CN106431874A - 一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法,包括如下步骤：(i)在容积为800—1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,缓慢加入浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至80‑‑95℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至15‑‑20℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为100—300rpm,以碘化钾试纸测试终点；(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至90‑‑95℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛。

Description

一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法。
背景技术
甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍)，故有磺胺增效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。对羟基苯甲醛作为甲氧苄啶药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法，包括如下步骤：
(i)在容积为800—1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,缓慢加入浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至80--95℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至15--20℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为100—300rpm,以碘化钾试纸测试终点；
(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至90--95℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛；
步骤(i)所述的浓磷酸的质量分数为50％--70％，所述的缓慢加入浓磷酸的速度为10—12ml每小时；
步骤(ii)所述的滤饼用溶剂洗涤，所用的溶剂为乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种；步骤(ii)所述的氯化钠溶液的质量分数为10％--15％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法
实例1：
(i)在容积为800mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150ml,缓慢加入质量分数为50％浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至80℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至15℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为100rpm,以碘化钾试纸测试终点；
(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至90℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用乙醚溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为10％氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛16.18g,收率78％。
实例2：
(i)在容积为900mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水180ml,缓慢加入质量分数为60％浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至90℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至17℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为200rpm,以碘化钾试纸测试终点；
(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至92℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用丙酮溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为12％氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛17.21g,收率83％。
实例3：
(i)在容积为1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水200ml,缓慢加入浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至95℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至20℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为300rpm,以碘化钾试纸测试终点；
(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至95℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用乙酸乙酯溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为15％氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛17.84g,收率86％。

Claims (3)

1.一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法,其特征在于，包括如下步骤：
(i)在容积为800—1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,缓慢加入浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至80--95℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至15--20℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为100—300rpm,以碘化钾试纸测试终点；
(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至90--95℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛；步骤(i)所述的浓磷酸的质量分数为50％--70％，所述的缓慢加入浓磷酸的速度为10—12ml每小时。
2.根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法,其特征在于，步骤(ii)所述的滤饼用溶剂洗涤，所用的溶剂为乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法,其特征在于，步骤(ii)所述的氯化钠溶液的质量分数为10％--15％。
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