CN106432100A - 一种抗癌化合物fu‑o‑g药物中间体2‑苄氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法 - Google Patents

一种抗癌化合物fu‑o‑g药物中间体2‑苄氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种抗癌化合物FU‑O‑G药物中间体2‑苄氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml,苯甲醇0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度150—180rpm,升高溶液温度60‑‑65℃，加热3—4h,然后降低溶液温度至40‑‑45℃，加入2,5‑二氨基嘧啶‑4‑酮0.71—0.73mol，继续回流反应5—6h,冷却后加入氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用乙腈提取，合并水层，低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15‑‑20℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出固体，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2‑苄氧基‑5‑氨基嘧啶‑4‑酮。

Description

一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4- 酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法。
背景技术
抗癌化合物FU-O-G药物是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成.静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后。被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿嘧啶容易进入脑脊液中。约20％以原型从尿排泄，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶代谢的机制所代谢。在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后发挥效应(影响DNA合成)；尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，从而干扰蛋白质合成。主要作用在S期，但对其他各期细胞也有一定作用。易透过血脑屏障，易进入脑组织及肿瘤转移灶。约10％～30％原型由尿中排出，约60％～80％在肝内灭活变为CO2和尿素，分别由呼吸道和尿排出。2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮作为抗癌化合物FU-O-G药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml,苯甲醇(3)0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度150—180rpm,升高溶液温度60--65℃，加热3—4h,然后降低溶液温度至40--45℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.71—0.73mol，继续回流反应5—6h,冷却后加入氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用乙腈提取，合并水层，低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15--20℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出固体，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为70—75％，步骤(i)所述的氯化钠溶液质量分数为10—15％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65％，步骤(i)所述的低压蒸馏所处压力为65—68kPa,步骤(i)所述的草酸质量分数为25—28％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
实例1：
在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为70％环己烷130ml,苯甲醇(3)0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度60℃，加热3h,然后降低溶液温度至40℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.71mol，继续回流反应5h,冷却后加入质量分数为10％氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用质量分数为60％乙腈提取，合并水层，65kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15℃，加入质量分数为25％草酸调节溶液pH为1，析出固体，过滤，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮111.85g,收率82％。
实例2：
在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为72％环己烷130ml,苯甲醇(3)0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度62℃，加热3h,然后降低溶液温度至42℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.72mol，继续回流反应5h,冷却后加入质量分数为12％氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用质量分数为62％乙腈提取，合并水层，66kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至17℃，加入质量分数为27％草酸调节溶液pH为1，析出固体，过滤，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮117.30g,收率86％。
实例3：
在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为75％环己烷130ml,苯甲醇(3)0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度180rpm,升高溶液温度65℃，加热4h,然后降低溶液温度至45℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.73mol，继续回流反应6h,冷却后加入质量分数为15％氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用质量分数为65％乙腈提取，合并水层，68kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至20℃，加入质量分数为28％草酸调节溶液pH为2，析出固体，过滤，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮124.12g,收率91％。

Claims (4)

1.一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml,苯甲醇(3)0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度150—180rpm,升高溶液温度60--65℃，加热3—4h,然后降低溶液温度至40--45℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.71—0.73mol，继续回流反应5—6h,冷却后加入氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用乙腈提取，合并水层，低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15--20℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出固体，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮(1)；其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为70—75％，步骤(i)所述的氯化钠溶液质量分数为10—15％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65％。
2.根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的低压蒸馏所处压力为65—68kPa。
3.根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸质量分数为25—28％。
4.根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
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