CN106432180A - 含有苯并[b]噻吩结构的化合物及衍生物、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由结构式(I)所示的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物和如结构式(II)所示的含有3‑溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，以及含有本发明式(I)和式(II)化合物的药物组合物在制备由于Ras基因突变引起的各种恶性肿瘤增殖、生长、转移、迁移、浸润和复发等疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学医药领域，具体涉及一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物及其衍生物的合成方法及其用途。更具体地涉及含有本发明化合物或其药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途，作为Ras蛋白抑制剂在制备预防和治疗由于Ras基因突变引起的各种恶性肿瘤药物中的用途以及本发明苯并[b]噻吩类化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术
近年来，抗肿瘤靶向药物研究发展迅速，重要研究方向表现为特异性针对肿瘤发生、发展等多个环节相关的信号转导通路。而以肿瘤相关信号转导通路中的各种蛋白为靶点，选择性地阻断肿瘤细胞信号传导通路，已经成为目前靶向抗肿瘤药物的研究热点。研究发现,大约超过三分之一的人类恶性肿瘤均和Ras蛋白表达水平异常增高以及Ras基因的突变息息相关。Ras是大鼠肉瘤(Rat sarcoma，Ras)的英文缩写，是人体中众多信号通路中很重要的一类蛋白，它在细胞的正常分化，生长，凋亡，蛋白质的运输，细胞骨架的保持等生理过程中发挥着很重要的作用。Ras蛋白有3种类型：H-Ras、N-Ras、K-Ras，大约超过三分之一的人类恶性肿瘤均存在着Ras蛋白表达水平增高或者Ras基因的突变现象，而K-Ras突变又占到所有Ras突变的86％。Ras基因发生突变致癌率最高的是胰腺癌(90％)，其次为结肠癌(50％)和肺癌(30％)。因此，具有调控Ras蛋白活性或相关信号转导途径的先导化合物的设计与合成在以细胞信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物研发过程中起着重要作用(FutureMed.Chem,2011,3,17-87)。
以Ras蛋白及其信号通路各蛋白为靶点已经成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已经发现、设计并合成了大量的相关抗肿瘤候选药物,部分已经进入临床研究，并取得了一定的疗效。随着研究的不断深入以及人们对药物的安全性以及毒性的理解不断深入，发现活性更好、选择性更高的由Ras蛋白介导的药物也成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已经报道的Ras蛋白抑制剂主要分为以下三类：首先是针对Ras蛋白上游信号通路各蛋白的抑制剂，主要有靶向生长因子受体-联合蛋白2(Grb2)抑制剂，酪氨酸激酶受体(EGFR)抑制剂；其次是针对Ras蛋白翻译后修饰过程中的酶的抑制剂，主要有靶向法尼基转移酶(FTI)抑制剂，甲基转移酶(ICMT)抑制剂，蛋白内切酶(RCE1)抑制剂；最后是针对Ras蛋白下游信号通路各个蛋白为靶点的抑制剂，主要有靶向Raf抑制剂，PI3K抑制剂，ROCK1抑制剂，MEK抑制剂，JNK抑制剂等，但这些抑制剂在临床上的表现都不够优秀，没有得到批准上市。因此科学家们近几年又提出了联合致死理论，旨在寻找活性更好的Ras蛋白抑制剂(J.Med.Chem,2013,56,5219-5230)，为制备治疗Ras突变的肿瘤药物提供新的角度。
苯并[b]噻吩结构骨架是药物化学上众多优势结构中的一类，其衍生物具有多种生物活性，但是未见它作为靶向Ras突变的抗癌小分子的报道。我们基于大规模筛选和后续大量研究发现一类含有苯并[b]噻吩结构骨架的化合物具有特异性抑制Ras突变的生物活性。我们在此基础上设计并合成了一系列含有苯并[b]噻吩结构骨架的活性化合物，旨在构建出结构更为新颖、活性更高以及特异性更好和溶解度适宜的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明目的在于提出一类含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗各种由Ras基因突变引起的恶性肿瘤药物中的用途。
本发明设计合成的含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物及其衍生物或药学上可接受的盐通过在具体的癌细胞系(K-Ras突变与不突变)上的生物实验验证，部分改造获得的化合物显示出了其对于K-Ras突变的癌细胞系较未突变的癌细胞系有明显的抑制作用。另外，引入部分特定的基团后，本发明含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物的理化性质发生了极大的改变，包括化合物的水溶性、成盐性和药代动力学性质都有较大改善。
本发明第一个目的是提供一类结构新颖的可作为Ras蛋白抑制剂和具有抗肿瘤效果的苯并[b]噻吩类化合物。
本发明提出了一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物，即苯并[b]噻吩类化合物，其结构如式(I)所示：
其中：
R1选自下列基团中的一个：羟基、卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4炔氧基、溴丙氧基、苄氧基、氟苄氧基、4-氟苯甲酰甲氧基、2-氯噻唑-5-甲氧基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基；
优选地，R1为卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、溴甲氧基；
进一步优选地，R1为溴、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基。
本发明还提出了一类含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物，即3-溴苯并[b]噻吩类化合物，其结构如式(II)所示：
其中：
R2独立选自下列基团中的一个：C1-C5烷基、卤素甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、卤素苄基、硝基苄基、甲磺酰基苄基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素呋喃基、卤素噻吩基；
优选地，R2为乙基、三氯甲基、叔丁基、氯甲基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素苄基、甲磺酰基苄基、卤素噻吩基、硝基苄基或溴呋喃基。
本发明中，当式(II)中R2为芳香基或者芳香烷基时，其由下述结构式(III)表示：
其中，
n＝0-3个CH2；
选自下列芳香基或杂环芳香基中的任意一个，包括苯环、噻吩环、呋喃环；
R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、甲基、卤素、甲氧基、硝基、甲磺酰基。
优选地，为苯环；
优选地，R3为卤素、甲氧基。
优选地，式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐，包括：
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-环戊烷氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-丙炔氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(3-溴丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲酰甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氯噻唑-5-甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯甲酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯乙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯丙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯丁酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-溴苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-硝基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-甲磺酰基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-溴噻吩-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-特戊酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2,2,2-三氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(4-丙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐以放射性、荧光基团或者生物素标记。
本发明还提出了式(I)～(III)任一上述化合物及其衍生物或药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括但不限定与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸等。
本发明还提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物、水合物或药学上可接受的盐，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明以苯并[b]噻吩结构骨架出发，结合T-29和T29KT1P两个细胞株上的生物筛选，创造性地设计和合成了一类全新结构的苯并[b]噻吩衍生物，经过特异性针对Ras突变细胞水平筛选，得到了一批在低浓度下、对T-29和T29KT1P两个细胞株有明显选择性的生物活性小分子化合物。
本发明还提出了由式(I)～(III)任一上述化合物或上述药物组合物在制备用于抑制K-Ras突变引起的肿瘤细胞增殖、生长、浸润和迁移的药物组合物及其制药用途，
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐作为Ras蛋白抑制剂在制备预防和治疗由于Ras基因突变引起的疾病的药物中的用途。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐在制备治疗由于K-Ras基因突变引起的疾病药物中的用途。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐在制备抑制由Ras基因突变引起的肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中的用途；其中，所述肿瘤细胞是肺癌细胞、乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞和膀胱癌细胞。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐在制备由Ras基因突变引起的恶性肿瘤的药物中的用途；其中，所述恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌和膀胱癌。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐在制备由Ras基因突变引起的诱发性或者获得性耐药的肿瘤药物中的用途。
本发明还提出了式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐在制备T29KT1P和T29细胞的增殖抑制药物中的应用。
本发明的另一目的是提供式(I)～(III)任一上述化合物的制备方法。
在本发明的一个具体的实施方式中，一种苯并[b]噻吩类化合物的制备方法为：
由化合物I和相应的胺(化合物II)进行偶联得化合成化合物III，反应温度为0℃或者室温；溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃等；化合物III与2-溴乙基甲基醚偶联得到化合物IV；反应完毕后一般用乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物I和胺的性质而定，从30％－80％；得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
在本发明的另一个具体实施例方式中，一种苯并[b]噻吩类化合物的制备方法为：
将化合物I的氨基用(Boc)2O保护得到化合物II，化合物II在N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃等溶剂中，室温与2-溴乙基甲基醚偶联得化合物III，化合物III在浓盐酸中脱去氨基的保护基得到化合物IV，与溴乙酸偶联得化合物V，与邻巯基苯甲酸甲酯反应得化合物VI，与溴代物偶联得化合物VII，完毕后一般用乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物IV和卤代烃的性质而定，从30％－80％；得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
在本发明的另一个具体实施例方式中，一种3-溴苯并[b]噻吩类化合物的制备方法为：
由化合物I和对苯二胺进行偶联得到化合成化合物II，与相应的酰氯偶联得化合物III，反应温度为0℃或者室温；溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃等，反应完毕后一般用乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物I和胺的性质而定，从30％－80％；得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
在本发明的另一个具体实施例方式中，一种3-溴苯并[b]噻吩类化合物的制备方法为：
由化合物I和相应的胺进行偶联得到化合成化合物II，与相应的酸偶联得化合物III，反应温度为0℃或者室温；溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃等，反应完毕后一般用乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物，产率视反应物I和胺的性质而定，从30％－80％；得到的产物用核磁共振、质谱等方法来证明。
本发明的有益效果在于，本发明公开的式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物含有苯并[b]噻吩结构，所述化合物可以用于预防和/或治疗由于Ras基因突变引起的各种肿瘤、恶性肿瘤增殖、生长、转移、迁移、浸润和复发等疾病药物中的用途。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Bruker 300或者Bruker 500型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1：化合物的具体制备方法
实施例1-1、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX001)的制备
取化合物3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸(257mg,1.0mmol)，偶联试剂EDC.HCl(250mg,1.3mmol),HOBt(148mg,1.1mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌10min后，将2-氨基-4-氯苯酚(145mg,1.0mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至3-溴苯并[b]噻吩2-羧酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯1：1)纯化后，得到白色固体化合物(213mg,60％)。将N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(128mg,0.33mmol)，K2CO3(138mg,1.0mmol)溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌10min后，将2-溴乙基甲基醚(200mg,1.50mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至N-(5-氯-2-羟基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到HLX001粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化后，得到HLX001白色固体(117mg,80％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.93(s,1H),8.66(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(t,J＝4.5Hz,2H),3.82(t,J＝4.5Hz,2H),3.45(s,3H).
实施例1-2、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX002)的制备
取化合物2-氨基-4-氯苯酚(2.8g,20.0mmol)溶解于DMF(50mL)中，加入(Boc)2O(8.8g,40mmol)，室温搅拌12h后，TLC薄层板监测至2-氨基-4-氯苯酚消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到(Boc)2O保护氨基的2-氨基-4-氯苯酚粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯8：1)纯化后，得到白色固体化合物(Boc)2O保护的2-氨基-4-氯苯酚(4.0g,78％)。将(Boc)2O保护氨基的2-氨基-4-氯苯酚(2.4g,10.0mmol)和K2CO3(3.98g,30.0mmol)溶解于DMF(25mL)中，室温搅拌10min后，将2-溴乙基甲基醚(6.0g,30.0mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌8h后，TLC薄层板监测至(Boc)2O保护氨基的2-氨基-4-氯苯酚消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到(Boc)2O保护氨基的5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺粗品(10.0g)，继续进行下一步反应，将其溶解于DMF(25mL)中，滴加浓盐酸(36.0g,0.10mol)，在80℃回流进行反应。12h后，TLC薄层板监测至反应物消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值在8左右，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化后，得到纯净的淡黄色固体化合物5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(1.3g,65％)。化合物溴乙酸(138mg,1.0mmol)，偶联试剂EDC·HCl(250mg,1.3mmol)和HOBt(148mg,1.1mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌10min后，将5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(210mg,1.1mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至3-氯苯并[b]噻吩2-羧酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到2-溴-N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺粗品，将粗产品溶解于THF(5mL)中，加入叔丁醇钾(672mg,6.0mmol)，在室温搅拌6h，TLC薄层板监测至反应物消失，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到化合物HLX002粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化后，得到化合物HLX002白色固体(34mg,36％)。1H NMR(DMSO,300MHz):δ12.36(br,1H),10.46(s,1H),8.51(s,2H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.19-7.11(m,2H),4.29(t,J＝4.5Hz,2H),3.80(t,J＝4.5Hz,2H),3.35(s,3H).
实施例1-3、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX003)的制备
取化合物HLX002(80mg,0.2mmol)，K2CO3(138mg,1.0mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌10min后，将碘甲烷(141mg,1.0mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至化合物HLX002消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到化合物HLX003粗品(100mg)，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化后，得到化合物HLX003白色固体(30mg,35％)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.84(s,1H),8.62(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(t,J＝4.2Hz,2H),3.80(t,J＝4.2Hz,2H),3.43(s,3H).
实施例1-4、化合物N-(4-苯甲酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX004)的制备
取化合物3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸(257mg,1.0mmol)，偶联试剂EDC·HCl(250mg,1.3mmol)和HOBt(148mg,1.1mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌10min后，将对苯二胺(216mg,2.0mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到N-(4-胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯1：1)纯化后，得到白色固体化合物(288mg,83％)。相同的方法将苯甲酸(122mg,0.50mmol)，偶联试剂EDC·HCl(125mg,0.65mmol)和HOBt(72mg,0.55mmol)溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌10min后，将N-(4-胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰(191mg,0.55mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至苯甲酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。由于产物在乙酸乙酯中溶解性差，所以通过沙芯漏斗减压抽滤得到白色固体化合物HLX004粗产物，然后用石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷冲洗，最终得到白色纯净化合物HLX004(226mg,78％)。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.60(s,1H),10.30(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,2H),7.71(d,J＝6.0Hz,2H),7.63-7.54(m,5H).
实施例1-5、化合物N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX005)的制备
取化合物3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸(257mg,1.0mmol)，偶联试剂EDC·HCl(250mg,1.3mmol)和HOBt(148mg,1.1mmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌10min后，将对苯二胺(216mg,2.0mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌4h后，TLC薄层板监测至3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到N-(4-胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺粗品，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯1：1)纯化后，得到白色固体化合物(288mg,83％)。取N-(4-胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰(174mg,0.50mmol)和三乙胺(202mg,2.0mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，冰盐浴搅拌10min后，将氯乙酰氯(67mg,0.60mmol)加入到反应液中，继续室温搅拌0.5h后，TLC薄层板监测至苯甲酸消失。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用二次蒸馏水和饱和食盐水各洗一次，并加入无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪蒸干溶剂后，得到化合物HLX005粗品(230mg)，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化后，得到化合物HLX005白色固体(172mg,80％)。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.59(s,1H),10.33(d,J＝11.7Hz,1H),8.19–8.14(m,1H),7.92(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(qd,J＝5.0,1.9Hz,4H),4.26(s,2H).
实施例1-1到实施例1-39 表1所示HLX系列化合物的制备(具体过程见后文参考)
HLX006-HLX039化合物的合成参考实施例1-6到1-39
实施例1-6、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX006)的制备
将3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸换为3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸，按制备化合物HLX001的方法相应制备HLX006。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.72(s,1H),8.43(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(s,2H),4.19(t,J＝4.2Hz,2H),3.69(t,J＝4.2Hz,2H),3.28(s,3H).
实施例1-7、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX007)的制备
将3-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸换为3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸，按制备化合物HLX001的方法相应制备HLX007。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.15(s,1H),8.12(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.98(t,J＝2.7Hz,2H),3.70(t,J＝2.7Hz,2H),3.36(s,3H).
实施例1-8、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX008)的制备
将碘甲烷换为1-溴乙烷，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX008。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.10(s,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.45-7.43(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.50-4.48(m,2H),4.26(t,J＝4.5Hz,2H),3.81(t,J＝4.5Hz,2H),3.43(s,3H).
实施例1-9、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX009)的制备
将碘甲烷换为2-溴丙烷，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX009。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.11(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.03-6.99(m,2H),4.86-4.81(m,1H),4.30(t,J＝4.5Hz,2H),3.78(t,J＝4.5Hz,2H),3.39(s,3H).
实施例1-10、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-环戊烷氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX010)的制备
将碘甲烷换为1-环戊烷，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX010。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.83(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.45-7.42(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),5.18-5.15(m,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,2H),3.76(t,J＝4.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.06-2.04(m,2H),1.88-1.82(m,4H),1.28(s,2H).
实施例1-11、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-丙炔氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX011)的制备
将碘甲烷换为1-溴丙炔，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX011。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.07(s,1H),8.67(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.44(m,2H),7.01-6.88(m,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.27(t,J＝4.8Hz,2H),3.89(t,J＝4.8Hz,2H),3.49(s,3H),2.58(s,1H).
实施例1-12、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX012)的制备
将碘甲烷换为1-溴乙基甲基醚，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX012。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ10.06(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(t,J＝4.5Hz,2H),4.25(t,J＝4.5Hz,2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,2H),3.46(s,3H),3.38(s,3H).
实施例1-13、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(3-溴丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX013)的制备
将碘甲烷换为1,3-二溴丙烷，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX013。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ9.93(s,1H),8.66(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),4.52(t,J＝6.3Hz,2H),4.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(s,3H),2.49(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例1-14、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲酰甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX014)的制备
将碘甲烷换为1-(4-氟苯基)-3-溴丙酮，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX014。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.07(s,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.82(s,J＝7.5Hz,2H),7.44-7.37(m,2H),7.17-7.00(m,2H),7.00-6.98(m,2H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(s,2H),4.13(t,J＝4.5Hz,2H),3.66(t,J＝4.5Hz,2H),3.15(s,3H).
实施例1-15、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氯噻唑-5-甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX015)的制备
将碘甲烷换为2-氯-5-溴甲基噻唑，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX015。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.89(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(s,2H),4.22(t,J＝4.5Hz,2H),3.76(t,J＝4.5Hz,2H),3.43(s,3H).
实施例1-16、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX016)的制备
将碘甲烷换为卞溴，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX016。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ10.03(s,1H),8.35(s,1H),8.05-8.02(m,2H),7.58-7.50(m,3H),7.39-7.24(m,5H),7.13(s,1H),5.54(s,2H),4.13(t,J＝4.2Hz,2H),3.50(t,J＝4.2Hz,2H),3.24(s,3H).
实施例1-17、化合物N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX017)的制备
将碘甲烷换为2-氟卞溴，按制备化合物HLX003的方法相应制备HLX017。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ9.95(s,1H),8.57(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),7.09-7.07(m,1H),7.04-7.00(m,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),4.04(t,J＝4.2Hz,2H),3.47(t,J＝4.2Hz,2H),3.33(s,3H).
实施例1-18、化合物N-(4-苯乙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX018)的制备
将苯甲酸换为苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX018。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.55(s,1H),10.20(s,1H),8.16-8.13(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.66-7.59(m,6H),7.36-7.26(m,2H),7.26-7.24(m,1H),3.63(s,2H).
实施例1-19、化合物N-(4-苯丙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX019)的制备
将苯甲酸换为苯丙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX019。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.59(s,1H),9.92(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.64-7.55(m,4H),7.27-7.16(m,6H),2.87(t,J＝8.4Hz,2H),2.58(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例1-20、化合物N-(4-苯丁酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX020)的制备
将苯甲酸换为苯丁酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX020。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.50(s,1H),9.89(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.68-7.59(m,6H),7.30-7.19(m,5H),7.15-7.13(m,2H).HPLC purity:94.9％.
实施例1-21、化合物N-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX021)的制备
将苯甲酸换为3-氟苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX021。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.51(s,1H),10.19(s,1H),8.15-8.12(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.87-7.62(m,4H),7.59-7.33(m,2H),7.17-7.06(m,4H),3.62(s,2H).
实施例1-22、化合物N-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX022)的制备
将苯甲酸换为3-氯苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX022。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.52(s,1H),10.21(s,1H),8.14-8.13(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.72-7.64(m,4H),7.49(s,2H),7.35-7.27(m,4H),3.65(s,2H).
实施例1-23、化合物N-(4-(2-(4-溴苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX023)的制备
将苯甲酸换为4-溴苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX023。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.53(s,1H),10.20(s,1H),7.99-7.96(m,2H),7.72-7.69(m,2H),7.60-7.48(m,6H),7.29-7.20(m,2H),3.56(s,2H).
实施例1-24、化合物N-(4-(2-(4-硝基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX024)的制备
将苯甲酸换为4-硝基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX024。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.51(s,1H),10.13(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.66-7.47(m,6H),7.22-7.17(m,2H),7.15-7.06(m,2H),3.56(s,2H).
实施例1-25、化合物N-(4-(2-(4-甲磺酰基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX025)的制备
将苯甲酸换为4-甲磺酰基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX025。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.59(s,1H),10.26(s,1H),8.16-8.11(m,1H),7.94-7.92(m,5H),7.72-7.49(m,6H),3.77(s,2H),3.18(s,3H).
实施例1-26、化合物N-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX026)的制备
将苯甲酸换为4-甲基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX026。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.53(s,1H),10.29(s,1H),8.21-8.13(m,5H),7.89-7.87(m,1H),7.73-7.49(m,7H),3.82(s,2H),3.79(s,3H).
实施例1-27、化合物N-(4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX027)的制备
将苯甲酸换为2-甲氧基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX027。1HNMR(DMSO,300MHz):δ10.50(s,1H),10.06(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.68-7.58(m,6H),7.22-7.20(m,2H),3.74(s,3H),3.61(s,2H).
实施例1-28、化合物N-(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX028)的制备
将苯甲酸换为2,3,4-三甲氧基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX028。1H NMR(DMSO,300MHz):δ10.51(s,1H),10.12(s,1H),8.36-8.12(m,1H),7.94-7.87(m,1H),7.73-7.58(m,8H),6.64(s,2H),3.75(s,6H),3.55(s,3H).
实施例1-29、化合物N-(4-(2-溴噻吩-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX029)的制备
将苯甲酸换为5-溴噻吩-2-甲酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX029。1HNMR(DMSO,500MHz):δ10.60(s,1H),10.26(s,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(t,J＝5.7Hz,2H),7.37(d,J＝3.5Hz,2H),6.84(d,J＝3.5Hz,2H).
实施例1-30、化合物N-(4-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX030)的制备
将苯甲酸换为5-溴呋喃-2-羧酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX030。1HNMR(DMSO,500MHz):δ10.60(s,1H),10.34(s,1H),8.19–8.14(m,2H),7.90(s,1H),7.87(d,J＝4.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.65–7.58(m,2H),7.37(d,J＝4.0Hz,2H).
实施例1-31、化合物N-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX031)的制备
将苯甲酸换为2-甲氧基苯甲酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX031。1HNMR(DMSO,500MHz):δ10.58(s,1H),10.15(s,1H),8.19–8.14(m,1H),7.91(dd,J＝13.0,6.0Hz,1H),7.75(d,J＝10.4Hz,2H),7.72–7.60(m,5H),7.55–7.48(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),3.92(s,3H).
实施例1-32、化合物N-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX032)的制备
将苯甲酸换为4-甲氧基苯甲酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX032。1HNMR(DMSO,500MHz):δ10.58(s,1H),10.14(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.91(dd,J＝12.6,5.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(dd,J＝8.5,4.8Hz,2H),7.61(dd,J＝12.3,7.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),3.85(s,3H).
实施例1-33、化合物N-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX033)的制备
将苯甲酸换为2,6-二甲氧基苯甲酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX033。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.53(d,J＝20.6Hz,1H),10.24(s,1H),8.17–8.09(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.95–7.90(m,2H),7.73(d,J＝5.1Hz,2H),7.61(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,6H).
实施例1-34、化合物N-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX034)的制备
将邻苯二胺换为间苯二胺，将苯甲酸换为2-甲氧基苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX034。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.64(s,1H),10.18(s,1H),8.17(d,J＝6.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.31–7.28(m,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,2H),6.91(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例1-35、化合物N-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX035)的制备
将邻苯二胺换为间苯二胺，将苯甲酸换为4-氟苯乙酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX035。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.65(s,1H),10.29(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,2H),7.90(s,1H),7.75(dd,J＝24.5,8.4Hz,1H),7.62(s,2H),7.56–7.47(m,1H),7.43(t,J＝10.4Hz,2H),7.30(d,J＝6.8Hz,2H),3.65(s,3H).
实施例1-36、化合物N-(3-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX036)的制备
将邻苯二胺换为间苯二胺，将苯甲酸换为5-溴呋喃-2-羧酸，按制备化合物HLX004的方法相应制备HLX036。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.71(s,1H),10.34(s,1H),8.17(s,1H),7.92(d,J＝6.6Hz,1H),7.62(s,2H),7.43(s,2H),7.36(s,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(s,1H),1.99(s,3H).
实施例1-37、化合物N-(4-特戊酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX037)的制备
将氯乙酰氯换为4-特戊酰氯，按制备化合物HLX005的方法相应制备HLX037。1HNMR(DMSO,500MHz):δ10.53(s,1H),9.24(s,1H),8.16(dd,J＝6.7,1.9Hz,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝4.3Hz,4H),7.61(ddd,J＝12.3,6.4,2.6Hz,2H),1.24(s,9H).
实施例1-38、化合物N-(4-(2,2,2-三氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX038)的制备
将氯乙酰氯换为2,2,2-三氯乙酰氯，按制备化合物HLX005的方法相应制备HLX038。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.86(s,1H),10.68(s,1H),8.19–8.12(m,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),7.78(dd,J＝23.9,9.0Hz,2H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.64–7.58(m,2H).
实施例1-39、化合物N-(4-(4-丙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(HLX039)的制备
将氯乙酰氯换为正丙酰氯，按制备化合物HLX005的方法相应制备HLX039。1H NMR(DMSO,500MHz):δ10.53(s,1H),9.89(s,1H),8.19–8.13(m,1H),7.91(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.66–7.60(m,6H),2.51(dd,J＝3.3,1.6Hz,5H).
实施例2：本发明化合物对RAS突变细胞增殖的抑制作用
本发明化合物首先在T29细胞系(RAS野生型)以及T29KT1P细胞系(RAS突变型)上进行活性评价。对这两株细胞的具体描述为：在人卵巢表层上原代皮细胞中转入SV40病毒的早期区段得到IOSE-29细胞系，该病毒的早期区段编码表达大T和小T抗原，能抑制p53和pRb信号通路并延长细胞周期，可以使IOSE-29在第10代还能保持着正常上皮细胞的绝大多数特性。随后，应用包含全长hTERT cDNA的逆转录病毒感染IOSE-29细胞得到永生化的T29细胞株，同时再感染包含pBabe-puro-KRASV12的病毒得到T29KT1P细胞。这两种逆转录病毒的构建是应用磷酸钙转染法在双嗜性的逆转录病毒包装细胞系Phoenix细胞中分别转入pBabe-hygro-hTERT或pBabe-puro-KRASV12的质粒得到，然后收集病毒上清，分别感染IOSE-29细胞得到相应的细胞系。病毒感染后的细胞系，经过潮霉素(100微克/毫升，7天)和嘌呤霉素(0.5微克/毫升，5天)进行筛选，得到稳定表达的永生化正常上皮细胞(T29)以及高表达KRAS蛋白(T29KT1P)上皮细胞，其中携有KRASV12质粒的T29KT1P细胞具有癌细胞特性，可在小鼠皮下成瘤。培养细胞所用的培养基是由MCDB105和M199培养基1:1混合之后加入10％灭活的胎牛血清、1％的青/链霉素，细胞置于37℃含5％CO2，95％空气饱和湿度恒温温箱中进行培养。
本发明筛选化合物的方法为5-[3-(羧基甲氧基)苯基]-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑内盐(MTS)实验方法：将T29和T29KT1P细胞铺到96孔细胞培养板上，每个孔的细胞数为4000，待细胞贴壁24小时后，用不同化合物以及同一化合物不同浓度处理两种细胞，48小时之后加入MTS测定细胞的存活率。
细胞相对存活率如表2所示：
表2本发明化合物(HLX001-039)对T29KT1P和T29细胞的增殖抑制结果
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (13)
1.一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中：
R1选自下列基团中的一个：羟基、卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4炔氧基、溴丙氧基、苄氧基、氟苄氧基、4-氟苯甲酰甲氧基、2-氯噻唑-5-甲氧基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基。
2.一类含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(II)所示：
其中：
R2选自下列基团中的一个：C1-C5烷基、卤素甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、卤素苄基、硝基苄基、甲磺酰基苄基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素呋喃基、卤素噻吩基。
3.一种如权利要求2所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当R2为芳香基或者芳香烷基时，其结构如式(III)所示：
其中，
n＝0-3个CH2；
选自下列芳香基或杂环芳香基中的任意一个：苯环、噻吩环或者呋喃环；
R3独立选自下列基团中的一个或多个：氢、甲基、卤素、甲氧基、硝基、甲磺酰基。
4.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并[b]噻吩类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。
5.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其以放射性、荧光基团或者生物素标记。
6.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-环戊烷氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-丙炔氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(3-溴丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲酰甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氯噻唑-5-甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯甲酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯乙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯丙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-苯丁酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-溴苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-硝基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-甲磺酰基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(4-甲基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-溴噻吩-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2,6-二甲氧基苯甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-特戊酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(2,2,2-三氯乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(4-(4-丙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，
N-(3-(2-溴呋喃-5-甲酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
8.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐作为Ras蛋白抑制剂在制备预防和治疗由于Ras基因突变引起的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备治疗由于K-Ras基因突变引起的疾病药物中的用途。
10.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备由Ras基因突变引起的肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中的用途；其中，所述肿瘤细胞是肺癌细胞、乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、结肠癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞和膀胱癌细胞。
11.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备由Ras基因突变引起的恶性肿瘤的药物中的用途；其中，所述恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌和膀胱癌。
12.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备由Ras基因突变引起的诱发性或者获得性耐药肿瘤的药物中的用途。
13.如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐在制备T29KT1P和T29细胞的增殖抑制药物中的应用。
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| US20160200695A1 (en) * | 2013-09-04 | 2016-07-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and Compositions for Selective and Targeted Cancer Therapy |
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2016
- 2016-09-07 CN CN201610806223.6A patent/CN106432180A/zh active Pending
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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