CN117815434B - 一种氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域,提供了一种氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法。本发明采用氧化再生纤维素和海藻酸钠明胶为原料,通过静电喷雾法制备氧化再生纤维素栓塞微球。本发明提供的制备方法操作简单,制备速度快,成球性好,成本低,且所得微球粒径均匀,分散性好;本发明采用氧化再生纤维素与海藻酸钠构建的栓塞微球,创新点在于氧化再生纤维素在微球内部形成交联网络,提高了微球的力学性能,能够有效抵抗微球的挤压变形,避免在体内发生破碎和异位栓塞。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法。
背景技术
氧化再生纤维素是一种纤维素衍生物,具有优异的可生物降解和生物相容性,并且氧化再生纤维素来源于植物,不含人体成分,因而不存在病毒性疾病(如人类免疫缺陷病毒)的风险。目前,氧化再生纤维素被广泛应用于食品、医药、日用化学、印染、石油化工等工业领域,如止血纱布、乳化稳定剂、药物包覆及释放、沉淀剂和滤膜等。
海藻酸钠是从海藻中获得的天然阴离子聚合物,分子式为(C6H7O6Na)n,是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸通过1,4-糖苷键连接成的线性共聚物。海藻酸钠是一种线性阴离子聚电解质多糖,有能与多种金属离子反应形成凝胶的羧基和羟基,与二价、三价阳离子形成离子键而固化,遇到阳离子时形成凝胶。凝胶化的过程主要是古洛糖酸上的Na+与二价氧离子交换的过程,通过凝胶化形成“蛋盒结构”。
经动脉肿瘤栓塞术(transcatheter arterial embolization,TAE)是将栓塞剂经导管注入到肿瘤的供血靶动脉,使靶动脉闭塞,从而达到治疗目的的一种方法。经动脉肿瘤栓塞术适用于肝癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、盆腔恶性肿瘤等癌症的姑息性治疗和相对根治性治疗,还适用于肝血管瘤根治性治疗。
目前,市场上尚无氧化再生纤维素栓塞微球,现有的血管栓塞剂多为海藻酸钠微球等生物材料,但是这些栓塞剂产品的力学性能较差,在体内容易挤压变形,造成血管的异位栓塞,人体安全性较低,并且,这些微球栓塞剂的制备方法及工艺繁琐,存在粒径不均一等问题。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种氧化再生纤维素栓塞微球及其制备方法。本发明提供的氧化再生纤维素栓塞微球力学性能优异,抗挤压能力强,并且制备方法简单,粒径均一。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:
将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中,并调节所得溶解体系的pH值至6.5~7.5,得到氧化再生纤维素溶液;
将海藻酸钠和明胶溶于水中,得到海藻酸钠明胶溶液;
将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合,将所得混合溶液以静电喷雾法喷入接收液中,得到氧化再生纤维素栓塞微球;所述接收液为金属盐溶液;所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐。
优选的,所述氧化再生纤维素溶液中,氧化再生纤维素、氢氧化钠、尿素和水的质量比为(1~5):(1~5):(4~10):(30~60)。
优选的,所述海藻酸钠明胶溶液中,海藻酸钠的浓度为0.5~5wt%,明胶的浓度为0.1~3wt%。
优选的,所述海藻酸钠明胶溶液中还加入氯化钠,所述海藻酸钠明胶溶液中氯化钠的浓度为0.1~2wt%。
优选的,所述氧化再生纤维素溶液与海藻酸钠明胶溶液的体积比为(1~5):(1~5)。
优选的,所述二价金属盐为钙盐、钡盐、锶盐、锌盐和铜盐中的一种或多种;所述三价金属盐为三价铁盐和铝盐中的一种或多种。
优选的,所述静电喷雾法的操作条件包括:推进速度为0.1~0.5 mm/min,电压为5~20 V,针头规格为22~32 G,接收距离为5~10 cm。
优选的,所述混合溶液喷入所述接收液中后,形成微球;形成微球后,还包括静置0.1~3 h,之后离心收集微球。
本发明还提供了上述方案所述制备方法制备得到的氧化再生纤维素栓塞微球。
优选的,所述氧化再生纤维素栓塞微球为单分散微球,粒径为50~1000 μm。
本发明提供了一种氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中,并将所得溶解体系的pH值调节至6.5~7.5,得到氧化再生纤维素溶液;将海藻酸钠和明胶溶于水中,得到海藻酸钠明胶溶液;将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合,将所得混合溶液以静电喷雾法喷入接收液中,得到氧化再生纤维素栓塞微球;所述接收液为金属盐溶液;所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐。本发明在微球中添加氧化再生纤维素,氧化再生纤维素在微球内部形成交联网络,提高了微球的力学性能,能够有效抵抗微球的挤压变形,避免在体内发生破碎和异位栓塞。
并且,本发明采用静电喷雾法,可以一步合成微球,避免了有毒溶剂的使用,绿色环保,并且制备速度快,成球性好,所得微球的粒径均匀,分散性好;同时,由于静电喷雾技术具有简单快捷低成本的特性,使得本发明的制备方法具有规模生产的潜力。进一步的,本发明通过对静电喷雾参数:例如电压、流速、喷头尺寸、浓度、喷头个数的简单调控,能够得到粒径为50~1000μm的单分散微球,以满足不同口径血管栓塞的使用要求。
本发明还提供了上述方案所述制备方法制备的氧化再生纤维素栓塞微球。本发明提供的氧化再生纤维素栓塞微球具有良好的粒径均一性,具有优异的力学性能,抗挤压能力强,能够有效减少异位栓塞的可能性;本发明将氧化再生纤维素应用于栓塞微球中,填补了氧化纤维素在栓塞微球应用方面的空白,为氧化纤维素在生物医学领域中的应用开辟了新的途径。
附图说明
图1为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的光学显微图像;
图2为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球粒径分布直方图;
图3为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的红外光谱图;
图4为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的热重分析图;
图5为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的扫描电镜图;
图6为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球和海藻酸钠明胶微球的力-压缩曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法,包括以下步骤:
将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中,并将所得溶解体系的pH值调节至6.5~7.5,得到氧化再生纤维素溶液;
将海藻酸钠和明胶溶于水中,得到海藻酸钠明胶溶液;
将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合,将所得混合溶液以静电喷雾法喷入接收液中,得到氧化再生纤维素栓塞微球;所述接收液为金属盐溶液;所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐。
本发明将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中,得到氧化再生纤维素溶液。在本发明中,所述氧化再生纤维素溶液中,氧化再生纤维素、氢氧化钠、尿素和水的质量比优选为(1~5):(1~5):(4~10):(30~60),更优选为(2~3):(2~3):(5~8):(40~50)。
在本发明的具体实施例中,优选先将氢氧化钠和尿素溶于水中,将所得氢氧化钠尿素溶将液放入-20℃的冰箱中,冻成冰水混合状态,之后取氧化再生纤维素加入所述氢氧化钠尿素溶液中,磁力搅拌10 min,溶解后在-20℃下保存。使用时,优选用0.22μm的滤膜过滤2~3次,得到澄清透明的溶液,之后再调节pH值,即得到所述氧化再生纤维素溶液,调节pH值采用的试剂优选为盐酸;在本发明的具体实施例中,优选采用氧化纤维素膜为原料,将所述氧化纤维素膜剪碎后加入所述氢氧化钠尿素溶液中进行溶解。
本发明将海藻酸钠和明胶溶于水中,得到海藻酸钠明胶溶液。在本发明中,所述海藻酸钠明胶溶液中,海藻酸钠的浓度优选为0.5~5wt%,更优选为1~3wt%,明胶的浓度优选为0.1~3wt%,更优选为1~2wt%;溶解所述海藻酸钠和明胶使用的水优选为双蒸水。在本发明的具体实施例中,优选将海藻酸钠和明胶加入双蒸水中,磁力搅拌12h以上,得到透明溶液,即为所述海藻酸钠明胶溶液。
在本发明中,所述海藻酸钠明胶溶液中优选还加入氯化钠,所述海藻酸钠明胶溶液中氯化钠的浓度优选为0.1~2wt%;配制所述海藻酸钠明胶溶液时,优选将所述氯化钠和海藻酸钠、明胶共同加入双蒸水中搅拌溶解即可。在本发明中,氯化钠的加入起到制备生理盐水的作用,使海藻酸钠在生理盐水中溶解,具有更好的体内相容性,另一方面,氯化钠可以增加溶液的带电离子的含量,在静电场中,更利于氧化再生纤维素海藻酸钠明胶混合溶液被电场力分散。
得到氧化再生纤维素溶液和海藻酸钠明胶溶液后,本发明将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合,将所得混合溶液以静电喷雾的方法喷入接收液中,得到氧化再生纤维素栓塞微球;所述接收液为金属盐溶液。在本发明中,所述氧化再生纤维素溶液与海藻酸钠明胶溶液的体积比优选为(1~5):(1~5),更优选为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、2:1、3:1、4:1或5:1。
在本发明中,所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐,具体为二价金属可溶性盐和三价金属可溶性盐;所述二价金属盐优选为钙盐、钡盐、锶盐、锌盐和铜盐中的一种或多种;所述三价金属盐为三价铁盐和铝盐中的一种或多种;所述二价金属盐优选为二价金属的盐酸盐,所述三价金属盐优选为三价金属的盐酸盐;在本发明的具体实施例中,所述金属盐优选为氯化钙、硫酸钡、氯化锌或硫酸铜;所述金属盐溶液的浓度优选为0.1~1mol/L。
在本发明中,所述静电喷雾法的操作条件优选包括:注射器的推进速度为0.1~0.5mm/min,优选为0.2~0.3 mm/min,电压为5~20V,优选为10~15V,针头的规格为22~32G,优选为25~30G,接收距离为5~10cm,优选为6~8cm;所述静电喷雾优选采用静电纺丝设备进行;所述混合溶液喷入所述接收液中后,海藻酸钠和金属离子发生反应形成凝胶微球,同时所述氧化再生纤维素掺杂在微球中,形成骨架结构;形成微球后,本发明优选将含有微球的接收液静置0.1~3h,之后离心收集微球;所述离心的转速优选为2000~4000rmp;收集到的微球优选用双蒸水进行冲洗,去除表面的接收液,之后在双蒸水中进行保存。
本发明还提供了上述方案所述制备方法制备得到的氧化再生纤维素栓塞微球;所述氧化再生纤维素栓塞微球为单分散微球,粒径优选为50~1000μm,更优选为100~800μm;本发明通过加入氧化再生纤维素形成了新的骨架结构,有效改善了单一海藻酸钠微球容易挤压变形,在体内栓塞位置不牢,容易造成异位栓塞的现象。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
1.试剂的配制
海藻酸钠明胶溶液的配制:称取海藻酸钠0.6 g,明胶0.2 g,氯化钠0.18 g,加入双蒸水至20 mL,在磁力搅拌器上搅拌过夜,至形成透明溶液。
氧化再生纤维素溶液的配制:按照NaOH浓度为7 wt%,尿素浓度为12 wt%,将NaOH和尿素溶于水中,配制成40 mL的水溶液,在-20 ℃的冰箱中冻成冰水混合状态。取2 g氧化再生纤维素纤维膜剪成碎片,放入冷冻的氢氧化钠尿素溶液中溶解,磁力搅拌10 min后形成澄清的溶液,放在-20 ℃的冰箱中进行保存。使用时需过两次0.22 μm的滤膜,防止堵塞针头,用HCl调节氧化再生纤维素溶液的pH值为7。
2.微球的合成
取海藻酸钠明胶溶液3 mL和氧化再生纤维素溶液1 mL进行混合,磁力搅拌均匀。使用静电纺丝设备进行静电喷雾,用注射器吸取混合溶液5 mL,使用24 G针头,注射器推注速度为0.5 mm/min,电压9 V。用0.2 mol/L的氯化钙溶液100 mL作为接收液,接收距离8cm。形成微球后用双蒸水进行多次冲洗,冲洗后在双蒸水中保存。
实施例2
1.试剂的配制
海藻酸钠明胶溶液的配制:称取海藻酸钠0.6 g,明胶0.6 g,氯化钠0.18 g,加入双蒸水至20 mL,在磁力搅拌器上搅拌过夜,至形成透明溶液。
氧化再生纤维素溶液的配制:按照NaOH浓度为7 wt%,尿素浓度为12wt%,将NaOH和尿素溶于水中,配制成40 mL的水溶液,在-20 ℃的冰箱中冻成冰水混合状态。取2 g的氧化再生纤维素纤维膜剪成碎片,放入冷冻的碱尿体系中溶解,磁力搅拌10 min后形成澄清的溶液,放在-20 ℃的冰箱中进行保存。使用时需过两次0.22 μm的滤膜,防止堵塞针头。用HCl调节氧化再生纤维素溶液的pH值为7。
2.微球的合成
取海藻酸钠明胶溶液4 mL和氧化再生纤维素溶液2 mL进行混合,磁力搅拌均匀。使用静电纺丝设备进行静电喷雾,用注射器吸取混合溶液5 mL,使用30 G针头,注射器推注速度为0.5 mm/min,电压10 V。用0.5 mol/L的氯化钡溶液100 mL作为接收液,接收距离8cm。形成微球后用双蒸水进行多次冲洗,冲洗后在双蒸水中进行保存。
实施例3
1.试剂的配制
海藻酸钠明胶溶液的配制:称取海藻酸钠0.8 g,明胶0.4 g,氯化钠0.18 g。加入双蒸水至20 mL,在磁力搅拌器上搅拌过夜,至形成透明溶液。
氧化再生纤维素溶液的配制:按照NaOH浓度为7 wt%,尿素浓度为12wt%,将NaOH和尿素溶于水中,配制成40 mL的水溶液,在-20 ℃的冰箱中冻成冰水混合状态。取2 g的氧化再生纤维素纤维膜剪成碎片,放入冷冻的碱尿体系中溶解,磁力搅拌10 min后形成澄清的溶液,放在-20 ℃的冰箱中进行保存。使用时需过两次0.22 μm的滤膜,防止堵塞针头。用HCl调节氧化再生纤维素溶液的PH值为7。
2.微球的合成
取海藻酸钠明胶溶液6 mL和氧化再生纤维素溶液2 mL进行混合,磁力搅拌均匀。使用静电纺丝设备进行静电喷雾,用注射器吸取混合溶液5 mL,使用27 G针头,注射器推注速度为0.5 mm/min,电压15 V。用0.2 mol/L的氯化锌溶液100 mL作为接收液,接收距离8cm。形成微球后用双蒸水进行多次冲洗,冲洗后在双蒸水中进行保存。
实施例4
1.试剂的配制
海藻酸钠明胶溶液的配制:称取海藻酸钠0.6 g,明胶0.2 g,氯化钠0.18 g。加入双蒸水至20 mL,在磁力搅拌器上搅拌过夜,至形成透明溶液。
氧化再生纤维素溶液的配制:按照NaOH浓度为7 wt%,尿素浓度为12wt%,将NaOH和尿素溶于水中,配制成40 mL的水溶液,在-20 ℃的冰箱中冻成冰水混合状态。取2 g的氧化再生纤维素纤维膜剪成碎片,放入冷冻的碱尿体系中溶解,磁力搅拌10 min后形成澄清的溶液,放在-20 ℃的冰箱中进行保存。使用时需过两次0.22 μm的滤膜,防止堵塞针头。用HCl调节氧化再生纤维素溶液的pH值为7。
2.微球的合成
取海藻酸钠明胶溶液8 mL和氧化再生纤维素溶液2 mL进行混合,磁力搅拌均匀。使用静电纺丝设备进行静电喷雾,用注射器吸取混合溶液5 mL,使用22G针头,注射器推注速度为0.5 mm/min,电压10 V。用0.2 mol/L的硫酸铜溶液100 mL作为接收液,接收距离8cm。形成微球后用双蒸水进行多次冲洗,冲洗后在双蒸水中进行保存。
性能测试:
图1为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的光学显微图像。根据图1可以看出,本发明制备的氧化再生纤维素栓塞微球粒径均一、球形度好,为单分散微球。
图2为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球粒径分布直方图。根据图2可以看出,本发明制备的氧化再生纤维素栓塞微球粒径均一,分布较窄。
图3为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的红外光谱图。海藻酸钠光谱中:3436 cm-1附近的峰对应于-OH的伸缩振动,1606 cm-1和1415 cm-1处的峰值分别属于C=O和C-O伸缩振动,属于海藻酸钠的-COO-组。对于明胶光谱,大约3436 cm-1处的峰被分配给-OH或-NH基团,在1630 cm-1和1518 cm-1处的峰分别对应于C=O和C-N基团。氧化再生纤维素光谱中有明显的1722 cm-1峰是-COOH基团。氧化再生纤维素栓塞微球的光谱中:在3257cm-1对应的峰为海藻酸钠、明胶和氧化再生纤维素的-OH的伸缩振动,1590 cm-1和1411 cm-1处的峰值分别属于C=O和-COO-伸缩振动。氧化再生纤维素的加入,C=O和-COO-谱带在1580~1605cm-1和1410~1420 cm-1之间向低的波数方向移动。可能的解释是,氧化再生纤维素的羧基与邻近的海藻酸盐明胶分子之间形成了交联网络。这些结果表明,海藻酸钠明胶与氧化再生纤维素之间存在离子相互作用和分子相容性。
图4为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的热重分析图(TG图)。TG图显示了海藻酸钠、明胶、氧化再生纤维素、氧化再生纤维素栓塞微球的热稳定性。在440℃时,海藻酸钠的重量损失为54.51%,明胶为67.81%,氧化再生纤维素为65.29%,栓塞微球的热损失仅为48.24%。在800℃时,栓塞微球的剩余质量为42.27%,海藻酸钠剩余质量32.75%,明胶22.8%,氧化再生纤维素25.61%。表明在440~800℃氧化再生纤维素栓塞微球的热损失仅为9.49%,显示出微球良好的热稳定性。
图5为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球的扫描电镜图,将微球冻干后进行扫描电镜测试,可以观察到微球在冻干后表面出现皱缩现象。
图6为实施例1制备的氧化再生纤维素栓塞微球和海藻酸钠明胶微球的力-压缩曲线。其中,海藻酸钠明胶微球的制备方法为:其他条件和实施例1相同,仅省略氧化再生纤维素,即仅以海藻酸钠明胶溶液进行静电喷雾,得到海藻酸钠明胶微球。根据图6可以看出,随着弹性形变的增加,相同形变条件下氧化再生纤维素栓塞微球比海藻酸钠明胶微球所需的压力逐渐增大,显示出更好的弹性性能。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种氧化再生纤维素栓塞微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将氧化再生纤维素溶解于氢氧化钠尿素溶液中,并调节所得溶解体系的pH值至6.5~7.5,得到氧化再生纤维素溶液;
将海藻酸钠和明胶溶于水中,得到海藻酸钠明胶溶液;
将所述氧化再生纤维素溶液和所述海藻酸钠明胶溶液混合,将所得混合溶液以静电喷雾法喷入接收液中,得到氧化再生纤维素栓塞微球;所述接收液为金属盐溶液;所述金属盐为二价金属盐或三价金属盐;
所述氧化再生纤维素溶液中,氧化再生纤维素、氢氧化钠、尿素和水的质量比为(1~5):(1~5):(4~10):(30~60);所述海藻酸钠明胶溶液中,海藻酸钠的浓度为0.5~5wt%,明胶的浓度为0.1~3wt%;所述氧化再生纤维素溶液与海藻酸钠明胶溶液的体积比为(1~5):(1~5)。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述海藻酸钠明胶溶液中还加入氯化钠,所述海藻酸钠明胶溶液中氯化钠的浓度为0.1~2wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述二价金属盐为钙盐、钡盐、锶盐、锌盐和铜盐中的一种或多种;所述三价金属盐为三价铁盐和铝盐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述静电喷雾法的操作条件包括:推进速度为0.1~0.5 mm/min,电压为5~20 V,针头规格为22~32 G,接收距离为5~10 cm。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述混合溶液喷入所述接收液中后,形成微球;形成微球后,还包括静置0.1~3 h,之后离心收集微球。
6.权利要求1~5任意一项所述制备方法制备得到的氧化再生纤维素栓塞微球。
7.根据权利要求6所述的氧化再生纤维素栓塞微球,其特征在于,所述氧化再生纤维素栓塞微球为单分散微球,粒径为50~1000 μm。
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