CN106551937A - 一种博落回提取物在诱导癌细胞自噬上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了乙氧基血根碱作为癌细胞自噬诱导剂在诱导癌细胞自噬上的应用。乙氧基血根碱通过活化腺苷酸活化蛋白激酶信号，抑制细胞内自噬抑制通路的主要蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的活化，诱导细胞自噬激活蛋白表达，从而诱导癌细胞发生自噬。通过应用于乳腺癌细胞、神经胶质瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞的实验证实，乙氧基血根碱可以有效地诱导癌细胞自噬。

Description

一种博落回提取物在诱导癌细胞自噬上的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，更具体地，涉及一种博落回提取物乙氧基血根碱在癌细胞自噬诱导剂中的应用。
背景技术
癌症已成为威胁人类健康的头号敌人，预测2015年我国范围内新增4,292,000癌症病例；“谈癌色变”，反映了人们对肿瘤的恐惧程度，也提示我们攻克癌症的紧迫性。上个世纪，人类基因组计划的顺利实施曾鼓舞了癌症研究学者，紧随之后，旨在揭示肿瘤发生发展机理的肿瘤基因组解剖计划酝酿而生，美国一些乐观的科学家放出豪言要在二十一世纪的头几年完全攻克癌症。然而时至今日离彻底根治癌症似乎还很遥远，因为包括乳腺癌、胃癌、神经胶质瘤等在内的许多恶性肿瘤的发病率死亡率仍没有根本的改观。而寻求新的治疗靶点和特异性靶向治疗药物已经成为癌症预防治疗的迫切需求。
博落回是神农架常见的罂粟科中草药植物，在我国及日本作为中草药历史悠久。其主要活性成分是生物碱，主要包括血根碱、白屈菜红碱、α-别隐品碱、原阿片碱、β-别隐品碱等。弄清博落回生物碱各成分的功能具有重要意义。乙氧基血根碱(Ethoxysanguinarine,Eth)是血根碱在乙醇中的溶剂化物，血根碱在博落回中含量丰富，目前现有技术中尚未见关于Eth参与细胞自噬及其机制的报导。
细胞自噬(autophagy)又称II型程序性细胞死亡，是指隔离膜包裹细胞质和/或细胞器形成自噬体，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体并在其中发生降解的过程。自噬是细胞基本的分解代谢方式之一。自噬性死亡是指当自噬水平持续上调时引起的细胞死亡现象，自噬对细胞的调节有一个度，在适当的范围对细胞是有利的但是一旦超出这个度，就会影响细胞的生存，甚至是导致死亡。目前对自噬的研究存在三种观点：①自噬可作为起因诱导凋亡发生，阻断自噬将延缓凋亡，广谱caspase抑制剂虽然能够有效抑制凋亡的发生，但对自噬却不产生影响；②低水平的自噬可拮抗凋亡发生，这种状态下阻断自噬则会促进细胞对凋亡信号的敏感；③自噬和凋亡彼此独立，抑制其中任何一条途径都会将细胞推向另一方向死亡。总之，自噬是维持细胞内平衡，协助维持细胞保持正常状态的重要机制。而利用中药中的活性成分诱导癌细胞自噬，是筛选新型药物的新思路。
发明内容
本发明提供一种可诱导癌细胞自噬的药物成分：乙氧基血根碱。乙氧基血根碱用于制备诱导癌细胞自噬药物，通过活化腺苷酸活化蛋白激酶蛋白(AMPK)信号通路相关蛋白的表达变化来抑制癌细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性，从而诱导癌细胞自噬。
所形成的包含乙氧基血根碱的癌细胞自噬诱导剂可以为任何药物治疗学上可接受的剂型，乙氧基血根碱使用剂量可以为任何药物治疗学上可接受的剂量。本发明可用于人乳腺癌细胞(MCF-7))、神经胶质瘤细胞(U251MG)、胃癌细胞(SGC7901)、结肠癌细胞(HT29)。
本发明公开了乙氧基血根碱在诱导癌细胞自噬方面的作用，通过诱导细胞自身对自噬的调控作用，帮助机体内的非正常细(癌细胞)回归其正常状态或通过过度自噬作用诱导其走向死亡途径。作为一种低细胞毒性的药物，乙氧基血根碱可靶向性地作用于癌细胞有效抑制癌细胞增殖并诱导癌细胞的凋亡，而对正常细胞影响较低。
附图说明
图1：不同浓度Eth作用各种癌细胞24小时后细胞中AMPK及下游mTOR表达及活化的Western Blot结果，其中图1A为MCF-7、图1B为U251MG、图1C为SGC7901、图1D为HT29。
图2：不同浓度Eth作用各种癌细胞24小时后细胞中自噬活化蛋白LC3II型蛋白含量变化的Western Blot结果，其中图2A为MCF-7、图2B为U251MG、图2C为SGC7901、图2D为HT29。
图3：不同浓度Eth作用各种癌细胞24小时后细胞中自噬活化蛋白Beclin1含量变化的Western Blot结果，其中图3A为MCF-7、图3B为U251MG、图3C为SGC7901、图3D为HT29。
图4：不同浓度Eth作用各种癌细胞24小时后，荧光显微镜下观察细胞中自噬体的形成情况。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。下述实施例中的MCF-7、U251MG、SGC7901、HT29均购买自ATCC。
培养基的制备：在DMEM培养基中加入胎牛血清(FBS)得到FBS的体积浓度为10％得到的DMEM培养基。
细胞培养：本实验所用所有癌细胞的培养都使用10％FBS的DMEM培养基，在37℃，5％CO2培养箱中进行细胞培养，细胞生长至占培养皿底部80～90％时，使用0.25％胰酶-EDTA消化并传代。
Eth储液制备：Eth溶解于二甲亚砜中，配制成50mM储存液，-20℃保存。
一、Eth对癌细胞的自噬作用路径
mTOR通路是调节细胞自噬作用的经典信号通路，活化的mTOR在细胞自噬早期抑制自噬发生，而抑制mTOR的活性，则可以诱发细胞自噬的发生。磷酸化状态的mTOR(p-mTOR)是mTOR的激活状态，是其发生生物学作用的主要方式。AMPK在mTOR的上游，对mTOR的活化表现为抑制作用。因此，活化AMPK信号能够通过抑制mTOR活性进而活化自噬的发生。
1.四种癌细胞的Eth处理的：
①将MCF-7细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.6μM、2.0μM和2.4μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的MCF-7细胞、1.6μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.0μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.4μM的Eth处理的MCF-7细胞。
②将U251MG细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的U251MG细胞、1.6μM的Eth处理的U251MG细胞、2.0μM的Eth处理的U251MG细胞、2.4μM的Eth处理的U251MG细胞。
③将SGC7901细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的SGC7901细胞、1.6μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.0μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.4μM的Eth处理的SGC7901细胞。
④将HT29细胞分别分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、4.0μM、4.5μM和5.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的HT29细胞、1.6μM的Eth处理的HT29细胞、2.0μM的Eth处理的HT29细胞、2.4μM的Eth处理的HT29细胞。
2.检测：
用RIPA裂解液裂解四种经过不同浓度的Eth处理的癌细胞MCF-7、U251MG、SGC7901、HT29，蛋白溶液使用Western blot上样。根据检测蛋白的分子量大小(62kDa，289kDa)配制8％聚丙烯酰胺凝胶，加样后电泳，根据分子量分离后的蛋白质转移至PVDF膜上。转膜后用5％的脱脂奶粉封闭PVDF膜1小时，4℃过夜(7小时)孵育相应的抗体Anti-pAMPK(Thr172)、Anti-AMPK、Anti-pmTOR(Ser2448)、Anti-mTOR和Anti-GAPDH，第二天用洗膜缓冲液TBST每5分钟洗膜1次，共5次；TBST稀释(1:5000)相对应的二抗，室温25℃孵育1.5小时，TBST每5分钟洗膜1次，共5次。室温25℃孵育PVDF膜2分钟，暗室检测曝光(曝光时间：AMPK、mTOR需要10分钟，pAMPK、pmTOR需要30分钟，GAPDH需要20秒)，ECL试剂盒检测各癌细胞中AMPK-mTOR途径蛋白的表达及活化。
3.实验结果：
Western Blot结果显示，在Eth作用下，mTOR蛋白的表达量不变，而其磷酸化水平随着加药剂量的增加而显著下调，表明mTOR活性受到抑制；另外，AMPK蛋白的表达量不变，而其磷酸化水平随着加药剂量的增加而显著上调。说明Eth是通过抑制mTOR通路诱导细胞自噬的，更进一步地，是通过影响AMPK-mTOR途径来实现其自噬诱导作用的(图1)。
二、LC3II蛋白表达检测Eth对癌细胞自噬的诱导作用
LC3是细胞自噬信号通路中的一个标志性蛋白，包括LC3I和LC3II两种亚型。细胞在无自噬作用发生时，该蛋白在细胞质中以水溶性的LC3I亚型存在；细胞在有自噬作用发生时，该蛋白会转化为水不溶性的LC3II亚型。通过检测细胞中LC3II含量的多少，可以判定细胞发生自噬作用的强弱。
1.四种癌细胞的Eth处理的：
①将MCF-7细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.6μM、2.0μM和2.4μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的MCF-7细胞、1.6μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.0μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.4μM的Eth处理的MCF-7细胞。
②将U251MG细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的U251MG细胞、1.6μM的Eth处理的U251MG细胞、2.0μM的Eth处理的U251MG细胞、2.4μM的Eth处理的U251MG细胞。
③将SGC7901细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的SGC7901细胞、1.6μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.0μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.4μM的Eth处理的SGC7901细胞。
④将HT29细胞分别分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、4.0μM、4.5μM和5.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的HT29细胞、1.6μM的Eth处理的HT29细胞、2.0μM的Eth处理的HT29细胞、2.4μM的Eth处理的HT29细胞。
2.检测：
用RIPA裂解液裂解四种经过不同浓度的Eth处理的癌细胞MCF-7、U251MG、SGC7901、HT29，蛋白溶液使用蛋白质印迹法(Western blot)上样。根据检测蛋白的分子量大小(14kDa及36kDa)配制15％聚丙烯酰胺凝胶，加样后电泳，根据分子量(14kDa及36kDa)分离后的蛋白质转移至PVDF膜上。转膜后用5％的脱脂奶粉封闭PVDF膜1小时，4℃过夜(7小时)孵育相应的抗体Anti-LC3和Anti-GAPDH，第二天用洗膜缓冲液TBST(1:5000)每5分钟洗膜1次，共5次，TBST稀释相对应的二抗，室温25℃孵育1.5小时，TBST每5分钟洗膜1次，共5次。室温25℃孵育PVDF膜2分钟，ECL试剂盒暗室检测曝光(曝光时间：LC3需要10分钟，GAPDH需要20秒)，检测各癌细胞中LC3II亚型蛋白的表达量的变化。
3.检测结果：
Western Blot结果显示，LC3II型蛋白的表达量随着Eth作用浓度的增高而有升高趋势(图2)，说明Eth能有效诱导癌细胞发生自噬。
三、Beclin蛋白表达检测Eth对癌细胞自噬的诱导作用
Beclin1基因也称BECN1基因，是酵母ATG6的同系物，也是哺乳动物参与自噬的特异性因子。已有的研究已经证实Beclin1在哺乳动物细胞中的表达上调能够刺激自噬的发生。
1.四种癌细胞的Eth处理的：
①将MCF-7细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.6μM、2.0μM和2.4μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的MCF-7细胞、1.6μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.0μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.4μM的Eth处理的MCF-7细胞。
②将U251MG细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的U251MG细胞、1.6μM的Eth处理的U251MG细胞、2.0μM的Eth处理的U251MG细胞、2.4μM的Eth处理的U251MG细胞。
③将SGC7901细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的SGC7901细胞、1.6μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.0μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.4μM的Eth处理的SGC7901细胞。
④将HT29细胞分别分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、4.0μM、4.5μM和5.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的HT29细胞、1.6μM的Eth处理的HT29细胞、2.0μM的Eth处理的HT29细胞、2.4μM的Eth处理的HT29细胞。
2.检测：
用RIPA裂解液裂解四种经过不同浓度的Eth处理的癌细胞MCF-7、U251MG、SGC7901、HT29，蛋白溶液使用Western blot上样。根据检测蛋白的分子量大小(52kDa及36kDa)配制10％聚丙烯酰胺凝胶，加样后电泳，根据分子量(52kDa及36kDa)分离后的蛋白质转移至PVDF膜上。转膜后用5％的脱脂奶粉封闭PVDF膜1小时，4℃过夜(7小时)孵育相应的抗体Anti-Beclin1和Anti-GAPDH，第二天用洗膜缓冲液TBST每5分钟洗膜1次，共5次，TBST(1:5000)稀释相对应的二抗，室温25℃孵育1.5小时，TBST每5分钟洗膜1次，共5次。室温25℃孵育PVDF膜2分钟，ECL试剂盒暗室检测曝光(曝光时间：Beclin1需要10分钟，GAPDH需要20秒)，检测各癌细胞中Beclin1的表达量的变化。
3.实验结果：
Western Blot结果显示，Beclin1蛋白的表达量随着Eth作用浓度的增高而有升高趋势(图3)，说明Eth能有效诱导癌细胞发生自噬。
四、LC3自噬体的形成检测Eth对癌细胞自噬的诱导作用
构建LC3过表达载体，载体加入GFP基因可表达绿色荧光蛋白，当转染载体进入细胞后，在载体携带的LC3蛋白表达的同时，绿色荧光蛋白也会在488nm激发光下可见绿色荧光。由于LC3I亚型是水溶性蛋白，在细胞中以弥散状态存在；而LC3II亚型是水不溶性蛋白，在水中以聚集态存在。因此，通过免疫荧光观察细胞中绿色荧光的分布，即可了解LC3I亚型和LC3II亚型在细胞中的分布高低，进一步可判定细胞是否发生自噬。
1.将MCF-7、U251MG、SGC7901、HT29四种癌细胞分别在铺上载玻片的12孔板中以5×105个细胞/mL的密度铺板(四个孔)，培养24小时后，采用lipofectamine 3000转染GFP-LC3质粒，4小时后按照如下方法得到四种经过不同浓度的Eth处理的癌细胞：
①将MCF-7细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.6μM、2.0μM和2.4μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的MCF-7细胞、1.6μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.0μM的Eth处理的MCF-7细胞、2.4μM的Eth处理的MCF-7细胞。
②将U251MG细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的U251MG细胞、1.6μM的Eth处理的U251MG细胞、2.0μM的Eth处理的U251MG细胞、2.4μM的Eth处理的U251MG细胞。
③将SGC7901细胞分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、1.0μM、1.5μM和2.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的SGC7901细胞、1.6μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.0μM的Eth处理的SGC7901细胞、2.4μM的Eth处理的SGC7901细胞。
④将HT29细胞分别分为四组，分别放入Eth浓度为0μM、4.0μM、4.5μM和5.0μM含10％FBS的DMEM培养基中，在在37℃培养24小时，分别收集得到到0μM的Eth处理的HT29细胞、1.6μM的Eth处理的HT29细胞、2.0μM的Eth处理的HT29细胞、2.4μM的Eth处理的HT29细胞。
2.使用4％多聚甲醛固定以上细胞15分钟，再用含0.2％的Triton X-100的PBS中透化细胞20分钟，3％牛血清蛋白(BSA)的PBS封闭30分钟后，荧光显微镜检测细胞中自噬体的形成情况。
3.实验结果：
免疫荧光结果显示，LC3II型自噬体随着Eth作用浓度的增高而有升高趋势(图4)，说明Eth能有效诱导癌细胞发生自噬。

Claims (4)

1.一种癌细胞自噬诱导剂，其特征在于使用乙氧基血根碱通过活化腺苷酸活化蛋白激酶蛋白来抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活性。
2.根据权利要求1所述的癌细胞自噬诱导剂，其特征在于乙氧基血根碱可以为任何药物治疗学上可接受的的剂型。
3.根据权利要求1所述的癌细胞自噬诱导剂，其特征在于乙氧基血根碱可以为任何药物治疗学上可接受的的剂量。
4.根据权利要求1所述的癌细胞自噬诱导剂，其特征在于用于乳腺癌细胞、神经胶质瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞。
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