CN106474454B - 一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途 - Google Patents

一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途。本发明提供一种组合物，包括：槲皮素类以及鹅肌肽。本发明的组合物能够有效降低尿酸，治疗高尿酸血症、痛风。

Description

一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途
技术领域
本发明涉及生物领域，具体而言，涉及一种组合物及其降低尿酸、治疗或预防痛风的用途。
背景技术
随着我国经济的飞速发展，人民生活水平显著提高，人称“富贵病”的高尿酸血症、痛风病患者逐年增加，据统计目前全国约达1亿2000万名，并且呈现低龄化趋势。痛风是嘌呤代谢紊乱疾病。高尿酸与高血脂、高血压、糖尿病等密切相关，已成为识别代谢综合征的早期标志。痛风可发展为尿毒症、肾衰竭、动脉硬化、冠心病、中风等，严重时可危及生命。现已被联合国列为21世纪20大顽症之一。
痛风的治疗方法目前主要分为三种。一是控制饮食，禁食高嘌呤食物及饮酒。二是药物治疗，主要有秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、丙磺舒、别嘌醇、苯溴马隆、非布司他等药物。上述部分药物虽然能够快速止痛，缓解急性发作，但是此类药物对胃肠道、肝脏、肾脏功能有不同程度的损害，病人长期服用，可引起骨髓抑制，肝细胞坏死，神经性反应和胃肠道反应，毒副作用大，不能长期依赖性服用。三是手术，将关节处形成的痛风石取出。但痛风石为散漫附着于关节等处的粉状物，手术难以完全清除。而且痛风是内分泌疾病，即使用骨科手术清除了痛风石，也并不能治疗痛风。
现行痛风药物均为化学合成，毒副作用大。从天然产物中寻找安全有效的成分，研发新型药物及功能性食品，成为关注热点和科研难关。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明一方面涉及一种组合物，例如药物组合物或功能性食品组合物。本发明的组合物能够有效降低尿酸，治疗高尿酸血症、痛风。
本发明一方面涉及一种组合物，包括：(a)槲皮素类以及(b)鹅肌肽。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在制备用于降低尿酸的药物、保健品、或食品如新资源食品中的用途。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在制备用于治疗或预防痛风的药物、保健品、或食品如新资源食品中的用途。
本发明的组合物能够有效降低尿酸，治疗高尿酸血症、痛风。
附图说明
图1示出了第一组合物(两种组分)小鼠试验测量血尿酸浓度。
图2示出了第二组合物(五种组分)小鼠试验测量血尿酸浓度。
图3示出了人体随机双盲试验血清尿酸值。
具体实施方式
本发明发现，将鹅肌肽和槲皮素类两种成分进行配伍，能够有效降低尿酸，在痛风关节炎急性发作期间起到和化学药物相近的消肿消炎效果。进一步的，根据痛风病反复发作的特点，还可以改变以上两种组分的剂量并辅之以二十碳五烯酸(EPA)、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物，在痛风间歇期长期摄取，补肝益肾，全面调节内分泌平衡，逐步降酸至正常值范围并保持一段时间，使人体代谢恢复正常，以达到治疗痛风的目的。
本发明一方面涉及一种组合物，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：
(a)槲皮素类；
(b)鹅肌肽或低聚肽混合物(例如海洋鱼低聚肽)；
可选的(c)二十碳五烯酸(EPA)或含二十碳五烯酸(EPA)的提取物例如动物提取物(如鱼油)或植物提取物；
可选的(d)绿原酸类含有绿原酸类的原料组合物如绿咖啡豆提取物；以及
可选的(e)原花青素类和/或花青素类，如葡萄籽提取物。
本发明一方面涉及第一组合物，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类和鹅肌肽。在一些实施方式中，第一组合物的活性组分仅由槲皮素类和鹅肌肽组成。
在一些实施方式中，第一组合物包括：槲皮素类和含鹅肌肽的低聚肽混合物。在一些实施方式中，第一组合物包括：槲皮素类和海洋鱼低聚肽。在一些实施方式中，第一组合物的活性组分由槲皮素类和海洋鱼低聚肽组成。
在一些实施方式中，第一组合物能够应用于高尿酸血症、痛风急性期，和患有痛风结石的患者。
本发明一方面涉及第二组合物，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：(a)槲皮素类、(b)鹅肌肽、(c)二十碳五烯酸(EPA)、(d)绿原酸类、以及(e)花青素类和/或原花青素类。
在一些实施方式中，第二组合物包括槲皮素类、鹅肌肽、二十碳五烯酸(EPA)、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
在一些实施方式中，第二组合物能够应用于高尿酸血症或痛风间歇期。在一些实施方式中，第二组合物能够治疗或预防伴随高血脂、高血糖、高血压、痛风性肾病的患有高尿酸血症或痛风间歇期患者。
本发明一方面涉及一种用于降低尿酸的组合物(或第二组合物)，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类、鹅肌肽、二十碳五烯酸(EPA)、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
本发明一方面涉及一种用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的组合物(或第二组合物)，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类、鹅肌肽、二十碳五烯酸(EPA)、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
在一些实施方式中，本发明一方面涉及一种组合物(或第二组合物)，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类、海洋鱼低聚肽粉、鱼油、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
在一些实施方式中，本发明一方面涉及一种用于降低尿酸的组合物(或第二组合物)，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类、海洋鱼低聚肽粉、鱼油、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
在一些实施方式中，本发明一方面涉及一种用于治疗或预防高尿酸血症或痛风的组合物(或第二组合物)，例如药物组合物、保健组合物或食品组合物，包括：槲皮素类、海洋鱼低聚肽粉、鱼油、绿咖啡豆提取物、以及葡萄籽提取物。
(a)槲皮素类
在一些实施方式中，槲皮素类包括但不限于槲皮素、异槲皮素(isoquercetin)、槲皮素-3-双葡萄糖甙(quercetin-3-diglucoside)、槲皮素-3-双葡萄糖-7-葡萄糖(quercetin-3-diglucoside-7-glucoside)、槲皮素-3-芸香糖-7-鼠李糖甙(quercetin-3-rutinoside-7-rhamnoside)或其组合。在一些实施方式中，槲皮素类为槲皮素。
槲皮素，又名栎精、槲皮黄素。槲皮素是很多中药如柴胡、桑叶、林问荆、山楂等的主要成分。通常认为槲皮素具有多种功效，如消炎，平喘，降血压血脂、抗癌等作用。槲皮素的分子式如下所示：
槲皮素类或槲皮素的植物来源包括但不限于壳斗科植物伊比利亚栎(Quercusiberica)皮和叶，小檗科植物红八角莲(Dysosma veitchii(Hemsl.et Wils.)Fu)，金丝桃科植物红旱莲(湖南连翘)(Hypericum ascyron L.)全草，夹竹桃科植物红麻(Apocynumlancifolium Rus.)叶。
例如，槲皮素可以商购自美国的Sigma公司。
在一些实施方式中，本发明的组合物中槲皮素类(例如槲皮素)的量可以为1-600重量份，例如5-400重量份，或10-300重量份，或15-200重量份，或20-100重量份，或40-80重量份，或50-70重量份，如60重量份。
在一些实施方式中，对于第一组合物，本发明的组合物单剂量制剂中槲皮素类的量可以为1-2000mg，例如2-1800mg，或3-1500mg，或4-1200mg，或5-1000mg，或6-800mg，或7-700mg，如100mg，400mg，600mg，800mg，1000mg。在一些实施方式中，对于第一组合物，本发明的组合物单剂量制剂中槲皮素的量可以为1-2000mg，例如2-1800mg，或3-1500mg，或4-1200mg，或5-1000mg，或6-800mg，或7-700mg，如100mg，400mg，600mg，800mg，1000mg。
在一些实施方式中，对于第一组合物，本发明的组合物的给药量为使得槲皮素类(例如槲皮素)的每日摄取量可以为10-2000mg/kg/d，例如10-1500mg/kg/d，或12-1400mg/kg/d，或15-1200mg/kg/d，或20-1000mg/kg/d。
在一些实施方式中，对于第二组合物，本发明的组合物单剂量制剂中槲皮素类(例如槲皮素)的量可以为1-600mg，例如2-400mg，或3-300mg，或4-200mg，或5-100mg，或6-80mg，或7-70mg，如40mg，50mg，60mg，80mg，100mg。
在一些实施方式中，对于第二组合物，本发明的组合物的给药量为使得槲皮素类(例如槲皮素)的每日摄取量可以为1-600mg/kg/d，例如1-580mg/kg/d，或2-550mg/kg/d，或3-500mg/kg/d，如或100-400mg/kg/d40mg/kg/d，50mg/kg/d，60mg/kg/d，80mg/kg/d，100mg/kg/d，200mg/kg/d。
(b)鹅肌肽
鹅肌肽(β-丙氨酰-1-甲基-L-组氨酸)，又称安肌肽，是肌肽的一种，是高稳定性的水溶性二肽，分子式如下。经证明具有一定的食疗降尿酸效果。
本发明的组合物包括鹅肌肽或低聚肽混合物(例如海洋鱼低聚肽粉)。
除非另外说明，本文中的术语“低聚肽混合物”和“含鹅肌肽的低聚肽混合物”可以互换使用，是指含有鹅肌肽的低聚肽混合物。低聚肽混合物可以是动物提取物如鱼类提取物。低聚肽混合物包括但不限于海洋鱼低聚肽，例如海洋鱼低聚肽粉。
鹅肌肽可以来自海洋鱼低聚肽(如海洋鱼低聚肽粉)，例如鲣鱼、金枪鱼(如大眼金枪鱼、南金枪鱼)、鳗鲡、海鳗、墨鱼、鲔鱼的低聚肽粉。在一些实施方式中，鹅肌肽可以通过低聚肽混合物例如海洋鱼低聚肽(如海洋鱼低聚肽粉)来提供。
鹅肌肽可以商购，例如鹅肌肽可以商购自湖北信康医药化工有限公司等。
在一些实施方式中，本发明的组合物中鹅肌肽的量可以为鹅肌肽1-6000重量份，例如5-5000重量份，或10-4000重量份，或15-3000重量份，或20-2000重量份，或50-1000重量份，或100-800重量份，如100重量份，400重量份，600重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物中鹅肌肽的量可以为1-400重量份，例如1-350重量份，或2-300重量份，或1-250重量份，或1-200重量份，如5重量份、100重量份。
对于第一组合物，本发明的组合物的给药量为使得鹅肌肽的每日摄取量可以为20-6000mg/kg/d，例如20-4000mg/kg/d，或25-3000mg/kg/d，或30-2000mg/kg/d，或40-1500mg/kg/d，或50-1000mg/kg/d，如100mg/kg/d，400mg/kg/d，600mg/kg/d，800mg/kg/d，1000mg/kg/d。
对于第一组合物，本发明的组合物单剂量制剂中鹅肌肽的量可以为1-6000mg，例如5-5000mg，或10-4000mg，或15-3000mg，或20-2000mg，或30-1000mg，或40-800mg，如100mg，400mg，600mg，800mg，1000mg。
对于第二组合物，本发明的组合物的给药量为使得鹅肌肽的每日摄取量可以为1-1000mg/kg/d，例如15-800mg/kg/d，或20-600mg/kg/d，或25-400mg/kg/d，或30-300mg/kg/d，或35-250mg/kg/d，如50mg/kg/d，100mg/kg/d，400mg/kg/d，600mg/kg/d，800mg/kg/d，1000mg/kg/d。
对于第二组合物，本发明的组合物单剂量制剂中鹅肌肽的量可以为1-2000mg，例如5-1800mg，或10-1500mg，或15-1200mg，或20-1000mg，或30-1000mg，或40-800mg，如50mg，100mg，400mg/kg/d，600mg/kg/d，800mg/kg/d，1000mg/kg/d，2000mg。
本发明的组合物单剂量制剂中海洋鱼低聚肽粉的量可以为使得单剂量制剂中鹅肌肽的量为1-6000mg，例如5-5000mg，或10-4000mg，或15-3000mg，或20-2000mg，或50-1000mg，或100-800mg，如600mg。
(c)二十碳五烯酸(EPA)
在一些实施方式中，本发明的组合物可以包括二十碳五烯酸(EPA)或含二十碳五烯酸(EPA)的提取物例如动物提取物(如鱼油)或植物提取物。在一些实施方式中，本发明的组合物可以进一步包含二十二碳六烯酸(DHA)。
在一些实施方式中，二十碳五烯酸可以化学合成，也可以从动物或植物中提取。例如，二十碳五烯酸可以来自鱼油，如深海鱼油或冷水鱼油。例如，二十碳五烯酸可以来自沙丁鱼、三文鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲱鱼、青鱼、鯥鱼、大比目鱼的鱼油。
在一些实施方式中，本发明的组合物可以包括鱼油，如深海鱼油或冷水鱼油。鱼油包含二十碳五烯酸(EPA)。在一些实施方式中，鱼油进一步包含二十二碳六烯酸(DHA)。在一些实施方式中，二十碳五烯酸通过鱼油提供。
例如，二十碳五烯酸(EPA)可以商购自武汉大华伟业医药化工有限公司。
在一些实施方式中，本发明的组合物中二十碳五烯酸(EPA)的量可以为1-400重量份，例如20-350重量份，或30-300重量份，或50-250重量份，或100-200重量份，如150重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物中二十碳五烯酸(EPA)的量可以为1-2000重量份，例如或150-1500重量份，或100-1200重量份，或150-1000重量份，50-800重量份，如50重量份，100重量份，400重量份，600重量份，800重量份，1000重量份，2000重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物的给药量为使得二十碳五烯酸(EPA)的每日摄入量可以为1-2000mg/kg/d，例如或150-1500mg/kg/d，或100-1200mg/kg/d，或150-1000mg/kg/d，50-800mg/kg/d，如50mg/kg/d，100mg/kg/d，400mg/kg/d，600mg/kg/d，800mg/kg/d，1000mg/kg/d，2000mg/kg/d。
在一些实施方式中，本发明的组合物单剂量制剂中二十碳五烯酸(EPA)的量可以为1-2000mg，例如或150-1500mg，或100-1200mg，或150-1000mg，50-800mg，如50mg，100mg，400mg，600mg，800mg，1000mg，2000mg。
(d)绿原酸类
本发明的组合物可包括绿原酸类或含有绿原酸类的原料组合物如绿咖啡豆提取物。绿原酸类可以来自于绿咖啡豆提取物、青梅提取物或其组合。
作为含有绿原酸类的原料组合物，只要含有绿原酸类即可，不过可以使用含有绿原酸类的植物的提取物。作为这样的植物提取物，例如可以列举从葵花籽、苹果未熟果、咖啡豆、白甘薯叶、松科植物的球果、松科植物的种子壳、甘蔗、南天竹、牛蒡、茄子的皮、梅子的果实、款冬、葡萄科植物等中提取出来的提取物。另外，对提取方法以及提取条件没有特别的限定，可以采用公知的方法以及条件。
其中，作为含有绿原酸类的原料组合物，从绿原酸类的含量等的观点出发，优选咖啡豆提取物。另外，从绿原酸类的含量等的观点出发，提取中使用的咖啡豆优选是生咖啡豆、浅煎焙咖啡豆。它们也可以混合使用。浅煎焙咖啡豆的L值从绿原酸类的含量的观点出发优选为27以上，进一步优选为29以上。另一方面，L值的上限从风味的观点出发优选为不满62，进一步优选为60以下，更加优选为55以下。在此，本说明书中的“L值”是将黑作为“L值0”，并且将白作为“L值100”，用色差计测定煎焙咖啡豆的明度得到的值。
作为咖啡树的种类，可以是阿拉比卡种(Arabica)、罗布斯塔种(Robusta)、利比瑞卡种(Liberica)以及阿拉巴斯塔种(Arabusta)中的任意种类。对提取方法以及提取条件没有特别的限定，例如可以采用日本专利文献特开昭58-138347号公报、特开昭59-51763号公报、特开昭62-111671号公报、特开平5-236918号公报等中记载的方法。
另外，作为含有绿原酸类的原料组合物，也可以使用市售的含有绿原酸类的制剂，例如可以列举Flavor holder RC(T.HASEGAWA CO.,LTD.制造)。
另外，作为含有绿原酸类的原料组合物的形态，例如可以列举液体、浆料、半固体、固体等各种形态。
在此，在本发明中所说的“绿原酸类”是指，3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸以及5-咖啡酰奎宁酸等的单咖啡酰奎宁酸，和3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸以及5-阿魏酰奎宁酸等的单阿魏酰奎宁酸，和3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸以及4,5-二咖啡酰奎宁酸等的二咖啡酰奎宁酸的总称。绿原酸类的含量是基于上述9种的合计量来定义的。
在一些实施方式中，(d)绿原酸类选自3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸以及5-咖啡酰奎宁酸、3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸以及5-阿魏酰奎宁酸、3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸以及4,5-二咖啡酰奎宁酸、或其组合，优选3-咖啡酰奎宁酸。在一些实施方式中，绿原酸类为绿原酸(3-咖啡酰奎宁酸)。
在一些实施方式中，绿咖啡豆提取物来源于茜草科植物小果咖啡(CoffeaArabica L)、中果咖啡(Coffea canephora)及大果咖啡(Coffea liberica)的种子。
绿咖啡豆提取物可以商购自西安三江生物工程有限公司。
在一些实施方式中，绿咖啡豆提取物含绿原酸类的总量按重量计可以大于等于40％，例如大于或等于50％，或大于或等于60％，或大于等于70％。绿咖啡豆提取物含绿原酸类的总量按重量计可以为40％-90％，例如45％-85％，或50％-80％，或60％-70％。
在一些实施方式中，本发明的组合物中绿咖啡豆提取物的量可以为1-100重量份，例如2-80重量份，或3-50重量份，或4-40重量份，或5-30重量份，如25重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物中绿原酸类(例如绿原酸)的量可以为1-100重量份，例如2-80重量份，或3-50重量份，或4-40重量份，或5-30重量份，如25重量份，2重量份，10重量份，20重量份，50重量份，100重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物中绿原酸类(例如绿原酸)的量可以为1-800重量份，例如5-600重量份，或10-400重量份，或15-300重量份，或20-200重量份，如100重量份。
在一些实施方式中，本发明的组合物(例如第二组合物)的给药量为使得绿原酸类(例如绿原酸)的每日摄取量可以为1-1000mg/kg/d，例如2-600mg/kg/d，或3-400mg/kg/d，或4-300mg/kg/d，或5-200mg/kg/d，如，2mg/kg/d，10mg/kg/d，20mg/kg/d，50mg/kg/d，100mg/kg/d。
本发明的组合物单剂量制剂中绿原酸类(例如绿原酸)的量可以为1-800mg，例如2-600mg，或3-400mg，或4-300mg，或5-200mg，如2mg，10mg，20mg，50mg，100mg。
(e)原花青素类和/或花青素类
本发明的组合物可以包括原花青素类(Proanthocyanidins)和/或花青素类(Anthocyanidins)。
在本发明中使用的原花青素由统称为类黄酮的化合物群构成，主要指含有以黄烷-3-醇及/或黄烷-3,4-二醇为结构单位的缩聚物的化合物。因此，除此以外，还包含例如黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、异黄铜、儿茶素类(例如，表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯等)等，本发明的原花青素可为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮醇、异黄铜及儿茶素类，也包含含有以上物质的物质，在本发明中均称为原花青素，均为本发明所述的对象。
本发明的组合物可以包括原花青素类或含有原花青素类的原料组合物(如植物提取物例如葡萄籽提取物)。在一些实施方式中，本发明的组合物可以包括(i)葡萄籽提取物或(ii)包括儿茶素类和原花青素类的多酚(GSP)。原花青素类可以来自葡萄提取物，例如葡萄籽提取物。在一些实施方式中，本发明的组合物还可以包括儿茶素类。
葡萄籽提取物中含有多酚(GSP)，包括儿茶素类和原花青素类。儿茶素类化合物可以包括儿茶素、表儿茶素及其没食子酸酯。
根据一些实施方式，原花青素类由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成。最简单的原花青素是儿茶素、或表儿茶素、或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体。按聚合度的大小，通常将二至四聚体称为低聚体(procyanidolicoligomers，简称OPC)，将五聚体以上的称为高聚体(procyanidolic polymers，简称PPC)。
根据一些实施方式，原花青素类选自儿茶素、或表儿茶素、或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体、十聚体或其组合。
花青素类(Anthocyanidin)，又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，属黄酮类化合物。现已知的花青素有20多种。根据一些实施方式，花青素以糖苷形式存在，例如花青素常与一个或多个葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、阿拉伯糖、芸香糖、接骨木二糖(sambubiose)、槐糖和木糖等通过糖苷键形成花色苷。糖分子可附接至C-3、C-5、C-7、C-3’、C-4’和/或C-5’位。在一些实施方式中，花青素为天然花青素。以糖苷形式存在的花青素也称为花青素苷(anthocyanin)。
葡萄籽提取物中多酚(GSP)的量通常大于或等于80％，例如大于或等于90％，或大于或等于95％，或大于等于98％。多酚(GSP)的量可以通过CAE法测定。葡萄籽提取物中多酚(GSP)的量可以为80％-99％，例如85％-98％，或90％-95％。
葡萄籽提取物中原花青素类的量通常大于或等于80％，例如大于或等于90％，或大于或等于95％，或大于等于98％。原花青素类的测定方法可以是Folin-Ciocalteau法、HPLC法和GPC法。
葡萄籽提取物中儿茶素类的量通常大于或等于5％，例如大于或等于6％，或大于或等于7％，或大于等于8％，或大于等于10％。
例如，葡萄籽提取物可以商购自宝鸡市荣德生物工程有限公司。
本发明的组合物中葡萄籽提取物的量可以为1-100重量份，例如2-90重量份，或3-80重量份，或4-70重量份，或5-60重量份，如25重量份、30重量份、40重量份、或50重量份。
本发明的组合物单剂量制剂中葡萄籽提取物的量可以为1-400mg，例如2-90mg，或3-80mg，或4-70mg，或5-60mg，如15mg、20mg、30mg、或50mg。
在一些实施方式中，(e)花青素类和/或原花青素类的量可以为1-400重量份，例如5-350重量份，或10-300重量份，或15-250重量份，或20-200重量份，如20重量份、30重量份、或50重量份、或100重量份。在一些实施方式中，本发明的组合物中原花青素类的量可以为1-400重量份，例如5-350重量份，或10-300重量份，或15-250重量份，或20-200重量份，如20重量份、30重量份、或50重量份、或100重量份。
本发明的组合物(例如第二组合物)单剂量制剂中(e)花青素类和/或原花青素类的量可以为1-400mg，例如2-350mg，或3-300mg，或4-250mg，或5-200mg，如20mg、30mg、或50mg、100mg。
本发明的组合物(例如第二组合物)的给药量为使得(e)花青素类和/或原花青素类的每日摄取量1-400mg/kg/d，例如2-350mg/kg/d，或3-300mg/kg/d，或4-250mg/kg/d，或5-200mg/kg/d，如20mg/kg/d、30mg/kg/d、或50mg/kg/d、100mg/kg/d。
本发明的组合物中儿茶素类的量可以为0.05-5重量份，例如0.1-4.5重量份，或0.2-4重量份，或0.3-3.5重量份，或0.4-3重量份，或0.5-2.5重量份，或0.6-2重量份，或0.8-1.5重量份。
本发明的组合物单剂量制剂中儿茶素类的量可以为0.05-5mg，例如0.1-4.5mg，或0.2-4mg，或0.3-3.5mg，或0.4-3mg，或0.5-2.5mg，或0.6-2mg，或0.8-1.5mg。
本发明中，单位“mg/kg/d”是指每天每kg体重有效成分的以mg计摄取量或给予量。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在用于降低尿酸的用途。
本发明另一方面涉及降低主体中尿酸的方法，包括给予主体有效量的本发明的组合物。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在制备用于降低尿酸的药物、保健品、或食品如新资源食品中的用途。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在用于治疗或预防痛风的用途。
本发明另一方面涉及本发明的组合物在制备用于治疗或预防痛风的药物、保健品、或食品如新资源食品中的用途。
本发明另一方面涉及治疗或预防高尿酸血症或痛风的方法，包括给予主体有效量的本发明的组合物。
本发明另一方面涉及治疗或预防患有高尿酸引起的相关疾病例如痛风主体的方法，包括：(i)在痛风急性期、关节炎急性发作期、或患有痛风石、痛风结石的主体，给予主体第一组合物；(ii)在高尿酸血症或痛风间歇期期间给予主体第二组合物。
本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品可以为经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型，例如口服剂型。
经胃肠道给予剂型，是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、以及混悬剂等。在一些实施方式中，本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品为胶囊剂。
本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品的给予剂型按照分散形式，包括以下剂型：
(1)溶液型：药物以分子或离子状态(例如质点的直径小于1nm)分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。
(2)胶体溶液型：主要以高分子(例如质点的直径在1～100nm)分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。
(3)乳剂型：油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。
(4)混悬型：固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。
(5)气体分散型：液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。
(6)微粒分散型：药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。
(7)固体分散型：固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。
本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品可以进一步包括辅料，例如药用辅料。辅料(例如药用辅料)可以选自以下一种或多种：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、以及释放阻滞剂。
本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品的给予量可以为10mg-10g有效成分/kg体重，例如，200mg有效成分/kg体重，3g有效成分/kg体重，4g有效成分/kg体重，或10mg有效成分/kg体重。本发明的组合物、药物、保健品、或食品如新资源食品的给予量以鹅肌肽计可以为1-1000mg鹅肌肽/kg体重，例如1-400mg鹅肌肽/kg体重，2-800mg鹅肌肽/kg体重，3-1000mg鹅肌肽/kg体重，或4-600mg鹅肌肽/kg体重。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过商购获得的常规产品。
实施例
1.动物试验
1.1试验材料
1.1.1动物
选用雄性昆明种小鼠(26-30g)，雄性SD大鼠(体重180-220g)，实验前在实验室适应一周，实验室温度保持在(25±2)℃，小鼠自由饮水摄食。
1.1.2药物与试剂
槲皮素：sigma牌。产地美国。
鹅肌肽：信康牌鹅肌肽，湖北信康医药化工有限公司。
EPA：大华牌二十碳五烯酸(EPA)，武汉大华伟业医药化工有限公司。
绿咖啡豆提取物(含绿原酸50％)：西安三江生物工程有限公司。
葡萄籽提取物(含原花青素95％)：宝鸡市荣德生物工程有限公司。
氧嗪酸钾盐：Aldrich化学公司
尿酸钠：sigma牌。产地美国。
别嘌醇：武汉宏信康精细化工有限公司。
吲哚美辛肠溶片：广东华南药业集团有限公司
1.2试验设定
将组合物设为两个因素，每个因素为一组。A组为槲皮素，鹅肌肽。B组为EPA，绿原酸，葡萄籽提取物。对每个因素按不同配比方式进行比较试验。
●A组(第一组合物)鹅肌肽和槲皮素组合物实验
A.1降尿酸试验
A.1.1实验方法
雄性昆明种小鼠被随机分为8组，每组8只。分别为空白对照组、高尿酸血症模型空白组、比较例1组、比较例2组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、别嘌醇组。
采用氧嗪酸钾盐(potassium oxonate)引发小鼠高尿酸血症为模型。精密称取氧嗪酸钾盐3g加入0.5％CMC-Na溶液100ml，制成浓度为30mg/ml的混悬液。实验时，除空白对照组外，其他各组均按照300mg/kg的剂量，腹腔注射氧嗪酸钾盐的C MC-Na溶液，造成高尿酸血症。空白组注射等量的0.5％CMC-Na溶液。
一个小时后，实施例1-3组按照小鼠体重，按表1成分当量配制成蒸馏水混悬液灌胃给药，空白对照组和高尿酸血症空白组灌胃给药相同体积的蒸馏水。别嘌醇组按10mg/kg灌胃给药相同体积的别嘌醇蒸馏水溶液。
连续实施七天，实施时间为每天下午一点。
最终日给药一个小时后，在室温下从小鼠眼眶后静脉丛采血，收集血样约1.5mL，在2500Xg条件下离心10min，取血清，置于-20℃冰箱中备用。
表1尿酸试验两种组分实施例
比较例1 比较例2 实施例1 实施例2 实施例3
鹅肌肽 100mg/kg/d 100mg/kg/d 400mg/kg/d 100mg/kg/d
槲皮素 100mg/kg/d 100mg/kg/d 100mg/kg/d 400mg/kg/d
A.1.2实验结果
各群小鼠未见体重推移的差异。
尿酸试验结果见图1
实施例1与比较例1，2相比，组分配比为1比1的实施例1，降尿酸效果不但好于其中任意一种组分单独实施的比较例1，2，而且大于其两者尿酸降下的总和。实施例1-3组和模型组相比较，均能显著降低尿酸。其中实施例2组效果最明显，与阳性对照药别嘌醇疗效相近。本实验表明A组合物发挥了良好的相乘效果，能够显著降低尿酸。
A.2治疗急性痛风关节炎试验
A.2.1实验方法
雄性SD大鼠48只，分为6组，每组8只。分别为空白对照组、模型对照组、实施例4组、实施例5组、实施例6组、吲哚美辛组。
表2(a)痛风性关节炎试验两种组分实施例
实施例4 实施例5 实施例6
鹅肌肽 100mg/kg/d 1000mg/kg/d 1000mg/kg/d
槲皮素 100mg/kg/d 100mg/kg/d 400mg/kg/d
实施例4-6组，按表2(a)剂量用蒸馏水溶解配制成混悬液。吲哚美辛按3.0mg/kg剂量用蒸馏水溶解配制成混悬液。按大鼠体重计算给药容积灌胃给药。正常对照组和模型对照组灌胃同体积蒸馏水，连续实施7天，实施时间为每天上午9点。
建立急性痛风性关节炎模型，于第5天给药一小时后造模。大鼠仰卧固定，碘伏消毒右后肢小腿踝关节，用6号注射针在大鼠右后肢关节背后从45°方向插入至胫骨肌腱内侧，感觉有落空感后，注入3.0％尿酸钠溶液100μL，以关节囊对侧鼓起为注入标准，制备急性痛风性关节炎模型。空白对照组右后肢踝关节注射等体积生理盐水。造模后2,4,8,12,24,48h，用缚线法测取右后肢小腿踝关节同一部位周径(取均值)，计算肿胀率。
肿胀率＝(致炎后踝关节周径-致炎前踝关节周径)/致炎前踝关节周径X 100％。
A.2.2实验结果
各群大鼠未见体重推移的差异。
观察组合物对由尿酸钠诱导的急性痛风性关节炎模型大鼠踝关节肿胀度的影响。尿酸钠诱导的急性痛风性关节炎模型大鼠踝关节肿胀度在造模后均明显增加，模型组与空白对照组相比，各时间点均有显著性差异，说明造模成功。
各造模组踝关节在8～24h肿胀最为明显，48h肿胀开始明显减轻。说明此模型适用于痛风性关节炎的急性期。吲哚美辛3.0mg/kg组和实施例4-6组在2～24h与模型组相比较，均能显著降低踝关节肿胀度。其中实施例6组效果最明显，与对照药物吲哚美辛疗效基本相当。本实验表明组合物能够显著抑制急性痛风性关节炎模型大鼠踝关节腔内关节液的容积，减轻炎症反应。见表2(b)。
表2(b)两种组分组合物大鼠试验测量痛风性关节炎肿胀率(％)
●A组鹅肌肽和槲皮素+B组EPA绿咖啡豆提取物葡萄籽提取物的配比试验
经试验发现A组合物(第一组合物)能够显著降低尿酸，在痛风关节炎急性发作期，高剂量配比组的效果与西药吲哚美辛及别嘌醇相当，能有效地降酸消炎，而且无毒无副作用。
考虑到痛风病的特殊性是容易反复发作，所以间歇期的调养十分重要。尿酸忽高忽低的波动对人体健康十分不利，提倡缓慢逐步降酸，保持稳定低值一段时间，使人体自身恢复代谢平衡。痛风是代谢紊乱疾病，和各种代谢疾病如高血脂高血压高血糖等密切相关，一治俱治，一损俱损。所以，以“缓步降酸，全面调节”为指导方向进一步进行研究。改变A组成分剂量，添加B组成分：EPA、绿咖啡豆提取物、葡萄籽提取物，进行配比试验。
AB.1动物试验
AB.1.1试验方法
雄性昆明种小鼠被随机分为8组，每组8只。分别为空白对照组、高尿酸血症模型空白组、实施例7组、实施例8组、实施例9组、实施例10组、实施例11组、别嘌醇组。实验时，除空白对照组外，其他各组均腹腔注射(i.p.)300mg/kg氧嗪酸钾盐造成高尿酸血症。一个小时后，实施例7-11组按照小鼠体重，按表3成分当量配制成蒸馏水混悬液灌胃给药，空白对照组和高尿酸血症空白组灌胃给药相同体积的蒸馏水。别嘌醇组按10mg/kg/d灌胃给药相同体积的别嘌醇蒸馏水溶液。
连续实施七天，实施时间为每天下午一点。
最终日给药一个小时后，从小鼠眼眶后静脉丛采血，在2500Xg条件下离心10min，取血清，置于-20℃冰箱中备用。
表3尿酸试验五种组分实施例
AB.1.2试验结果
各群小鼠未见体重推移的差异。
测量血清尿酸浓度如图2所示。
通过实验结果发现，小鼠摄取本组合物七天后，各实施例组的血清尿酸值均有所下降。虽然不如别嘌醇药物组下降速度快，但其下降趋势十分明显。采用第二组合物，在低剂量条件下仍然显著降低了尿酸。
2人体试验
在经过了大量动物实验证明了其安全性和有效性后，进行了人体实验。
实施例12：混合物成分如下：
海洋鱼低聚肽粉(含鹅肌肽10％)：购自湖北信康医药化工有限公司。
深海鱼油(含EPA 28％，DHA 12％)：购自武汉大华伟业医药化工有限公司。
槲皮素：sigma，产地美国。
绿咖啡豆提取物(含绿原酸50％)：西安三江生物工程有限公司。
葡萄籽提取物(含原花青素95％)：宝鸡市荣德生物工程有限公司。
将海洋鱼低聚肽粉按表4(a)比例混合，将混合物作为有效成分组合物制成胶囊。
实施例13：
海洋鱼低聚肽粉(含鹅肌肽10％)：购自湖北信康医药化工有限公司。
槲皮素：sigma，产地美国。
将海洋鱼低聚肽粉按表4(a)中所示比例混合，将混合物作为有效成分组合物制成胶囊。
表4(a)实施例12和13
实施例12 实施例13
鹅肌肽 100mg/kg/d 100mg/kg/d
槲皮素 40mg/kg/d 40mg/kg/d
EPA 200mg/kg/d
绿咖啡豆提取物 20mg/kg/d
葡萄籽提取物 20mg/kg/d
2.1.简易实验
令7名成年男性高血尿酸症患者在痛风性关节炎未发作期间服用实施例12组合物4周。每次服用胶囊4个，总重量2g。对比其服用前后的血尿酸值。
服用前的血尿酸值和服用4周后的血尿酸值如表4(b)所示。血尿酸值420μmol/L以下为正常值。观察到，通过4周的服用，尿酸值有明显的下降趋势。部分患者降至正常范围内。
表4(b)人体简易实验的血清尿酸值(μmol/L)。
服用前 4周后
患者1 497 387
患者2 487 455
患者3 468 443
患者4 454 444
患者5 455 407
患者6 445 369
患者7 444 423
2.2随机双盲试验
在有了多例尿酸值降低的实证后，在专业医生的主持下增加了被实验者，进行了随机双盲试验。
以血清尿酸值为380～480μmol/L的成年男性48人为对象，分为3组。将实施例12，实施例13与安慰剂分别令其连续摄取4周，每天1次，每次服用胶囊4个。以摄取4周后的血清尿酸值作为有效性的主要评价项目，比较了服用本品前后的变化量，结果如图3所示。
测定结果显示，服用两周后，本发明组合物群和安慰剂群差异尚不显著。服用四周后，本品群有明显的下降趋势。停止服用两周后再次测量，和安慰剂群出现明显差异，显示出本品有使尿酸值下降的效果。并未发现不良反应。实施例12和实施例13相比，实施例12在停止服用两周后，依然观察到尿酸值的下降。而实施例13在停用后，效果持平，并呈现略上升趋势。
另外，发明人发现，高尿酸血症、痛风受心理因素的一定影响。由图3数据可以看出，安慰剂组的血清尿酸值在初期也会稍有下降。但安慰剂组的心理作用只是暂时性的，并不具有治疗作用，安慰剂组长期血清尿酸值仍然会恢复原高水平。
五、病例
病例1
女，1999年出生。2014年9月痛风发病(初次)，右脚小趾红肿疼痛，无法行走。9月6日，在北京中国人民解放军海军总医院检验尿酸值为422μmol/L。每天服用本组合物2g，共四个疗程，16个月。在不忌口的情况下，跟踪检测尿酸，检测值都在200μmol/L左右，处于正常范围之内。身体情况良好，痛风症状未再发作。停止服用后一年左右，随意摄食海鲜牛羊肉等尿酸值依然保持正常范围，认为已经根治。
病例2
男，42岁，患痛风三年。有家族遗传病史，并发症为高血脂，肾结石。
2016年6月3日体检结果尿酸563μmol/L，甘油三脂3.83mmol/L。2016年6月30日开始服用实施例5的胶囊，每天1次，每次服用胶囊4个。2016年7月13日的检查结果是尿酸483μmol/L，甘油三脂1.58mmol/L。
本研究从保肝健脾补肾角度全面系统调节内分泌，在恢复整体平衡的基础上降低尿酸，从而全面恢复健康。而不是单一的头疼医头脚疼医脚，单纯止痛降酸。试验结果表明，这种思路是有效的。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (36)

1.一种用于降低尿酸的组合物，包括：(a)槲皮素类100-400重量份；以及(b)鹅肌肽100-1000重量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100-400重量份；以及(b)鹅肌肽100-800重量份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100-300重量份；以及(b)鹅肌肽200-600重量份。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100-200重量份；以及(b)鹅肌肽300-400重量份。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100-400重量份；以及(b)鹅肌肽100-400重量份。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100-400重量份；以及(b)鹅肌肽400-1000重量份。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100重量份；以及(b)鹅肌肽100重量份。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)槲皮素类100重量份；以及(b)鹅肌肽400重量份。
9.根据权利要求1所述的组合物，进一步包括：(c)二十碳五烯酸、(d)绿原酸类、以及(e)花青素类和/或原花青素类。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸1-2000重量份；
(d)绿原酸类1-800重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类1-400重量份。
11.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸150-1500重量份；
(d)绿原酸类5-600重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类5-350重量份。
12.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸100-1200重量份；
(d)绿原酸类10-400重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类10-300重量份。
13.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸150-1000重量份；
(d)绿原酸类或15-300重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类15-250重量份。
14.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸50-800重量份；
(d)绿原酸类20-200重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类20-200重量份。
15.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸600重量份；
(d)绿原酸类100重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类100重量份。
16.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸50-800重量份；
(d)绿原酸类20-200重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类20重量份。
17.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸50-800重量份；
(d)绿原酸类20-200重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类30重量份。
18.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括：
(c)二十碳五烯酸50-800重量份；
(d)绿原酸类20-200重量份；以及
(e)花青素类和/或原花青素类50重量份。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其特征在于，(a)所述槲皮素类选自槲皮素、异槲皮素、槲皮素-3-双葡萄糖甙、槲皮素-3-双葡萄糖-7-葡萄糖、槲皮素-3-芸香糖-7-鼠李糖甙或其组合。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其特征在于，(a)所述槲皮素类选自槲皮素。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其特征在于，(b)所述鹅肌肽通过低聚肽混合物来提供。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其特征在于，(b)所述鹅肌肽通过海洋鱼低聚肽来提供。
23.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，(c)所述二十碳五烯酸通过鱼油提供。
24.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，(c)所述二十碳五烯酸通过深海鱼油、冷水鱼油或其组合提供。
25.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，(d)所述绿原酸类选自3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸以及5-咖啡酰奎宁酸、3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸以及5-阿魏酰奎宁酸、3,4-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸以及4,5-二咖啡酰奎宁酸、或其组合。
26.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，(d)所述绿原酸类选自3-咖啡酰奎宁酸。
27.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述原花青素类选自含有以黄烷-3-醇和/或黄烷-3,4-二醇为结构单位的缩聚物的化合物。
28.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述原花青素类选自儿茶素、或表儿茶素、或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体、十聚体或其组合。
29.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述花青素类以糖苷形式存在。
30.根据权利要求1至29任一项所述的组合物在制备用于降低尿酸的药物、保健品、或食品中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途，其中，所述食品为新资源食品。
32.根据权利要求30所述的用途，其中，所述药物、保健品、或食品为经胃肠道给予剂型。
33.根据权利要求30所述的用途，其中，所述药物、保健品、或食品为口服剂型。
34.根据权利要求1至29任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防痛风的药物中的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其中，所述药物为经胃肠道给予剂型。
36.根据权利要求34所述的用途，其中，所述药物为口服剂型。
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