CN106518972A - 含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 - Google Patents
含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106518972A CN106518972A CN201510575001.3A CN201510575001A CN106518972A CN 106518972 A CN106518972 A CN 106518972A CN 201510575001 A CN201510575001 A CN 201510575001A CN 106518972 A CN106518972 A CN 106518972A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptides
- polypeptide
- pyp2
- polypeptide containing
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及生物制药领域。本发明提供的含有磷酸化酪氨酸的多肽,其具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。所述多肽能够高效转导进入神经细胞,降低神经细胞内特异的PTK磷酸化,有效地防止缺血性的神经细胞损伤,从而对于缺血性脑卒中具有较好的抑制作用,而且其还具有高特异性且无毒副作用的特点。将其用于制备治疗缺血性脑卒中的药物中,能够发挥较好的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物药物领域,特别涉及含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物。
背景技术
脑卒中又名脑中风,是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑中风是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病,是现今人类死亡率最高的三大疾病之一,也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多、致残最重的病种。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中是指局部脑组织包括神经细胞、腔质细胞和血管由于血液供应缺乏而发生的坏死。引起缺血性脑卒中的根本原因是,供应脑部血液的颅外或颅内动脉中发生闭塞性病变而未能获得及时、充分的侧支循环,使周部脑组织的代谢需要与可能得到的血液供应之间发生供不应求所致。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中,占脑卒中总数的60%~70%,提高缺血性脑卒中的治疗与预防水平是当务之急。
目前针对缺血性脑卒中的药物主要有以下几种:
(1)溶栓药
溶栓药作用机制:溶解已形成的血栓,使闭塞动脉再通,也可降低血浆凝血因子I含量进而降低血黏度,增加缺血区域的血流量。主要药物有组织型纤溶酶原激活药(t-PA)、链激酶(strepto-kinase,SK)和尿激酶(urokinase,UK)等。
(2)抗凝血药
抗凝血药作用机制:阻止栓子的进一步扩大,并减少继发的进行性神经功能损害,预防卒中复发。主要药物有低分子肝素等。
(3)抗血小板聚集药
主要药物有阿司匹林、噻氰匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogre1)、血小板糖蛋白Ⅱh/IIa受体拮抗药等。
(4)氧自由基清除药
氧自由基清除药作用机制:减少类脂膜过氧化损害及DNA损伤。主要药物有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、维生素E、谷胱甘肽、铁螯合药等。
(5)神经保护药
神经保护药作用机制:在细胞水平纠正失衡,尽可能减少细胞损伤、加强溶栓效果,或者改善脑血流。主要药物有钙通道阻滞药、谷氨酸拮抗药、谷氨酸释放抑制药、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动药、NMDA受体拈抗药和氮氧化物相关毒性调节药等。
(6)炎症反应抑制药
炎症反应抑制药作用机制:减少中性粒细胞浸润,抑制细胞因子和黏附分子的表达,阻断相关受体。主要药物有阿司匹林、IL-1拮抗药、他汀类药物等。
(7)中草药治疗
虽然上述药物在治疗缺血性脑卒中时,具有局部改善症状的作用,但是,多数药物还存在药效差、安全性能差、副作用多等缺点。
发明内容
本发明提供一种含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物,所述多肽能够高效转导进入神经细胞,降低神经细胞内特异的PTK磷酸化,有效地防止缺血性的神经细胞损伤,具有高特异性且无毒副作用的特点。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种含有磷酸化酪氨酸的多肽,其具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
本发明采用Fmoc固相合成法合成所述含有磷酸化酪氨酸的多肽,Fmoc固相合成法按照本领域技术人员熟知的操作步骤进行即可。
本发明还提供一种药物组合物,包括上述技术方案所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽。
所述药物组合物中,所述含有磷酸化酪氨酸的多肽为粉末状原料药,优选的纯度大于98%。所述药物组合物通常溶于生理盐水后进行注射给药。
本发明还提供了上述技术方案所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备降低神经细胞内特异性PTK磷酸化的药物中的应用。
本发明还提供了上述技术方案所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备防止缺血性神经细胞损伤的药物中的应用。
本发明还提供了上述技术方案所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。
在本发明提供的一些实施例中,采用很小计量的所述含有磷酸化酪氨酸的多肽即可以在治疗缺血性脑卒中时发挥作用,在所述药物中,
所述含有磷酸化酪氨酸的多肽的有效剂量为10~200mg/kg。
与现有技术相比,本发明提供的含有磷酸化酪氨酸的多肽,其具有如SEQID NO:1所示的氨基酸序列。所述多肽能够高效转导进入神经细胞,降低神经细胞内特异的PTK磷酸化,有效地防止缺血性的神经细胞损伤,从而对于缺血性脑卒中具有较好的抑制作用,而且其还具有高特异性且无毒副作用的特点。将其用于制备治疗缺血性脑卒中的药物中,能够发挥较好的作用。
附图说明
图1为PYP1~PYP12多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑切片的TTC染色图;图5中,a.正常组,b.假手术组,c.模型组,d.阳性药恩必普注射液组,e-p.PYP1-PYP12多肽预防药组,10mg/kg,造模后1h给药;
图2为PYP1~PYP12多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑梗死体积数据统计柱形图;
图3为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑切片的TTC染色图;图1中,a.正常组,b.假手术组,c.模型组,d.阳性药恩必普注射液组,e.PYP2多肽治疗给药组,10mg/kg,造模1h后给药,f.PYP2多肽预防药组,10mg/kg,造模前30min给药;
图4为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑梗死体积数据统计柱形图;
图5为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑含水量数据统计柱形图;
图6为PYP2多肽对MCAO大鼠脑部细胞凋亡的抑制作用效果图;
图7为荧光标记的PYP2多肽与神经细胞共同孵育后的荧光显微图;
图8为检测经PYP2多肽作用后的神经细胞表达pSrc和src的Western blot电泳图;
图9为利用pTyr抗体检测酪氨酸磷酸化的电泳图;
图10为PYP2多肽对NMDA处理的神经元保护作用检测柱形图;
图11为PI染色的细胞荧光显微图。
具体实施方式
本发明公开了一种含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1
采用Fmoc方法进行合成,得到具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,记为PYP2多肽。
比较例1
设计合成11条多肽,如下:
PYP1:具有如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列;
PYP3:具有如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列;
PYP4:具有如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列;
PYP5:具有如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列;
PYP6:具有如SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列;
PYP7:具有如SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列;
PYP8:具有如SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列;
PYP9:具有如SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列;
PYP10:具有如SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列;
PYP11:具有如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列;
PYP12:具有如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
实施例2大鼠局灶性脑缺血再灌注模型的构建
根据longa提出的可逆性大脑中动脉闭塞(MCAO)线栓法并根据大鼠脑解剖结构图加以改进制作局灶性脑缺血再灌注模型,以10%水合氯醛0.3ml/kg腹腔麻醉,颈正中切口,暴露颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及翼腭动脉,将0.26mm单丝尼龙鱼线头端0.5cm用石蜡包被,并于20mm长处标记,全部大鼠均通过右侧CCA切口处插入,翼腭动脉短暂夹闭以防误插,栓线长度自CCA分叉处约18~20mm,根据动物体重而定,栓塞右侧大脑中动脉,然后缝合皮肤,栓线尾端部分固定于皮肤上。缺血达到2h后小心抽出栓线,即形成再灌注。
在缺血期间及再灌注后2h保持体温在(37±0.5)℃。模型成功的标志为以大鼠手术麻醉清醒后出现左侧肢体瘫痪,站立不稳,提尾时向一侧转圈为模型成功的判断标准。
实施例3
1 实验用动物及材料
1.1 实验动物
成年SD大鼠,SPF级,体重220-250g,雄性。
1.2 实验器械
线剪1把、眼外科剪2把、弯镊4把、4#,5#手术缝线、6×17三角形缝针、0.26mm直径的栓线、持针钳1把。
1.3 实验药品
恩比普氯化钠注射液,水合氯醛、速尿(20mg/支)、硫酸庆大霉素(80mg/支),棉签,医用托盘。
2 实验分组
实验分阴性对照组,假手术组,模型组,阳性药物恩必普组,受试药物组。在缺血后1h,分别将生理盐水、阳性药恩必普、PYP1多肽(10mg/kg)、PYP2多肽(10mg/kg)、PYP3多肽(10mg/kg)、PYP4多肽(10mg/kg)、PYP5多肽(10mg/kg)、PYP6多肽(10mg/kg)、PYP7多肽(10mg/kg)、PYP8多肽(10mg/kg)、PYP9多肽(10mg/kg)、PYP10多肽(10mg/kg)、PYP11多肽(10mg/kg)、PYP12多肽(10mg/kg)经尾静脉注射给予各组大鼠。对照组不给予任何药物。
对照组和假手术组选用健康大鼠;
模型组以实施例2制备的大鼠局灶性脑缺血再灌注模型为实验对象,
阳性药物恩必普组和受试药物组均以实施例2制备的大鼠局灶性脑缺血再灌注模型为实验对象。
3 实验方法
3.1 梗死体积计算
评分后大鼠断头处死,迅速将取出的脑组织置于-20℃冰箱,10min后置室温境,将脑置于大鼠脑切片模具中,切除嗅球、小脑和低位脑干后按图谱所示间隔2mm冠状切五刀,切成6个大脑连续冠状粗切片。然后迅速将脑片置于5mL含2%TTC的溶液中,37℃恒温、避光孵育30min,期间每隔5min将脑片翻动一次。经TTC染色后,正常组织呈玫瑰红色,梗死组织未被染色而呈白色。将每组脑片排列整齐,拍照保存,应用图像分析系统软件处理并作统计,计算每张脑片的梗塞面积,乘以每片脑片的厚度2mm,每只动物所有脑片梗塞面积乘以厚度相加,即为脑梗塞体积。体积以所占大脑半球的百分率表示,以消除脑水肿的影响。
结果参见图1~图5。
图1为PYP1~PYP12多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑切片的TTC染色图。
图2为PYP1~PYP12多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑梗死体积数据统计柱形图。
统计结果所示,PYP2,PYP3,PYP5及PYP8给药组均能显著减少脑缺血大鼠的脑梗死体积,其中PYP3,PYP5及PYP8的治疗效果与阳性药物相当,而PYP2的治疗效果要显著强于阳性药物恩必普,故选取多肽PYP2做进一步研究。
图3为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑切片的TTC染色结果。
图4为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑梗死体积数据统计柱形图。
3.2 脑含水量检测
评分后大鼠断头处死,迅速将取出的脑组织,称重,放入烘箱以60℃烘干24h,称取干重。脑含水量以大鼠脑湿重减去干重后与湿重的百分率表示。
结果参见图5。
图5为PYP2多肽作用于大鼠局灶性脑缺血再灌注模型脑含水量数据统计柱形图。
3.3 对缺血脑神经细胞凋亡的抑制作用
大鼠局灶性脑缺血再灌注模型构建好后,分别在造模后1h经尾静脉注射生理盐水及PYP2多肽(10mg/kg);造模后12h,尾静脉注射Annexin V-Cy5.525μg;并在造模后24h处死大鼠,迅速取出脑组织,放置在小动物活体成像系统装置中,进行荧光检测。
结果参见图6所示。图6为PYP2多肽对MCAO大鼠脑部细胞凋亡的抑制作用效果图。结果如图6所示,PYP2多肽治疗组中凋亡细胞相对于模型组显著减少,提示PYP2多肽能够抑制由脑部缺血引起的细胞凋亡。
3.4 急毒试验
用大鼠作急毒试验,按200mg/kg体重的药剂给药。结果,在200mg/kg体重的给药剂量下,PYP2多肽对大鼠无致死作用和其他可见的毒副作用。
通过梗死体积计算、脑含水量检测、小动物活体成像系统观察给药后多肽药物对缺血脑神经细胞凋亡的抑制作用、以及急毒试验结果显示:相比其他多肽而言,设计的PYP2多肽能显著减少脑缺血大鼠的脑梗死体积,降低缺血大鼠的脑水肿程度,减少脑神经细胞凋亡的数目,同时未出现任何毒副作用,结果比阳性药物更好。
实施例4 PYP2多肽后续功能验证
4.1 PYP2多肽细胞膜穿透性实验
因为细胞膜有选择渗透性,能阻止大多数外来因子进入细胞。然而许多治疗因子必须穿过细胞膜才能进入细胞内起作用。绿色荧光标记(FITC)的PYP2多肽与神经细胞共同孵育于37℃,1h后置荧光显微镜下观察。磷酸化多肽能穿透神经细胞并分布于胞核及胞浆内,呈明亮的绿色荧光。说明PYP2多肽能高效转导进入神经细胞。结果如图7(A、B)所示,磷酸化多肽能穿透神经细胞并分布于胞核及胞浆内,呈明亮的绿色荧光。说明此肽能高效转导进入神经细胞。蓝色显示细胞核如图7(C、D)所示。
图7为荧光标记的PYP2多肽与神经细胞共同孵育后的荧光显微图。
4.2 PYP2多肽降低神经细胞内特异的PTK磷酸化实验
将不同浓度PYP2多肽引入体外氧糖缺失的神经细胞,用Western blot检测pSrc和src的表达。
在10~12天体外培养的小鼠神经细胞放入37℃缺氧罐中30min,分别加入浓度为0,0.01μM,0.05μM,0.1μM,0.5μM,1μM,5μM,10μM PYP2多肽,再复氧1h后,收获并裂解细胞,用Western blot检测pSrc和src的表达产物。
图8为检测经PYP2多肽作用后的神经细胞表达pSrc和src的Western blot电泳图。
结果如图8所示:pSrc蛋白表达随着磷酸化多肽浓度的增加而减少以致消失。
进一步,NR2B存在于突触后致密物质,将受Src蛋白刺激的突触后致密物质加入PYP2多肽,用NR2B抗体进行免疫共沉淀,再用pTry的抗体来检测NR2B的磷酸化的变化。
具体方法为:
从大鼠大脑皮层提取突触后致密物质,加热灭活后与重组的Src蛋白(或空白对照),ATP,PYP2多肽或无磷酸化多肽共同孵育于30℃5min,用NR2B抗体与上述样品进行免疫共沉淀并用pTyr抗体检测Western blot中的NR2B酪氨酸的磷酸化。
所述无磷酸化多肽的氨基酸序列与PYP2多肽相同,但是其含有的酪氨酸没有磷酸化。
结果参见图9,图9为利用pTyr抗体检测酪氨酸磷酸化的电泳图。
如图9所示:NR2B的磷酸化与空白对照组或无PYP2多肽相比,PYP2多肽也减少了NR2B的磷酸化。
由图8和图9的结果显示PYP2多肽可降低酪氨酸蛋白激酶及其下游靶蛋白的磷酸化。
4.3 PYP2多肽降低神经细胞死亡率实验
为了验证PYP2多肽能否减轻神经细胞的兴奋性损伤,在用N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)攻击的体外培养的神经细胞中加入不同浓度(50nM,100nM,200nM)的PYP2多肽。具体方法为:10~12天体外培养的小鼠神经元细胞暴露于100μM NMDA或空白对照1h后,加不同剂量的PYP2多肽至20h,用PI(碘化丙啶)的核染法染死亡细胞,计算细胞死亡率。于空白对照相比,*p<0.05。
图10为PYP2多肽对NMDA处理的神经元保护作用检测柱形图。
图11为PI染色的细胞荧光显微图。
结果发现200nM PYP2多肽能显著降低由NMDA诱导的神经细胞死亡率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种含有磷酸化酪氨酸的多肽,其特征在于,其具有如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
2.一种药物组合物,包括如权利要求1所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽。
3.权利要求1所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备降低神经细胞内特异性PTK磷酸化的药物中的应用。
4.权利要求1所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备防止缺血性神经细胞损伤的药物中的应用。
5.权利要求1所述的含有磷酸化酪氨酸的多肽在制备治疗缺血性脑卒中的药物中的应用。
6.根据权利要求3~4任意一项所述的应用,其特征在于,在所述药物中,所述含有磷酸化酪氨酸的多肽的有效剂量为10~200mg/kg。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510575001.3A CN106518972B (zh) | 2015-09-10 | 2015-09-10 | 含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510575001.3A CN106518972B (zh) | 2015-09-10 | 2015-09-10 | 含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106518972A true CN106518972A (zh) | 2017-03-22 |
CN106518972B CN106518972B (zh) | 2019-07-16 |
Family
ID=58346141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510575001.3A Active CN106518972B (zh) | 2015-09-10 | 2015-09-10 | 含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106518972B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101134780A (zh) * | 2007-07-09 | 2008-03-05 | 南京医科大学 | 阻断nr2b信号通路的多肽类似物及其制备方法和药物用途 |
WO2011072484A1 (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 脑损伤治疗的靶点和药物 |
CN103936838A (zh) * | 2014-04-10 | 2014-07-23 | 武汉启瑞科技发展有限公司 | 小分子多肽TAT-p53DM及其在制备治疗或预防缺血性卒中药物中的应用 |
CN104497106A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-04-08 | 华中科技大学 | 一种小分子多肽、其应用及产品 |
-
2015
- 2015-09-10 CN CN201510575001.3A patent/CN106518972B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101134780A (zh) * | 2007-07-09 | 2008-03-05 | 南京医科大学 | 阻断nr2b信号通路的多肽类似物及其制备方法和药物用途 |
WO2011072484A1 (zh) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 脑损伤治疗的靶点和药物 |
CN103936838A (zh) * | 2014-04-10 | 2014-07-23 | 武汉启瑞科技发展有限公司 | 小分子多肽TAT-p53DM及其在制备治疗或预防缺血性卒中药物中的应用 |
CN104497106A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-04-08 | 华中科技大学 | 一种小分子多肽、其应用及产品 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106518972B (zh) | 2019-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Pignataro et al. | Evidence for a protective role played by the Na+/Ca2+ exchanger in cerebral ischemia induced by middle cerebral artery occlusion in male rats | |
Mauler et al. | Inhibition of evoked glutamate release by the neuroprotective 5-HT1A receptor agonist BAY x 3702 in vitro and in vivo | |
CN107312069B (zh) | 兴奋性神经毒性相关损伤的治疗肽 | |
KR101756201B1 (ko) | 급성 뇌혈관 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 백시니아 바이러스에 의해 염증이 발생된 토끼 피부로부터 유래된 추출물의 용도 | |
KR101909906B1 (ko) | 비강 투여를 통한 뇌졸중 치료용 조성물 | |
WO2021244010A1 (zh) | 热休克因子2结合蛋白在肝脏缺血再灌注损伤、药物性肝损伤中的应用 | |
CN108721601A (zh) | 一种预防和/或治疗肾损伤和肾衰竭的组合物 | |
KR101213555B1 (ko) | 애큐오린 함유 조성물 및 이를 사용하는 방법 | |
CN114099542A (zh) | 普鲁士蓝及其类似物在制备预防、延缓或治疗与程序性细胞坏死相关疾病药物中的应用 | |
CN103405408B (zh) | 白杨素在治疗缺血性脑卒中药物中的应用 | |
EA010650B1 (ru) | Защищающие ткань цитокины для лечения и профилактики сепсиса и образования спаек | |
CN104546809B (zh) | 3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在预防及治疗缺血性脑卒中中的应用 | |
WO2020005113A1 (ru) | Средство, обладающее противоинсультным действием | |
ES2689042T3 (es) | Uso de 3-n-butil isoindolina cetona en la preparación de fármacos para prevenir y tratar el infarto cerebral | |
CN104523676A (zh) | 京尼平用于预防或治疗缺血性脑损伤的用途 | |
CN101091715A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物 | |
CN106518972A (zh) | 含有磷酸化酪氨酸的多肽、其应用及药物组合物 | |
CN101658522B (zh) | 他克林短链二聚体类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用 | |
RU2737731C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противоинсультным действием | |
TWI736173B (zh) | 牛樟芝菌絲體的液態培養萃取物、牛樟芝菌絲體的液態培養萃取物的化合物及其用於治療缺血性腦中風的用途 | |
CN107312071A (zh) | 兴奋性神经毒性相关损伤的治疗方法 | |
CN102470146A (zh) | 血管新生控制组合物以及控制血管新生的方法 | |
CN111346089A (zh) | 一种药物制剂及其制备方法 | |
US20040076618A1 (en) | Placental preparation having antitumor activity | |
RU2742160C1 (ru) | Способ лечения алеутской болезни норок |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wei Hui Inventor after: Han Huamin Inventor before: Lu Ying Inventor before: Han Huamin Inventor before: Li Jianbin |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |