約５０μmの範囲の大きさを有する、カルシウム／オキシアニオン含有粒子、但し、該カルシウム／オキシアニオン含有粒子は一般式：Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s （式中、Ｍは常磁性金属イオン、または常磁性金属イオン類の化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙはオキシアニオン、四面体オキシアニオン、カーボネートまたはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、ｎは１ないし１０であり、ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）を有するものである、および医薬的に許容され得る担体、を含んでなる、患者への非経口投与に適した磁気共鳴イメージングを増強する診断用組成物。２０．常磁性種が２１−２５、２７−２９、４２−４４および５８−７０の原子番号と２⁺ないし３⁺の範囲の原子価を有する一群の元素から選択される金属イオンである、請求項１９に記載の診断用組成物。２１．常磁性種がマンガン（II）、鉄（II）、鉄（III）またはそれらの混合物である、請求項１９に記載の診断用組成物。２２．ＹがＰＯ₄ ^3-、ＡsＯ₄ ^3-、ＷＯ₄ ^2-、ＭoＯ₄ ^2-、ＶＯ₄ ^3-、ＳiＯ₄ ^4-またはＧeＯ₄ ^4-である、請求項１９に記載の医療診断イメージングを増強する診断用組成物。２３．診断有効量の、約５nmないし約５０μmの範囲の粒子径を有するカルシウム／オキシアニオン含有粒子、但し、該カルシウム／オキシアニオン含有粒子は実質的に放射線不透過性の種をその内に取り込んでいるものである、および医薬的に許容され得る担体、を含んでなる、患者への非経口投与に適したＸ線コントラスト増強診断用組成物。２４．カルシウム／オキシアニオン含有粒子が、肝臓または脾臓をイメージングするのに有用な、約５nmないし約５μmの範囲の大きさを有する、請求項２３に記載の診断用組成物。２５．診断有効量の、約５nmないし約５０μmの範囲の粒子径を有する反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子、但し、該反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子は一般式：Ｃa_nＭ_mＸ_rＹ_s （式中、Ｍは常磁性金属イオン、放射線不透過性金属イオン、放射活性金属イオンまたは金属イオン類の化学量論的混合物であり、Ｘは単純アニオンであり、Ｙはオキシアニオン、四面体オキシアニオン、カーボネートまたはそれらの混合物であり、ｍは０ないし１０であり、ｎは１ないし１０であり、Ｓは≧１であり、そしてｒは電荷的中性を与えるのに必要とされるように調整される）を有するものである、および医薬的に許容され得る担体、を含んでなる、患者への非経口投与に適した超音波コントラストを増強する診断用組成物。２６．反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子がガス充填細孔を含む、請求項２５に記載の診断用組成物。２７．反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子が、その中に取り込まれたカーボネートを有するカルシウム／オキシアニオン含有粒子と生体適合性弱酸とを混合して製造され、それにより二酸化炭素をカルシウム／オキシアニオン含有粒子の細孔内に生成させたものである、請求項２５に記載の診断用組成物。２８．反響性カルシウム／オキシアニオン含有粒子が実質的に細孔のない高密度粒子である、請求項２５に記載の診断用組成物。２９．カルシウム／オキシアニオン含有粒子、カルシウム／オキシアニオン含有粒子の表面に吸収された常磁性金属種、およびジまたはポリホスホネートコーティング剤を含んでなる、身体器官および組織の磁気共鳴イメージングに用いるカルシウム／オキシアニオン含有粒子。３０．常磁性金属種がマンガン（II）、鉄（II）、鉄（III）、またはそれらの混合物である、請求項２９に記載の磁気共鳴イメージングに用いるカルシウム／オキシアニオン含有粒子。３１．ホスホネートコーティング剤がＨＥＤＰである、請求項２９に記載の磁気共鳴イメージングに用いるカルシウム／オキシアニオン含有粒子。３２．（a）約１nmないし約５０μmの範囲の粒子径を有するカルシウム／オキシアニオン含有粒子を製造すること、（b）キレート錯体を形成する能力を有する二官能性コーティング剤をカルシウム／オキシアニオン含有粒子表面上の常磁性金属イオンに吸着させること、および（c）二官能性コーティング剤と常磁性金属イオンの間にキレート錯体を形成させること、の各段階を含んでなる、磁気共鳴イメージングに用いるカルシウム／オキシアニオン含有粒子の製造法。３３．二官能性コーティング剤が以下の構造を有するジエチレントリアミン−ペンタ（メチレンホスホン酸）を含んでなる、請求項３２に記載のカルシウム／オキシアニオン含有粒子の製造法。