CN106552052A - 清开灵的一种速释药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种以冻干技术制备清开灵冻干膏片的药物组合物及其制备方法，属于药品技术领域。由胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、水牛角、珍珠母水解物、栀子、板蓝根、金银花水提醇沉提取物和药用辅料组成清开灵药物组合物，采用冻干技术制备成清开灵冻干膏片。本发明较一般干燥成型技术的释药快、起效快，可直接作为口崩片口服时仅需少量水即可溶散，适于高热神昏及神志不清、不愿服药和不能服药的小儿和老年人等患者及时用药，亦可进一步加工成其他剂型。制备工艺简单，产业化可操性强，进一步扩大了清开灵的临床用药适应性。

Description

清开灵的一种速释药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以冻干技术制备清开灵冻干膏片的药物组合物及其制备方法，属于中药制药技术领域。

背景技术

清开灵方由胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、水牛角、珍珠母、栀子、板蓝根、金银花组成。具有清热解毒，化痰通络，醒神开窍之功效；用于热病神昏，中风偏瘫，神志不清，急、慢性肝炎，乙型肝炎，上呼吸道感染，肺炎，高烧以及脑血栓形成、脑出血见上述证候者，为中医临床急症科必备药。目前临床上清开灵的中药制剂主要有注射剂、口服液、分散片、片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等。清开灵的注射剂在疗效上虽然具有起效迅速的特点，但同时也存在着使用不方便、安全性低、稳定性较差的缺点；口服液虽起效快，但携带不便、稳定性较差；普通干燥成型工艺(如常压热干、真空干燥、喷干)制备的分散片、片剂、胶囊剂等剂型的安全系数虽然比注射剂高，但存在吸收缓慢、生物利用度低等问题而影响着疗效的发挥。

冻干技术，是一种将含有大量水分的溶液或混悬液先行冻结至冰点以下，形成固体，然后在高真空条件下，使水蒸气直接从固体中升华进行干燥的方法。以冻干技术运用到药物制剂中，是将含药溶液或混悬液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。该过程主要分为：含药溶液的配备、预冻、升华干燥、解吸干燥、密封保存五个步骤。经冻干的产品一般呈疏松的结构，内富细小的空隙，能迅速吸水溶解。通过设定适宜的冻干条件、配合适宜的辅料，可使特定药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减少、增大比表面积，或使得药物产生能量较高的亚稳态或无定形态，从而使冻干干膏片中的药物在不经热处理破坏的前提下增大溶解度特别是溶解速度，达到快速崩散、溶解的效果。

采用冻干技术制备成冻干膏片可直接作为口崩片。口崩片是近年来新兴的一种新剂型，具有携带和服用方便、起效迅速、生物利用度高、适宜特殊患者服用、患者依从性良好等优点。其通常的崩解时间为数秒至数十秒，一般不超过1分钟，在口腔内无需用水或仅需少量的水，也无需咀嚼，遇唾液即能迅速崩解形成混悬液或溶液，借助吞咽动作入胃起效。与普通片剂相比，迅速崩解后的药物能通过黏膜吸收起效。该剂型尤其适合于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者或外出缺水条件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高的特点。理想的口崩片应具有：无需或仅需少量水即可吞服，片剂崩解时限在几十秒内，崩解后无明显的砂砾感，药物在口腔中的残留量少，口感适宜，制备工艺简单且适合于工业化大生产。采用冻干技术制备成冻干膏片也可进一步加工成其他剂型(包括胶囊剂、栓剂)，也具有速释效果。

冻干膏片起效迅速、生物利用度高的优点，无疑给清开灵中药制剂的二次开发带来了新的方向。纵观目前有关清开灵的速释制剂(包括口崩片)相关专利，均主要集中在常法干燥、制粒甚至压片的工艺上，制备工艺过程工序多且复杂，有效成分未经高度细化分散和形态修饰、匹配辅料未经优化，且经融合、压制后溶解效果会受到一定的限制，从而影响药物释放的速度，对快速起效的优点有所削弱。

发明内容

基于上述原因，本发明的目的是为了提供一种以冻干技术制备清开灵冻干膏片的药物组成物及其制备方法，填补现有清开灵速释制剂的技术缺陷，提供一种毒副作用小、快速崩散释药、稳定性好、生物利用度高的新型清开灵冻干膏片。

本发明中所述的清开灵组合物包括清开灵浸膏、表面活性剂、填充剂和其他辅料，其特征在于冻干膏片组成如下：

本发明中所述的清开灵冻干膏片，其中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的物质。

本发明中所述的清开灵冻干膏片，其中的表面活性剂选自吐温、癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、司盘、蓖麻油聚羟氧酯中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

本发明中所述的清开灵冻干膏片，其中的骨架支撑剂选自明胶、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

本发明中所述的清开灵冻干膏片，其中的填充剂选自甘露醇、木糖醇、赤藓糖、微晶纤维素、乳糖、半乳糖中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

本发明中所述的清开灵冻干膏片，其中的其他辅料包括(但不限于)矫味剂、抗粘剂、消泡剂、色料等中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。其中矫味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊糖、安赛蜜、糖精、果糖、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、香料中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸及其盐、硅胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

本发明中所述的清开灵冻干膏片的制备方法包括以下步骤：

步骤1：将骨架支撑剂加少量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、表面活性剂、填充剂和其他辅料混匀，加适量的纯化水搅拌使溶解或混匀，使每100ml药液质量为3.0～4.0g，；

步骤3：分装于模具中，每份1.0～3.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8～10小时，第二阶段在真空度0.8～1.03mbar，隔板温度为5℃进行15～16小时的升华，第三阶段在真空度0.5～0.77mbar，隔板温度为25℃下进行2～3小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的效果：

本发明提供的清开灵方浸膏和适宜辅料的组合物采用适宜条件的冻干技术制备成的清开灵冻干膏片，在不经热处理破坏的前提下较一般的干燥成型技术(如常压热干、真空干燥、喷干)的性质稳定、溶散快、释药快、起效快。

可直接作为口崩片，与现有的清开灵口崩片相比，本发明采用冻干技术制备出一种新的清开灵冻干膏(口崩)片，技术上无需热处理、制粒、压制等步骤，服用时无需水或者仅需少量的水即可快速崩散溶解，崩解后砂砾感少，提高药物的生物利用度，有效地减少药物的蓄积，降低毒副作用的优点。

本发明提供的清开灵冻干膏片制备方法——冻干技术是采用冷冻干燥的方式，使载有药物的辅料形成疏松多孔的结构，从而使得药物能够在水中迅速崩散、溶解。以冻干技术所制得的口崩片在口腔中遇唾液即可迅速崩散溶解，与压制法制得的口崩片相比，崩解速度可提高10倍以上。片剂在口腔中快速崩散后，部分药物可通过口腔、舌下和舌黏膜的转运，将药物吸收进入血液，从而避免了首过效应，实现胃前吸收。且所用辅料较少，片重较低，是目前唯一能真正实现入口即溶、无水吞服的口崩片。能有效避免患者故意漏服，提高精神病患者的治愈率；适于吞咽困难的老人、儿童、严重病危患者以及紧急情况下不方便取水服药(如军事、旅行时)的患者。

清开灵冻干干膏片也可进一步加工成其他剂型(包括胶囊剂、栓剂)，也具有速释效果。

附图说明

图1为清开灵两种冻干膏(片)(处方9、处方21)及市售分散片、市售软胶囊剂中黄芩苷的体外溶出曲线图。

图2为清开灵两种冻干膏(片)(处方9、处方21)及市售分散片、市售软胶囊剂中胆酸的体外溶出曲线图。

图3为清开灵两种冻干膏(片)(处方9、处方21)及市售分散片、市售软胶囊剂中猪去氧胆酸的体外溶出曲线图。

图4为清开灵冻干膏及其胶囊、市售分散片中黄芩苷的体外溶出曲线图。

图5为清开灵冻干膏及其胶囊、市售分散片中胆酸的体外溶出曲线图。

图6为清开灵冻干膏及其胶囊、市售分散片中猪去氧胆酸的体外溶出曲线图。

图7为清开灵冻干膏栓剂、市售软胶囊、市售分散片中黄芩苷的体外溶出曲线图。

图8为清开灵冻干膏栓剂、市售软胶囊、市售分散片中胆酸的体外溶出曲线图。

图9为清开灵冻干膏栓剂、市售软胶囊、市售分散片中猪去氧胆酸的体外溶出曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步说明本发明，但本发明之内容并不局限于此。

实施例1

处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量百分比，下列各实施例相同。

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将明胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、泊洛沙姆、甘露醇和阿司帕坦混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份3.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8小时，第二阶段在真空度1.03mbar，隔板温度为5℃进行16小时的升华，第三阶段在真空度0.77mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例2

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将阿拉伯胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、吐温、微晶纤维素和甜菊糖混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份2.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻9小时，第二阶段在真空度0.9mbar，隔板温度为5℃进行15小时的升华，第三阶段在真空度0.6mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例3

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将黄原胶加适量水充分溶胀后形成均一的液体，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、司盘、乳糖和安赛蜜混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份1.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻10小时，第二阶段在真空度0.8mbar，隔板温度为5℃进行16小时的升华，第三阶段在真空度0.5mbar，隔板温度为25℃下进行2小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例4

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将西黄蓍胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、蓖麻油聚羟氧酯、半乳糖和蔗糖混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份1.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8小时，第二阶段在真空度0.9mbar，隔板温度为5℃进行16小时的升华，第三阶段在真空度0.6mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例5

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将明胶、黄原胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、泊洛沙姆、甘露醇和葡萄糖混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份2.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻9小时，第二阶段在真空度1.03mbar，隔板温度为5℃进行15小时的升华，第三阶段在真空度0.77mbar，隔板温度为25℃下进行2小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例6

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将明胶、阿拉伯胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、吐温、微晶纤维素和天然香料混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份3.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻10小时，第二阶段在真空度0.8mbar，隔板温度为5℃进行15小时的升华，第三阶段在真空度0.5mbar，隔板温度为25℃下进行2小时的解吸，最后压封，即得清开灵冻干膏片。

实施例7

	处方19	处方20	处方21
				清开灵浸膏	20％	20％	100％

以干品重量计
				泊洛沙姆	19％	19％	0％
明胶	20％	50％	0％
				甘露醇	40％	10％	0％
阿司帕坦	1％	1％	0％

制备清开灵冻干膏片：

步骤1：将明胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、泊洛沙姆、甘露醇和阿司帕坦混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：将步骤2的含药混合液分装于模具中，每份2.0ml；(处方21将清开灵浸膏加适量水充分溶散后直接进入步骤3)

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8小时，第二阶段在真空度1.03mbar，隔板温度为5℃进行16小时的升华，第三阶段在真空度0.77mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封。

结果，处方19～处方21由于辅料(包括表面活性剂、骨架支撑剂、填充剂)的用量问题使组合物经冷冻干燥后，所形成的清开灵冻干膏片的表面出现塌陷，成型性及外观较差。

实施例8

以实施例1中处方1的处方组成，按下列制备方法制备：

步骤1：将明胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、泊洛沙姆、甘露醇和阿司帕坦混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份5.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8小时，第二阶段在真空度1.03mbar，隔板温度为5℃进行16小时的升华，第三阶段在真空度0.77mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封。

结果，由于组合物的总量问题使组合物经冷冻干燥后仍呈膏状。

实施例9

以实施例1中处方1的处方组成，按下列制备方法制备：

步骤1：将明胶加适量水充分溶胀、溶解后，搅拌形成均一的溶液，备用；

步骤2：将步骤1中溶液与清开灵浸膏、泊洛沙姆、甘露醇和阿司帕坦混匀，加适量的纯化水，搅拌使溶解；

步骤3：分装于模具中，每份2.0ml；

步骤4：冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8小时，第二阶段在真空度1.03mbar，隔板温度为5℃进行8小时的升华，第三阶段在真空度0.77mbar，隔板温度为25℃下进行3小时的解吸，最后压封。

结果，由于升华时间的问题使组合物没被彻底干燥，经冻干后仍呈膏状。

实施例10

解热作用药效学试验

1.被试物质

清开灵冻干膏(口崩解)片(按实施例1处方1制备)、清开灵注射液(市售、作为阳性对照药)、清开灵口服液(市售、作为阳性对照药)、空白干膏片(自制、作为模型对照组)

2.动物、材料与仪器

2.1实验动物

新西兰兔(体重：1.55～2.65kg)。

动物分组：实验时根据体温均衡分组。

2.2主要试剂

大肠杆菌内毒素(LPS)、血清型0.55；B5，Sigma L2880.

3.试验方法

给新西兰兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素200ng/kg，注射后0.5h测量肛温，选出体温升高约0.8～1.7℃的新西兰兔，根据体温升高情况对动物进行均衡分组。注射内毒素后1.5～2小时各给药组按相应方法和剂量给予相应的药物(各试验组新西兰兔给药时段呈均衡分布)，模型对照组给予相应的阴性对照品，给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h各测量肛温一次，报告结果以体温值和体温差值表示。每只动物前后几次测体温均使用同一支电子体温计。

统计分析方法：实验数据一部分用studen-t检验进行统计分析，一部分数据输入SPSS11.5统计软件，采用ONE-WAYANOVA法对实验数据进行统计分析，各组计量数据均采用表示。

4.试验结果及分析

4.1试验数据见表1

表1.清开灵口腔崩解片对内毒素致新西兰兔发热模型解热作用筛选研究

备注：1、T1表示注射内毒素后1h体温，△t：体温变化值，体温单位均为℃。2、清开灵口腔崩解片以相当于清开灵注射液市售品的体积计算剂量。3、与模型对照组比较*P﹤0.05，**P﹤0.01。4、模型对照组注射内毒素前后比较##P﹤0.01。5、▲：清开灵注射液高剂量组一只新西兰兔耳缘静脉给药后动物体温急剧下降，2小时时体温就低于正常体温，初步考虑为药物中毒反应，故该动物的检测数据弃去不用；清开灵注射液组新西兰兔在试验后第1～3天，每天死亡一只。

4.2结果分析

结果表明：注射内毒素前各新西兰兔基础体温均在正常范围内，并且各组新西兰兔基础体温均值均相近。注射内毒素后0.5小时，符合试验要求的各组新西兰兔体温升高值的均值均相近，并且各组间比较未见统计学意义。

与模型对照组比较，在各检测时间点，清开灵冻干膏片高低剂量组都表现出降低体温升高值的作用，其中高剂量组给药后0.5～3小时新西兰兔体温升高值均明显降低，低剂量组给药后0.5～3小时新西兰兔体温升高值均有所降低，其中给药后1～3小时新西兰兔体温升高值均明显降低；清开灵注射液组高低剂量组都表现出降低体温升高值的作用，其中高剂量组给药后0.5～1小时新西兰兔体温升高值均明显降低，并且其体温升高值降低程度强于清开灵冻干膏片高剂量组，低剂量组给药后0.5～3小时新西兰兔体温升高值均有所降低，其中给药后1～3小时新西兰兔体温升高值均明显降低。与模型对照组比较，其中清开灵口服液高低剂量组各检测时间点新西兰兔体温升高值与模型对照组相似。

5.结论

5.1清开灵注射液静脉给药、清开灵冻干膏片口服给药都表现出良好的退热作用(用药后，新西兰兔的体温明显降低)。

5.2给予清开灵口服液组，兔的体温在检测期内(用药后5小时)没有明显的降低，而清开灵冻干膏片组则在用药后0.5小时即可明显降低新西兰兔的体温，表明清开灵冻干膏片的起效时间快于清开灵口服液。

5.3清开灵注射液在用药后1～2小时体温不再降低，而清开灵冻干膏片则可持续至3小时后，表明清开灵冻干膏片的作用持续时间长于清开灵注射液。

5.4用药后，在同一时间点，给予注射液的新西兰兔的体温降幅大于干膏片组，说明清开灵注射液的退热强度强于清开灵冻干膏片。可清开灵注射液高剂量组一只新西兰兔耳缘静脉给药后动物体温急剧下降，低于正常体温，发生药物中毒反应，而且清开灵注射液组新西兰兔在试验后第1～3天，每天死亡一只，其余各组动物未见此种现象。结果表明，清开灵注射液在本试验剂量下会出现毒性反应。

本发明的有益效果：

1.清开灵冻干膏(口腔崩解)片起效快、作用持续时间长、毒副作用小，可弥补口服液起效慢、注射液毒性大的缺点，为临床和患者提供更多的选择。

2.本发明的清开灵冻干膏片工艺制备简单，产业化可操性强。

3.本发明的清开灵冻干膏片病人用药顺应性好，适于高热神昏、神志不清患者的及时用药，小儿和老年患者也同样适用。

实施例11

崩解试验A

取本发明的清开灵冻干膏(口崩)片按崩解试验A法(片置于2号筛网上，将5ml 37±1℃的水缓慢滴加于片面，记录片剂从接触水至崩解并全部通过筛网的时间)测定崩解时间。试验结果(见表2)表明，本发明的清开灵冻干膏(口崩)片，在10秒内能全部崩解并通过2号筛；处方19～处方21的处方用量超出本发明范围，除影响其成型外还使崩解时间明显延长甚至超过1分钟。

表2.各处方样品的崩解时间(n＝6,单位:秒)

实施例12

崩解试验B

取本发明的清开灵冻干膏(口崩)片按崩解试验B法(专利(申请号为200410069316.2)中的崩解时间检测方法)测定崩解时间。试验结果(见表2)表明，本发明的清开灵冻干膏(口崩)片在10秒内能全部崩解并通过2号筛。专利(申请号为200410069316.2)中所述其清开灵口崩片需约20秒才崩解并通过2号筛。由此说明，以冻干技术所制备的清开灵冻干膏(口腔崩解)片较压制法所制得的清开灵口崩片崩解时间大大缩短。

实施例13

溶出度测定

分别取本发明的清开灵冻干膏(口腔崩解)片(处方9)、清开灵冻干膏(处方21)与市售的清开灵分散片、市售的清开灵软胶囊进行溶出度测定。

实验方法：分别取上述样品各6片/粒，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定法第二法)，以900ml的水为溶出介质，转速为每分钟50转，于15s、30s、45s、1min、3min、5min、10min、20min、30min、45min、1h和2h分别取样。取样后，参照文献(郑玉梅，刘鹏.清开灵口崩片制备工艺研究及质量评价[J].科技创新与应用，(20):67-68)中黄芩苷的色谱条件、文献(谢志宏，周焘，汪晓凌等.HPLC-ELSD法测定清开灵栓中胆酸和猪去氧胆酸的含量[J].中国药房，20(9):696-697)中胆酸和猪去氧胆酸的色谱条件，对样品进行测定分析。

实验结果：见附图(图1、2和3)。

结论：通过上述的溶出度试验，本发明的清开灵冻干膏(口腔崩解)片较目前清开灵市售的分散片、软胶囊的溶出速度均有较大的提高，但是仅为清开灵浸膏的冻干膏(处方21)则溶出较慢，进一步充分说明本发明处方及工艺的实际意义。

实施例14

取本发明的清开灵冻干膏(处方2)6片分别破碎过24目筛，装入胶囊。按实施例13溶出度方法测定溶出度，结果见附图(图4、5和6)。可见，该冻干膏胶囊的溶出速度接近冻干膏但比市售的分散片快很多。

实施例15

取本发明的清开灵冻干膏片(处方6)破碎过80目筛，加适量34#硬脂按制备栓剂的通常方法制成栓剂。按实施例13溶出度方法测定溶出度，结果见附图(图7、8和9)。可见，该栓剂的溶出速度由于疏水性的栓剂基质阻碍溶出使其开始溶出较慢，但也接近市售的分散片甚至后来比分散片溶出更完全。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种快速释药的清开灵组合物，是以胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、水牛角水解物、珍珠母水解物、栀子水提醇沉提取物、板蓝根水提醇沉提取物和金银花水提醇沉提取物的清开灵混合浸膏和适宜辅料制备而成，其特征在于该组合物是由以下重量份组分组成：清开灵混合浸膏4～8份、表面活性剂1～4份、骨架支撑剂5～9份、填充剂4～8份、其他辅料0～3份。

2.如权利要求1所述的清开灵组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温、癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、司盘、蓖麻油聚羟氧酯中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

3.如权利要求1所述的清开灵组合物，其特征在于所述的骨架支撑剂选自明胶、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

4.如权利要求1所述的清开灵组合物，其特征在于所述的填充剂选自甘露醇、木糖醇、赤藓糖、微晶纤维素、乳糖、半乳糖中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

5.如权利要求1所述的清开灵组合物，其特征在于所述的其他辅料包括矫味剂、抗粘剂、消泡剂、色料；其中矫味剂选自三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊糖、安赛蜜、糖精、果糖、蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、香料中的任意一种或两种以上任意比例的混合物；抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸及其盐、硅胶。

6.如权利要求1所述的清开灵药物组合物制备冻干膏片的方法，其特征在于：先将骨架支撑剂加少量水充分溶胀溶解，后与清开灵混合浸膏、表面活性剂、填充剂和其他辅料混匀，加适量的纯化水，使每100ml药液中填充剂用量为3.0～4.0g，搅拌使溶解；分装于模具中，每份1.0～3.0ml；冷冻干燥，第一阶段在-50℃预冻8～10小时，第二阶段在真空度0.8～1.03mbar，隔板温度为5℃进行15～16小时的升华，第三阶段在真空度0.5～0.77mbar，隔板温度为25℃下进行2～3小时的解吸，最后压封，即得。

7.一种以冻干技术制备的清开灵冻干膏片，其特征是由权利要求1～5所述的清开灵组合物组成，并采用权利要求6所述的方法来制备。

8.如权利要求7所述的清开灵冻干膏片，其特征在于，具有迅速释放药物的特性。

9.如权利要求7所述的清开灵冻干膏片，其特征在于，直接作为口崩片服用，或者加工成其他剂型，所述剂型包括胶囊剂、栓剂。