CN105663119A - 小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用,是通过小白菊内酯逆转肺癌细胞上皮细胞-间充质转化作用,从而抑制肺癌细胞的生长、侵袭或转移。本发明实施例中包括MTT实验、Transwell、划痕实验、免疫荧光等细胞及动物的实验研究,结果表明小白菊内酯可以逆转肺癌细胞上皮细胞-间充质转化(EMT),从而抑制肺癌细胞(小细胞肺癌及非小细胞肺癌)的侵袭和转移,可在肺癌治疗上发挥显著成效。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用。
背景技术
肺癌是世界上最常见的,且是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近年来肺癌的发病率和死亡率均明显增高,究其原因,目前普遍认为应归结于其具有高局部复发率和高远端转移率的特点,而其恶性程度更是很大程度上因其高转移率,但目前临床上抑制肿瘤转移,起到治疗作用的药物很少,且伴随着预后差等问题,急需开发新的治疗药物。
小白菊内酯,是从艾菊内纯化出的一种倍半萜稀内酯化合物。分子式:C15H20O3,分子量:248,性状:无色晶体,其结构如下:
小白菊内酯的相关研究,主要用于白血病和神经系统肿瘤的临床前研究中。除炎性肠病外、类风湿和肾炎都可被其干预治疗,其化学衍生物含笑内酯二甲胺(DMAPT)也进入神经胶质瘤的临床试验中。
但是,小白菊内酯应用于肺癌的治疗及其药理学特征目前尚未报道。本项目研究首次发现天然产物小白菊内酯,可以通过抑制和逆转肺癌上皮细胞-间充质转变(EMT)的这一关键过程,抑制肺癌的生长,侵袭和转移,为小白菊内酯在临床上的应用奠定了基础,有望成为一种新的抑制肺癌转移的药物。
发明内容
针对目前肺癌发病率高,转移率高,缺乏有效治疗药物的现状,本发明提出了小白菊内酯(Parthenolide,PT)在制备治疗肺癌药物中的应用。
为达到上述目的,本发明创造的技术方案是这样实现的:
小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用,所述小白菊内酯的结构式为:
进一步的,所述小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用是通过逆转肺癌细胞上皮细胞-间充质转化,从而抑制肺癌细胞的生长、侵袭或转移。
进一步的,所述肺癌包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌。
进一步的,所述治疗肺癌药物包含小白菊内酯或其药学上可接受的盐,水合物或其组合及辅料。
进一步的,所述含有小白菊内酯的肺癌药物可制备成片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂、注射液中的任意一种或两种以上的组合。
相对于现有技术,本发明创造所述的小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用具有以下优势:
小白菊内酯对肺癌细胞系的增殖、迁移均具有显著的抑制作用,并可通过逆转其EMT,显著的抑制肺部肿瘤细胞的转移,同时可引发其在胞内凝集而使细胞丧失迁移运动能力,抑制肿瘤细胞的转移,引发了肿瘤细胞转移的能力的削弱,抑制肿瘤转移的与发展,可在肺癌治疗上发挥显著成效。
附图说明
构成本发明创造的一部分的附图用来提供对本发明创造的进一步理解,本发明创造的示意性实施例及其说明用于解释本发明创造,并不构成对本发明创造的不当限定。在附图中:
图1示出了小白菊内酯对NCI-H460(A)、NCI-H446(B)和A549(C)细胞增殖的抑制作用;
图2示出了小白菊内酯对NCI-H460(A)、NCI-H446(B)和A549(C)细胞迁移能力的抑制作用;
图3示出了小白菊内酯对三种细胞系上皮标志分子Occludin、Claudin3和EMA表达水平的影响;
图4示出了小白菊内酯对三种细胞系间充质标志分子N-Cadherin、VEGFR1和CD31表达水平的影响;
图5示出了小白菊内酯对三种细胞系细胞骨架重排相关的EMT标志分子Vimentin表达水平的影响;
图6示出了小白菊内酯对三种细胞系细胞骨架重构的影响;
图7示出了小白菊内酯对在荷瘤小鼠肿瘤大小的抑制作用;
图8示出了小白菊内酯对在荷瘤小鼠肿瘤组织中EMT标志分子Occludin、Claudin3、EMA、N-Cadherin、VEGFR1、CD31和Vimentin表达水平的影响;
图9示出了小白菊内酯对在荷瘤小鼠肿瘤截面积坏死区域比例的影响;
图10示出了小白菊内酯对在荷瘤小鼠肺转移灶的影响。
具体实施方式
除非另外说明,本文中所用的术语均具有本领域技术人员常规理解的含义,为了便于理解本发明,将本文中使用的一些术语进行了下述定义。
在说明书和权利要求书中使用的,单数型“一个”和“这个”包括复数参考,除非上下文另有清楚的表述。例如,术语“(一个)细胞”包括复数的细胞,包括其混合物。
所有的数字标识,例如pH、温度、时间、浓度,包括范围,都是近似值。要了解,虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语“约”。同时也要了解,虽然不总是明确的叙述,本文中描述的试剂仅仅是示例,其等价物是本领域已知的。
本发明提出了小白菊内酯(Parthenolide,PT)在制备治疗肺癌药物中的应用。所述小白菊内酯可以抑制肺癌的生长和转移,且本发明通过具体的实施例:包括MTT实验,Transwell、划痕实验、、免疫荧光等细胞及动物实验研究表明小白菊内酯可以逆转肺癌细胞上皮细胞-间充质转化(EMT),从而抑制肺癌细胞(小细胞肺癌及非小细胞肺癌)的侵袭和转移,能够制备肺癌治疗药物。
所述治疗肺癌药物可以包含小白菊内酯或其药学上可接受的盐,水合物或其组合及辅料。且上述药物可制备成片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂、注射液等剂型,作为抗肺癌方面药物应用于临床。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明创造。
其中,实施例中,所用的试验材料及其来源包括:
细胞系:NCI-H446(人小细胞肺癌细胞)、NCI-H460(人大细胞肺癌细胞)和A549(人肺腺癌细胞系),均购自凯基生物科技发展有限公司(南京,中国)。
实验药物与试剂:小白菊内酯,购自上海阿拉丁试剂有限公司;抗体Occludin,货号:ab64482,购自Abcam公司(剑桥,英国);EMA,货号:ab156947,购自Abcam公司(剑桥,英国);N-cadherin,货号:ab18203,购自Abcam公司(剑桥,英国);VEGFR1,货号:AF6204,购自Affinity公司;CD34,货号:DF6139,购自Affinity公司;Claudin3,货号:AF0129,购自Affinity公司;Vimentin,货号:AF0292,购自Affinity公司;四甲基偶氮唑盐(MTT),货号:TB0799-1g,胰蛋白酶,货号:T0458-10,购自上海生工生物工程有限公司;RPMI1640培养基,货号:18-02E,以及DMEM培养基,货号:07-02I,均购自北京钮因华信科技发展有限公司;胎牛血清FBS(Hyclone品牌),货号:SV30184.02、细胞培养皿及孔板(Nunc品牌),均购自Abcam公司(剑桥,英国);二甲基亚砜(DMSO),货号:DN3039A,购自美国Sigma公司;羊抗兔IgG-FITC,货号:KGAA26,购自凯基生物科技发展有限公司(南京,中国);细胞骨架红色荧光探针(ActinRed),货号:KGMP0012,购自凯基生物科技发展有限公司(南京,中国)。
实验仪器:培养箱(施都凯仪器,上海)型号:STIKIL-161HI;无菌生物安全柜(Telstar,西班牙)型号:BioIIA;酶标仪(赛默飞世尔,美国)型号:FC357;光学显微镜(Nikon,日本)型号:EclipseTi;高内涵细胞分析系统(赛默飞世尔,美国)型号:ArrayScanVTI;激光共聚焦显微镜(Nikon,日本)型号:EclipseTi;全自动组织染色机(Leica,德国)型号:AUTOSTAINERXL。
实施例中的细胞培养条件:细胞需置于37℃、5%CO2、饱和湿度的条件下培养箱中培养。若细胞达到80%-90%接触汇合时需进行传代到2-3个装有适量培养基的培养皿中,继续培养或应用于相应实验中。
实施例1小白菊内酯对肺癌细胞系NCI-H446、NCI-H460和A549增殖抑制作用检测
实验方法:MTT比色法
具体实验步骤为:将细胞接种于96孔培养板上(5×103cells/孔),置于37℃、CO2(5%)培养箱中过夜培养。第二天,弃去培养液,分别加入浓度为0,4,8μM小白菊内酯细胞培养液,并设置不加药物的对照孔。置于37℃、CO2(5%)培养箱培养48h后,每孔加入20μL四甲基偶氮唑盐(MTT)母液(母液浓度为5mg/mL),继续孵育4h。然后将培养液吸出,每孔加入150μLDMSO作溶剂溶解甲瓒,溶解后用酶标仪测定490nm处的吸光度,按下式计算细胞存活率:存活率%=(实验组OD值-调零孔OD值)/(阴性对照组OD值-调零孔OD值)×100%;用GraphpadPrism5软件进行IC50值的计算(IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低)。用Excel软件绘制药物对细胞的剂量-响应曲线,各指标均用均值±标准差来表示。
实验结果
小白菊内酯对小细胞肺癌NCI-H446、大细胞肺癌NCI-H460和肺腺癌A549均有抑制作用。如附图1所示,NCI-H446、NCI-H460和A549的IC50分别为8.95μM、16.25μM和54.51μM,结果显示,小白菊内酯对三种肺癌细胞系增殖均具有显著的抑制作用,且NCI-H446更为敏感。
实施例2体外细胞水平检测小白菊内酯对肺癌细胞系NCI-H446、NCI-H460和A549迁移能力影响
实验方法:细胞划痕法
具体实验步骤为:将细胞接种于35mm的培养皿中培养单层细胞至100%,使用无菌枪头尖端制100μm划痕空白区,弃液,1×PBS洗2次,分别加入浓度为0,4,8μM小白菊内酯细胞培养液,并设置不加药物的对照孔,置于37℃、CO2(5%)培养箱中培养24h,于0h、12h和24h时,放在光学显微镜上于固定位置取样,拍照,记录划痕两端细胞间距的变化。
相对起始位置比值(Ratioto0h)=Sxh/S0h;用Excel软件绘制细胞迁移距离-时间曲线,各指标均用均值±标准差来表示。
实验结果
表明了小白菊内酯对NCI-H460(A)、NCI-H446(B)和A549(C)细胞迁移能力的抑制作用:如附图2所示(从时间与细胞的迁移距离之间的关系或者时间-迁移率曲线可以看出),小白菊内酯对不同来源肺癌细胞系均有迁移抑制作用,而对NCI-H446的作用最强,结果与细胞增殖实验一致,表明小白菊内酯倾向于抑制神经外胚叶来源的细胞系。
实施例3小白菊内酯对三种细胞系EMT相关标志分子表达水平的影响
EMT相关标志分子表达包括:上皮标志分子Occludin、claudin3和EMA,间充质标志分子N-cadherinCD34及VEGFR1,Vimentin。
实验方法:免疫荧光染色法
具体实验步骤为:将细胞接种于96孔培养板上(8×103cells/孔),置于37℃、CO2(5%)培养箱中过夜培养。第二天,弃去培养液,分别加入浓度为0,4,8μM小白菊内酯细胞培养液,并设置不加药物的对照孔,置于培养箱培养24h后,1×PBS洗4次,10%的甲醛(1×PBS配制)室温固定20-30min,1×PBS洗2次,加入0.1%的NP-40(1×PBS配制)透化2-5min,3%BSA(1×PBS配制)封闭30min,加入EMT相关标志分子的抗体(各个抗体间处理为平行操作),抗体均用0.1%BSA稀释成所需比例,Occludin抗体比例1:50,Claudin3、EMA、N-cadherin、VEGFR1、CD34、Vimentin几种抗体比例均为1:100,室温1h(25℃),1×PBS洗3次,加入相应种属的二抗(用0.1%BSA稀释,1:200),室温30min,闭光。1×PBS洗3次,Hoechst33342染料,室温30min,1×PBS洗3次,使用高内涵细胞分析系统,对蛋白表达水平进行分析测定。
实验结果
1、小白菊内酯可抑制NCI-H446和NCI-H460细胞的EMT,且可逆转其EMT。如附图3、4所示,小白菊内酯干预后,NCI-H446和NCI-H460细胞上皮标志分子的水平,发生上调,且上调程度与小白菊内酯呈剂量依赖关系,同时间充质标志分子呈下调,且同样存在剂量依赖关系,证明小白菊内酯可逆转EMT,显著的抑制肺部肿瘤细胞的转移,且抑制程度呈剂量依赖。
2、小白菊内酯可抑制A549细胞的EMT,但无逆转其EMT的作用。如附图3、4所示,小白菊内酯干预后,A549细胞上皮标志分子的水平上调,且呈剂量依赖,而间充质标志分子表达量变化无统计学差异,证明小白菊内酯对A549肿瘤细胞的转移抑制效果不明显,其对EMT仅限于抑制程度。
3、小白菊内酯可对波形蛋白Vimentin的胞内分布产生影响。如附图5所示,小白菊内酯对Vimentin的表达量的影响虽无统计学差异,但可引发其在胞内凝集而使细胞丧失迁移运动能力,抑制肿瘤细胞的转移。
实施例4小白菊内酯对三种细胞系细胞骨架重构的影响
实验方法:细胞骨架染色
具体实验步骤,仍为实施例3中所使用的细胞固定及细胞膜透化方法,对细胞骨架进行染色,不同之处在于,选24孔板爬片,细胞密度为(5×104cells/mL),采用细胞骨架红色荧光染料ActinRed(1:40),室温(25℃)20min,后1×PBS洗2次,使用荧光封片剂,盖上玻片,在激光共聚焦显微镜下观察。
实验结果
小白菊内酯对三种细胞系细胞骨架重构产生影响。如附图6所示,并结合实施例3中运动细胞特有的Vimentin的胞内分布,小白菊内酯可抑制肿瘤细胞伪足回缩、细胞皱缩变圆,引发了肿瘤细胞转移的能力的削弱,抑制肿瘤。
实施例5小白菊内酯对Lewis肺癌(LLC)移植瘤模型的影响
小鼠荷瘤模型的建立,选取4-5周C57BL/6雌性小鼠,皮下注射1×106cells(PBS悬液),建立LLC移植瘤模型,肿瘤细胞接种后一天,随机分为三组(n=10),直到肿瘤体积达到约100mm3(约注射后六周),对实验组的小鼠每天分别通过腹腔注射2和8mg/kg小白菊内酯,而对照组的小鼠注射生理盐水。定期记录小鼠体重,以及肿瘤长径、短径,计算肿瘤体积(V=ab2/2,a为肿瘤长径,b为肿瘤短径)。经过七周给药后,将所有老鼠处死,解剖取肿瘤,称瘤重。后将肿瘤组织置于4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,切成4μm薄片,放在免疫组化或HE染色专用载玻片上,烘干待用。
实验方法:免疫组化法与苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosinstaining,HE)
具体实验步骤为:组织切片于二甲苯中脱蜡,梯度乙醇脱水(无水乙醇,95%酒精),与3%H2O2孵化15min阻断内源性过氧化物酶活性。后进行抗原修复,柠檬酸缓冲盐水(pH值6.0)或专用的EDTA抗原修复工作液,在小功率电炉上加热,至似沸微沸。室温下自然冷却后取出切片,蒸馏水洗3次,1次3min,血清封闭20min,室温(25℃)。然后与相应的抗体在4℃湿盒中过夜,主要抗体同实施例3。第二天,蒸馏水洗3次/3min,加入二抗增强剂30min,相应种属二抗30min,DAB和苏木精分别进行染色,后进入下行系统,即梯度乙醇,后二甲苯,封片待观察评分,进行统计学分析;后者使用德国Leica全自动组织染色机,进行自动化HE染色
实验结果
1、小白菊内酯可抑制肿瘤的生长,但对动物体重无明显影响。如附图7所示,在8mg/kg小白菊内酯的剂量,肿瘤抑制率大于50%。
2、小白菊内酯可在组织水平上影响EMT相关标志物表达。如附图8所示,肿瘤组织免疫组织化学分析显示,上皮标志物表达均增加,而间充质标志分子表达均下调,证明其可显著的抑制肺部肿瘤细胞的转移;同时CD34下调也提示小白菊内酯具有抗肿瘤血管生成的作用。
3、小白菊内酯增加了肿瘤组织内坏死区面积,且能明显减少肺转移灶的数量。如附图所9、10示,通过肿瘤截面积坏死区域的比例分析发现,随着小白菊内酯浓度增加,肿瘤组织内坏死区面积增加,抑制肿瘤转移与发展。
综上所述,小白菊内酯可以制备成肺癌治疗药物,其对肺癌细胞系的增殖、迁移均具有显著的抑制作用,并可通过逆转其EMT,显著的抑制肺部肿瘤细胞的转移,同时可引发其在胞内凝集而使细胞丧失迁移运动能力,抑制肿瘤细胞的转移,引发了肿瘤细胞转移的能力的削弱,抑制肿瘤转移的与发展,可在肺癌治疗上发挥显著成效。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已,并不用以限制本发明创造,凡在本发明创造的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明创造的保护范围之内。
Claims (5)
1.小白菊内酯的应用,其特征在于:其是在制备治疗肺癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的小白菊内酯的应用,其特征在于:所述小白菊内酯在制备治疗肺癌药物中的应用是通过逆转肺癌细胞上皮细胞-间充质转化,从而抑制肺癌细胞的生长、侵袭或转移。
3.根据权利要求1所述的小白菊内酯的应用,其特征在于:所述肺癌包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌。
4.根据权利要求1所述的小白菊内酯的应用,其特征在于:所述治疗肺癌药物包含小白菊内酯或其药学上可接受的盐,水合物或其组合及辅料。
5.权利要求1或4所述的小白菊内酯的应用,其特征在于:所述含有小白菊内酯的肺癌药物可制备成片剂、胶囊、口服液体制剂、喷雾剂、注射液中的任意一种或两种以上的组合。
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