CN106377522A - 芹菜素用于制备肝癌上皮细胞‑间充质转化抑制药物的应用 - Google Patents

芹菜素用于制备肝癌上皮细胞‑间充质转化抑制药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明基于实验手段探究了芹菜素的生物学性质，创新性的发现芹菜素对肝癌细胞上皮细胞‑间充质转化作用(EMT)具有确切的抑制效果，可逆转EMT的发展进程，以分子标记实验发现芹菜素干预的肝癌细胞中上皮标志分子表达水平均发生上调，同时间充质标志分子表达量下调，且变化程度与芹菜素呈剂量依赖关系。基于上述有益的发现，可以利用其治疗以EMT为效应的多种疾病，在本发明中进一步发现，利用芹菜素对EMT效应的缓解效果可作为肝癌的治疗通路，实验证实由于肝癌细胞EMT效应得到有效逆转，因此肝癌细胞的迁移现象得到显著抑制、肝癌细胞增殖受限，从而有力证实了芹菜素的癌症治疗作用。

Description

芹菜素用于制备肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，进一步涉及物质的新的医药用途，具体涉及芹菜素用于制备肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的应用。
背景技术
上皮细胞-间充质转化(EMT)，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，其主要的特征有细胞黏附分子(如E-钙黏蛋白)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白(Vimentin)为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型。EMT是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。阐明调控恶性肿瘤细胞发生EMT过程的分子机制，明确其在恶性肿瘤的发生、发展、转移中的病理意义，并探索基于EMT关键分子的诊断方法及靶向EMT关键分子的治疗手段是肿瘤转移中EMT机制研究的关键科学问题。
芹菜素(4',5,7-三羟基黄酮)是一种黄酮类化合物，主要存在于瑞香科、马鞭草科、卷柏科植物中。作为黄酮类化合物的一员，芹菜素具有抗炎症、抗过敏、抗氧化应激及心血管保护等黄酮类化合物普遍的生物学特性，与其他黄酮类物质(例如槲皮素、山奈黄酮)相比毒性较低、且无诱变性等特点。现有技术研究表明，芹菜素具有抗癌活性，也可用于治疗HIV和其它病毒感染的抗病毒药物，还可作为MAP激酶的抑制剂，同时可用于治疗多种炎症，并具有抗氧化作用。
在抗肿瘤作用方面，现有技术认为其药理作用主要包括以下方面。干扰细胞周期：影响细胞周期素、细胞周期素依赖激酶、细胞周期素依赖激酶抑制因子等物质从而干扰细胞周期的正常运行；还可通过下调cyclin A、cyclin B的表达，以及减少cdc2、cdc25的磷酸化来诱导癌细胞G2M期阻滞。干扰细胞信号传导：干扰酪氨酸激酶和蛋白激酶，减少为应答蛋白Grb2提供结合位点，从而抑制MAPL级联反应的作用。诱导细胞凋亡：芹菜素可促进p53的表达，使p53的6、15、20、37、392的丝氨酸位点发生磷酸化，从而提升p53的稳定性，在此基础上经转录依赖性或非依赖性途径诱导细胞凋亡。也就是说，在现有技术的认知层面未发现芹菜素具有肝癌上皮细胞-间充质转化抑制作用，更未对该作用的生物学机理实现合理的阐释。
发明内容
本发明要解决的一个技术问题是提供芹菜素的一种新用途。
本发明要解决的另一技术问题是提供可用于肝癌上皮细胞-间充质转化抑制的新药物。
本发明要解决的再一技术问题是抑制NF-κb/Snail通路。
本发明要解决的又一技术问题是抑制肝癌细胞的生长。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
芹菜素用于制备肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的应用
作为优选，所述肝癌上皮细胞-间充质转化抑制，是通过抑制NF-κb/Snail信号通路实现的。
作为优选，所述抑制NF-κb/Snail信号通路是降低NF-κb蛋白表达量。
作为优选，所述降低NF-κb蛋白表达量是降低细胞核内NF-κb蛋白的表达量。
作为优选，所述药物是肝癌细胞迁移抑制药物。
作为优选，所述药物是肝癌细胞诱导凋亡药物。
作为优选，所述肝癌细胞是Bel-7402细胞。
作为优选，所述肝癌细胞是PLC-PRF-5细胞。
作为优选，所述药物是肝癌治疗药物。
作为优选，所述肝癌治疗药物是肝癌细胞生长抑制药物。
作为优选，所述肝癌治疗药物是肝癌细胞侵袭抑制药物。
作为优选，所述肝癌治疗药物是肝癌细胞转移抑制药物。
作为优选，所述肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的有效剂量是15～35mg/kg·d。
作为优选，所述肝癌治疗药物包含芹菜素或其药学上可接受的盐，水合物或其组合及辅料。
作为优选，所述肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的剂型是片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂或注射液。
在以上技术方案中，所述芹菜素是具有如式1所示分子结构的化合物，该化合物的化学式为C15H10O6，其相对分子质量为270。
本发明基于实验手段探究了芹菜素的生物学性质，创新性的发现芹菜素对肝癌细胞上皮细胞-间充质转化作用(EMT)具有确切的抑制效果，可逆转EMT的发展进程，以分子标记实验发现芹菜素干预的肝癌细胞中上皮标志分子表达水平均发生上调，同时间充质标志分子表达量下调，且变化程度与芹菜素呈剂量依赖关系。基于上述有益的发现，可以利用其治疗以EMT为效应的多种疾病，在本发明中进一步发现，利用芹菜素对EMT效应的缓解效果可作为肝癌的治疗通路，实验证实由于肝癌细胞EMT效应得到有效逆转，因此肝癌细胞的迁移现象得到显著抑制、肝癌细胞增殖受限，从而有力证实了芹菜素的癌症治疗作用。
在此基础上，本发明研究了芹菜素对EMT现象的抑制途径，发现该抑制作用是以芹菜素抑制NF-κb/Snail信号通路为基础实现的。芹菜素能够明显的抑制转录调控因子NF-κb的转录活性，且存在一定的剂量依赖性，但并不影响转录调控因子AP-1、STAT-3和Myc的转录活性。由此可以认为芹菜素对EMT作用的抑制更优的以抑制NF-κb/Snail信号通路为途径实现的。基于本发明以上研究成果，可以利用芹菜素实现多种疾病的治疗，其中又以肝癌治疗效果较佳。
附图说明
图1是本发明实施例1中芹菜素对肝癌细胞Bel-7402(图中A部分)、PLC-PRF-5(图中B部分)的增殖抑制作用实验结果图。
图2是本发明实施例2中芹菜素对肝癌细胞Bel-7402(图中A部分)、PLC-PRF-5(图中B部分)的迁移能力抑制作用实验结果图。
图3是本发明实施例3中芹菜素对肝癌细胞Bel-7402(图中A部分)、PLC-PRF-5(图中B部分)的侵袭能力抑制作用实验结果图。
图4是本发明实施例4中芹菜素对肝癌细胞Bel-7402(图中A、B部分)、PLC-PRF-5(图中C、D部分)的上皮标志分子E-cadherin、Claudin3和间充质标志分子N-Cadherin、Vimentin表达水平影响实验结果图。
图5是本发明实施例5中芹菜素对Bel-7402(图中A部分)、PLC-PRF-5(图中B部分)细胞肿瘤相关转录调控因子转录水平的影响实验结果图。
图6是本发明实施例5中芹菜素对肝癌细胞Bel-7402、PLC-PRF-5的NF-κb总表达水平(图中A部分)以及NF-κb表达量的核质比(图中B部分)的影响实验结果图。
图7是本发明实施例6中芹菜素对荷瘤小鼠的肿瘤体积影响实验结果图。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
以下实验中所使用仪器、试剂及生物材料如下。
生物材料：
细胞系：Bel-7402(人肝癌细胞)和PLC-PRF-5(人肝癌细胞系)，均购自凯基生物科技发展有限公司(南京，中国)。
药物与试剂：
芹菜素，购自上海阿拉丁试剂有限公司；
抗体N-cadherin,货号：ab18203，购自Abcam公司(剑桥，英国)；
抗体E-cadherin,货号：AF6204，购自Affinity公司；
抗体Claudin3,货号：AF0129，购自Affinity公司；
抗体Vimentin，货号：AF0292，购自Affinity公司；
四甲基偶氮唑盐(MTT)，货号：TB0799-1g，胰蛋白酶，货号：T0458-10，购自上海生工生物工程有限公司；
RPMI 1640培养基，货号：18-02E,以及DMEM培养基，货号：07-02I，均购自北京钮因华信科技发展有限公司；
胎牛血清FBS(Hyclone品牌)，货号：SV30184.02、细胞培养皿及孔板(Nunc品牌)，均购自Thermo公司(美国)；
二甲基亚砜(DMSO)，货号：DN3039A，购自美国Sigma公司；
羊抗兔IgG-FITC,货号：KGAA26，购自凯基生物科技发展有限公司(南京，中国)；
实验仪器：
培养箱(施都凯仪器，上海)型号：STIK IL-161HI；无菌生物安全柜(Telstar，西班牙)型号：Bio II A；酶标仪(赛默飞世尔,美国)型号：FC 357；光学显微镜(Nikon，日本)型号：Eclipse Ti；高内涵细胞分析系统(赛默飞世尔，美国)型号：Array Scan VTI；激光共聚焦显微镜(Nikon，日本)型号：Eclipse Ti；全自动组织染色机(Leica，德国)型号：AUTOSTAINER XL。
实施例中的细胞培养条件：细胞需置于37℃、5％CO2、饱和湿度的条件下培养箱中培养。若细胞达到80％-90％接触汇合时需进行传代到2-3个装有适量培养基的培养皿中，继续培养或应用于相应实验中。
实施例1(芹菜素对肝癌细胞系Bel-7402和PLC-PRF-5增殖抑制作用检测)
实验方法：MTT比色法
具体实验步骤为：将不同肝癌细胞分别接种于96孔培养板上，细胞密度为5×103个/孔，然后置于37℃、CO2(5％)培养箱中过夜培养。次日，弃去培养液，分别加入含有0，25，50，75，100，125，150，175，200μM芹菜素的细胞培养液。置于37℃、CO2(5％)培养箱培养48h后，每孔加入20μLMTT(浓度为5mg/mL)，继续培养4h。然后将培养液吸出，每孔加入150μLDMSO作溶剂溶解甲瓒，溶解后用酶标仪测定490nm处的吸光度，按下式计算细胞存活率：存活率％＝(实验组OD值-调零孔OD值)/(对照组OD值-调零孔OD值)×100％；用GraphpadPrism 5软件进行IC50值的计算(IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低)。用Excel软件绘制药物对细胞的剂量-响应曲线，各指标均用均值±标准差来表示。
实验结果：
如附图1所示，芹菜素对Bel-7402和PLC-PRF-5细胞均有显著的抑制作用，且Bel-7402和PLC-PRF-5细胞的IC50分别为45.60μM和47.16μM。
实施例2(体外细胞水平检测芹菜素对肝癌细胞系Bel-7402和PLC-PRF-5迁移能力影响)
实验方法：细胞划痕法
具体实验步骤为：将不同肝癌细胞分别接种于24孔板中培养单层细胞至100％，使用无菌枪头尖端制100μm划痕空白区，弃液，1×PBS洗2次，分别加入浓度为0，10，20μM芹菜素细胞培养液，置于37℃、CO2(5％)培养箱中培养48h，分别于0h、12h、24h和48h时，置于光学显微镜上于固定位置拍照，记录划痕两端细胞间距的变化。
相对起始位置比值(Ratio to 0h)＝Sxh/S0h；用Excel软件绘制细胞迁移距离-时间曲线，各指标均用均值±标准差来表示。
实验结果：
如附图2所示(从时间与细胞的迁移距离之间的关系或者时间-迁移率曲线可以看出)，芹菜素对Bel-7402和PLC-PRF-5肝癌细胞系均有迁移抑制作用，与对照组相比芹菜素20μM剂量组对两种肝癌细胞的迁移抑制作用与之存在显著性差异。
实施例3(体外细胞水平检测芹菜素对肝癌细胞Bel-7402和PLC-PRF-5侵袭能力的影响)
实验方法：Transwell法
具体实验步骤为：冰上，将培养基与matrigel 1:2混匀，向Transwell小室中加入50μLmatrigel稀释液，待matrigel凝固后，将不同肝癌细胞分别接种于铺有matrigel的Transwell小室内，细胞密度为2×104个/孔，每孔细胞悬液200μL，细胞悬液所含芹菜素浓度分别为0，10，20μM。然后将细胞置于37℃、CO2(5％)培养箱中培养24h，24h后取出细胞，经冷甲醇固定15min后，用棉签去除小室内的matrigel和细胞，然后用结晶紫染色小室底面的细胞20min，染色完成后用PBS清洗细胞3次，去除多余的染色液。最后，将小室置于显微镜上拍照观察，并统计随机5个区域的细胞数量。
实验结果：
如附图3所示，芹菜素对Bel-7402和PLC-PRF-5肝癌细胞的侵袭能力均具有一定的抑制作用。对细胞计数的统计结果表明，10μM和20μM芹菜素对PLC-PRF-5细胞的侵袭能力均有显著的抑制作用，结果具有统计学意义；对于Bel-7402细胞而言，20μM的芹菜素对其作用效果更为显著。
实施例4(芹菜素对肝癌细胞Bel-7402和PLC-PRF-5EMT相关标志分子表达水平的影响)
EMT相关标志分子表达包括：上皮标志分子Claudin3和E-cadherin，间充质标志分子N-cadherin和Vimentin。
实验方法：免疫荧光染色法
具体实验步骤为：将不同的肝癌细胞接种于96孔培养板上(8×103cells/孔)和24孔板爬片上(8×104cells/孔)，置于37℃、CO2(5％)培养箱中过夜培养。第二天，弃去培养液，分别加入含有芹菜素浓度为0，10，20μM的细胞培养液，然后将细胞置于培养箱中培养24h，随后，细胞经1×PBS洗4次，4％多聚甲醛室温固定20-30min，1×PBS洗2次，加入0.1％的NP-40(1×PBS配制)透化2-5min，3％BSA(1×PBS配制)封闭30min，加入EMT相关标志分子的抗体(各个抗体间处理为平行操作)，抗体均用含3％BSA的封闭液稀释成所需比例(Claudin3、E-cadherin、N-cadherin、Vimentin几种抗体比例均为1:100)，室温孵育1h，1×PBS洗3次，加入相应种属的荧光二抗(用3％BSA稀释，1:200)，室温30min，闭光。1×PBS洗3次，Hoechst 33342染料室温染色30min(爬片使用DAPI封片剂直接封片)，1×PBS洗3次，96孔板使用高内涵细胞分析系统，对蛋白表达水平进行分析测定，细胞爬片使用共聚焦显微镜拍照。
实验结果：
芹菜素可抑制Bel-7402和PLC-PRF-5细胞的EMT，且可逆转其EMT。如附图4所示，加入不同浓度芹菜素作用后，Bel-7402和PLC-PRF-5细胞的上皮标志分子表达水平均发生上调，同时间充质标志分子表达量下调，且变化程度与芹菜素呈剂量依赖关系，结果表明芹菜素可逆转肝癌细胞的EMT，且抑制程度呈剂量依赖。
实施例5(芹菜素对肝癌细胞Bel-7402和PLC-PRF-5各肿瘤相关转录调控因子的影响)
实验方法：双荧光报告基因和免疫荧光的高内涵检测
具体实施方法1：将不同的肝癌细胞分别接种于96孔板上，每孔细胞密度为8×103cells，然后将细胞置于二氧化碳培养箱中过夜培养，待细胞贴壁。次日，向细胞中分别转染AP-1、NF-κb、STAT3和cMyc转录调控元件质粒，并分别加入含有芹菜素浓度为0、10、20μM的培养液，继续培养48h后，进行双荧光报告基因的荧光检测。细胞去培养基后，用PBS清洗2次，然后加入50μL稀释好的细胞裂解液，裂解细胞20min，然后将细胞裂解液转入白底96孔板，每孔加入50μL荧光底物，立即用荧光检测酶标仪进行荧光检测。
具体实施方法2：将不同的肝癌细胞分别接种于96孔板上，细胞密度为8×103个/孔，置于37℃、CO2(5％)培养箱中过夜培养。第二天，弃去培养液，分别加入含有芹菜素浓度为0，10，20μM的细胞培养液，然后将细胞置于培养箱中培养24h，随后，细胞经1×PBS洗4次，4％多聚甲醛室温固定20-30min，1×PBS洗2次，加入0.1％的NP-40(1×PBS配制)透化2-5min，3％BSA(1×PBS配制)封闭30min，然后加入NF-κb抗体(抗体用3％BSA的封闭液稀释100倍)室温孵育1h，1×PBS洗3次，然后加入相应种属的荧光二抗(用3％BSA稀释，1:200)，室温30min，闭光。1×PBS洗3次，Hoechst 33342染料室温染色30min，1×PBS洗3次，96孔板使用高内涵细胞分析系统，对蛋白表达水平进行分析测定，及核质比的计算。
实验结果：
1.如附图5所示，通过双荧光报告基因实验评价芹菜素对多种转录调控因子的转录活性的影响，结果表明，芹菜素能够明显的抑制转录调控因子NF-κb的转录活性，且存在一定的剂量依赖性，但并不影响转录调控因子AP-1、STAT-3和Myc的转录活性，说明芹菜素发挥的抗肿瘤作用是通过对NF-κb通路的抑制来实现的。
2.芹菜素通过抑制NF-κb蛋白的表达以及核转位来逆转肝癌细胞的EMT，如图6所示，芹菜素能够抑制NF-κb蛋白的表达水平，且具有一定的剂量依赖性，20μM的芹菜素对NF-κb的表达具有显著的抑制作用；另外，比较NF-κb细胞核表达和细胞浆表达的比值，我们发现芹菜素能够抑制NF-κb在细胞核内的表达水平，进而表现出NF-κb转录活性的降低。
实施例6(芹菜素对肝癌(PLC-PRF-5)细胞移植瘤模型的影响)
小鼠荷瘤模型的建立，选取4-5周BABc/nu裸鼠雌性小鼠，皮下注射1×106cells(PBS悬液)，建立PLC-PRF-5移植瘤模型，肿瘤细胞接种后一天，随机分为三组(n＝10)，直到肿瘤体积达到约100mm3(约注射后六周)，对实验组的小鼠每天分别通过腹腔注射200和300mg/kg芹菜素，而对照组的小鼠注射生理盐水。定期记录小鼠体重，以及肿瘤长径、短径,计算肿瘤体积(V＝ab2/2，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径)。经过七周给药后，将所有老鼠处死，解剖取肿瘤，称瘤重。
实验结果
芹菜素可明显抑制肿瘤的生长，但对动物体重无明显影响。如附图7所示，在300mg/kg芹菜素的剂量，肿瘤抑制率大于50％。
综上所述，芹菜素可以制备成肝癌治疗药物，其对肝癌细胞系的增殖、迁移和侵袭能力均具有显著的抑制作用，同时我们证明了芹菜素抑制肝癌的作用机制为：通过抑制NF-κb/Snail信号通路逆转肝癌细胞上皮细胞-间充质转化(EMT)，因此，芹菜素可在肝癌治疗上发挥显著成效。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (9)

1.芹菜素用于制备肝癌上皮细胞-间充质转化抑制药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述肝癌上皮细胞-间充质转化抑制，是通过抑制NF-κb/Snail信号通路实现的。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述抑制NF-κb/Snail信号通路是降低NF-κb蛋白表达量。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述降低NF-κb蛋白表达量是降低细胞核内NF-κb蛋白的表达量。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是肝癌细胞迁移抑制药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是肝癌细胞诱导凋亡药物。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述肝癌细胞是Bel-7402细胞。
8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述肝癌细胞是PLC-PRF-5细胞。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物是肝癌治疗药物。
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