CN104173328B - 巴西木素在制备药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了巴西木素在制备预防、缓解和/或治疗蛋白酪氨酸激酶活性异常升高相关疾病及血管增生相关疾病的产品中的应用。巴西木素具有抑制酪氨酸激酶(PTKs)活性的作用;具有抑制大鼠胸主动脉平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移的作用。巴西木素可预防、缓解和/或治疗PTKs活性异常升高相关疾病如肿瘤、经皮腔内血管成形术(PCI)术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变、子宫内膜异位症、牛皮癣等皮肤疾病、哮喘等疾病。巴西木素可预防、缓解和/或治疗血管增生相关疾病如PCI后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变、糖尿病血管病变等。
Description
技术领域
本发明涉及巴西木素在制备预防、缓解和/或治疗蛋白酪氨酸激酶活性异常升高相关疾病及血管增生相关疾病的产品中的应用,属于医药技术领域。
技术背景
巴西木素是从植物Caesalpinia sappan L.Brazilin的芯材中提取出的一种化合物,化学名为[7,11b–dihydrobenz(b)indeno[1,2-d]pyran-3,6a,9,10(6H)-tetrol],结构式如下:
在一些亚洲国家,被用作食物或饮料色素,也有人用来做组织学染色。许多研究也发现巴西木素具有多种多样的生物学活性,如降低血糖、保护肝脏、抗血小板聚集、增强免疫耐受、抗炎、舒张血管、抗过敏性哮喘等。近年来发现它还具有抑制黑色素形成,诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是细胞信号传递通路的一个重要组成部分,在许多细胞调节过程中有重要作用,主要体现在T细胞和B细胞的活化、对外来刺激的反应、有丝分裂、血管增生、神经递质传导、细胞周期的生长控制、转录调节、葡萄糖摄取、肿瘤产生,及细胞迁移、粘附、存活、生长、增值、分化和凋亡等过程。
正常情况下,由PTKs和酪氨酸磷酸酶拮抗调节以维持平衡。但是,基因突变、基因融合、自分泌和旁分泌循环等病理机制均会导致PTKs的持续活化,从而使细胞调节功能异常,诱发多种疾病。如肿瘤、经皮腔内血管成形术(PCI)术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变、牛皮癣等皮肤疾病、哮喘、类风湿性关节炎等免疫性疾病。
血管平滑肌细胞(VSMC)的异常增殖是许多血管增殖性疾病如动粥样硬化、高血压、PCI术后狭窄、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变等发生和发展的重要致病机理之一。血管损伤后导致多种炎症因子和生长调节因子的表达、激活紊乱,尤其是PDGF、VEGF、EGF等,诱导VSMC从血管中膜向内膜迁移、增殖并分泌基质,形成过度增殖的新生内膜。因此,寻找安全有效的PTKs抑制剂,特别是如PDGFR、VEGFR、EGFR、Src等PTKs抑制剂具有重要意义。
关于巴西木素对PTKs的抑制作用和对VSMC增殖和迁移的影响,目前国内外还没有发现相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的在制备预防、缓解和/或治疗蛋白酪氨酸激酶活性异常升高相关疾病及血管增生相关疾病的产品,即式1所示的巴西木素类化合物在制备预防、缓解和/或治疗蛋白酪氨酸激酶活性异常升高相关疾病及血管增生相关疾病的产品中的应用。
所述蛋白酪氨酸激酶(PTKs)活性异常升高相关疾病选自各种肿瘤、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变或皮肤疾病。
所述的皮肤疾病是牛皮癣。
所述血管增生相关疾病选自PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变或糖尿病血管病变。
所述的产品为药品。
在本发明中,所述预防、缓解和/或治疗血管性增生性疾病或血管增生性疾病引发的疾病或症状通过抑制PTKs活性,调节细胞周期相关蛋白,将VSMC阻滞在G0/G1期,抑制细胞粘附分子的释放,抑制基质金属蛋白酶活性,从而抑制VSMC增殖和迁移。
本发明是通过如下技术方案来实现:通过从大鼠组织中提取获得活性PTKs,利用PTKs活性评价系统,筛选出其抑制剂巴西木素类化合物。通过PDGF-BB诱导的VSMC增殖和迁移模型,判定巴西木素对VSMC增殖和迁移的抑制作用及机制。
有益技术效果:
巴西木素类化合物具有抑制PTKs的作用,具有抑制VSMC增殖和迁移的作用,具有预防、缓解和/或治疗PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变及与PTKs活性异常增高导致的血管增生性疾病的作用。
附图说明
图1.巴西木素的化学结构。
图2.巴西木素对PTKs活性的影响。计算得出其半数抑制浓度(IC50)值为4.96±0.66μM。n=4。
图3.巴西木素对VSMC活力(A)和PDGF-BB诱导的VSMC增殖(B)的影响。
n=4。
图4.巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC迁移的影响。(A)巴西木素对VSMC体外伤痕愈合能力的影响;(B)巴西木素对VSMC跨膜移行能力的影响。n=4。
图5.巴西木素对VSMC细胞周期的影响。(A):流式细胞术检测细胞周期代表图;(B):各周期细胞数目百分比。
图6.巴西木素对细胞周期调节蛋白,包括Cyclin D(B),cyclin E(C),CDK2(D),p27(E)的表达的影响。n=4。
图7.巴西木素对PDGF-BB诱导的基质金属蛋白酶9(MMP-9)活性及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)表达的影响。WB:蛋白免疫印迹法(Westernblot);Zym:明胶酶谱法(Zymograph)。
图8.巴西木素对PDGF-BB诱导的受体酪氨酸激酶PDGFRβ信号通路的影响。(A)PDGF受体β(PDGFRβ);(B)非受体酪氨酸激酶Src;(C)Akt;(D)细胞外信号调节激酶(ERK)。n=4。
具体实施方式
下面结合本发明,进一步说明巴西木素类化合物在抑制PTKs活性及预防、缓解和/或治疗PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变、糖尿病血管病变等由于VSMC异常增殖迁移相关疾病的应用及机制。下述实施例更详细地举例说明本发明,并不是对本发明的任何限制。
实施例1:巴西木素对PTKs活性的抑制作用评价。
本实施例通过先将样品10μL和激酶缓冲液(50mM HEPES buffer,pH 7.4,20mMMgCl2,0.1mM MnCl2,1mM Na3VO4)稀释的PTKs粗提物50μL加入底物多聚谷氨酸-酪氨酸(Poly-Glu-Ty,PGT)包被好的96孔酶标板,37℃孵育10min。之后加入激酶缓冲液稀释的ATP(0.4mM)80μL,37℃孵育40min后,移除板中反应液,用含有0.1%Tween-20的PBS洗涤微孔板5次。加入辣根过氧化物酶标记的磷酸化酪氨酸抗体复合物100μL/孔,37℃孵育40min。洗涤微孔板5次,加TMB显色液100μL/孔,室温避光反应10min。加入终止液100μL/孔,立即于450nm测吸光度值。设置空白对照和正常对照,以不加激酶组织提取液为空白对照,以生理盐水代替受试物为正常对照。
根据下列公式计算样品对PTKs的抑制率(%)
抑制率(%)=(正常对照吸光度-样品吸光度)/(正常对照吸光度-空白对照吸光度)×100%
三倍比依次稀释8个浓度的巴西木素,最后根据测定结果巴西木素对PTKs的IC50值。结果显示巴西木素能剂量依赖性的抑制PTKs的活性,其半数抑制浓度(IC50值)为4.96±0.66μM。判定巴西木素对预防、缓解和/或治疗PTKs活性异常增高诱发的疾病的药理作用及应用。
实施例2:巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC增殖的影响。
本实施例采用原代培养的VSMC,进行巴西木素的抗PDGF-BB诱导的VSMC增殖实验。
巴西木素对VSMC细胞活力影响的检测:
取对数生长期的VSMC(3-6代),以4×104个/mL,接种到96孔板中,每孔加100μL。37℃、5%CO2培养箱中培养24h后,换为无血清DMEM培养基,血清饥饿24h使细胞同步化。加入不同浓度(0,0.1,1,3,10μM)的药物,继续培养,分别于12、24、48h后,PBS洗细胞2次,MTT法检测细胞活力。
巴西木素对VSMC增殖影响的检测:
VSMC细胞处理同上,血清饥饿24h使细胞同步化后,分别加入各浓度的巴西木素,预孵育2h后,加入20ng/mL的PDGF-BB刺激VSMC增殖。继续培养24h后,PBS洗细胞2次,MTT法检测细胞增殖程度。以不加PDGF-BB为正常组,以加PDGF-BB但不加药物为模型组。
实验结果见图3。实验结果显示,巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC增殖具有显著的抑制作用,该作用不依赖于其对VSMC的细胞毒作用。判定巴西木素对VSMC增殖有抑制作用及在预防和治疗血管增殖相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
实施例3:巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC迁移的影响
本实施例分别采用体外伤痕愈合实验和细胞跨膜迁移实验进行巴西木素的抗VSMC迁移实验。
体外伤痕愈合实验:
取对数生长期的VSMC(3-6代),以105个/mL接种到24孔板中,每孔加400μL,37℃、5%CO2湿度培养箱中孵育24h后,用200μL枪头垂直在24孔板里呈“十”字型划痕,分别标记为A、B、C、D四个象限。划痕后用PBS洗细胞2次,去除划下的细胞,以“十”字为定位拍照。即为T0期。之后加入无血清培养基稀释的终浓度为1、3、10和30μM的巴西木素,预孵育2h后加入20ng/mL的PDGF-BB刺激细胞迁移。分别与10h、20h后,以“十”字为定位,选择和T0期同一位置,显微镜下拍照,观察细胞的迁移情况。
平滑肌跨膜迁移实验:
为确证化合物的抗VSMC迁移作用,又采用了经典的跨膜迁移实验,即改良的Boyden小室法测量细胞穿膜移行能力。
取无血清DMEM饥饿24h后的VSMC(3-6代)细胞,胰酶消化后离心,去上清,加入无血清的DMEM重悬,调整细胞浓度为2×105个/mL。上层小室加入100μL细胞悬液,下层小室中分别加入450μL含1、3、10和30μM巴西木素的的无血清DMEM培养基,预孵育2h后,下层小室加入50μL浓度为200ng/mL的PDGF-BB,即终浓度为20ng/mL。37℃、5%CO2湿度培养箱中孵育8h后,取出上层小室,去除小室中的培养基,在4%的多聚甲醛中固定10min后,1%的结晶紫染色10min,自来水洗涤后用棉签小心擦掉小室膜上层的细胞,用刀片切下膜,光镜下拍照,每个膜选取8-10个视野,统计迁移细胞个数,重复至少3次。
实验结果见图4。巴西木素在3-30μM浓度范围内可显著抑制PDGF-BB诱导的VSMC向伤痕区域迁移及VSMC的跨膜移行能力。其抑制作用随浓度的增高而增强,并呈量效关系。判定巴西木素对VSMC迁移有抑制作用及在预防和治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
实施例4:巴西木素对VSMC细胞周期的影响
本实施例采用流式细胞术进行巴西木素对VSMC细胞周期影响的实验。
细胞处理:处于对数生长期的VSMC种植于60mm培养皿中,每皿25×104个细胞,隔夜后撤血清24h。分别加入1、3、10和30μM的巴西木素预孵育2h后给予20ng/ml PDGF-BB刺激。
周期检测:PDGF-BB刺激24h后,胰酶消化收集细胞,1000r/min离心5min,弃上清。用4℃预冷的70%乙醇固定16h以上,PBS洗一次,之后调整细胞浓度为106个/mL,加入PI(50μg/mL)37℃孵育30min后过200目细胞筛进行流式分析。
实验结果见图5。巴西木素在3-30μM浓度范围内呈剂量依赖地将细胞阻滞在G0/G1期,抑制VSMC有丝分裂。判定巴西木素对VSMC增殖的抑制作用与其阻滞细胞周期作用相关及在预防和治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
实施例5:巴西木素对VSMC细胞周期相关蛋白表达的影响
细胞处理同实施例4。
PDGF-BB刺激24h,以预冷的生理盐水冲洗细胞3次,加入150-200μL细胞裂解液,收集细胞,冰上裂解30min,4℃,12000g离心15min后取上清,测定蛋白浓度,加入5×的上样缓冲液,沸水浴10min使蛋白变性。Western-blot检测细胞周期相关各蛋白(Cyclin D,CyclinE,CKDs,p27)表达变化。
Western-blot实验:
上述蛋白通过聚丙烯酰胺凝胶电泳后转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上,在含有5%牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T封闭液中于37℃封闭2h后,分别加入抗Cyclin D,CyclinE,CKDs,p27的抗体与目的蛋白条带于4℃孵育过夜。TBS-T洗涤后加入相应的二抗于37℃孵育1h,TBS-T洗涤后加入ECL发光液孵育并以化学发光成像系统拍照,Quantity one软件计算各蛋白的光密度值。
实验结果见图6。巴西木素在3-30μM浓度范围内呈剂量依赖地抑制Cyclin E和CDK2的表达,增加p27的表达。判定巴西木素对VSMC增殖的抑制作用与其调节细胞周期相关蛋白的作用相关及在预防和治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
实施例6:巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC细胞基质金属蛋白酶9(MMP-9)活化和细胞黏附分子表达的影响。
细胞处理同实施例4。
PDGF-BB刺激24h后,收集细胞上清,明胶酶谱法检测MMP-9的活性。如实施例5中方法收集细胞蛋白。Western-blot检测细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管黏附分子-1(VCAM-1)表达。
Western-blot实验同实施例5。
实验结果见图7。巴西木素呈剂量依赖地抑制PDGF-BB诱导的MMP-9的活活化,降低ICAM-1和VCAM-1的表达。判定巴西木素对VSMC增殖和迁移的抑制作用与其抑制MMP-9的活性,抑制黏附分子表达的作用相关及在预防和治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
实施例7:巴西木素对PDGF-BB诱导的VSMC细胞PDGFRβ信号通路活化的影响。
细胞处理同实施例4。
PDGF-BB刺激10min后,如实施例5中方法收集细胞蛋白。Western-blot检测PDGFRβ、非受体酪氨酸激酶Src、Akt和细胞外信号调剂激酶(ERK1/2)磷酸化水平的变化。
Western-blot实验同实施例5。
实验结果见图8。巴西木素呈剂量依赖地抑制PDGF-BB诱导的,PDGFRβ信号通路的活化,包括Src、Akt和ERK1/2的磷酸化。判定巴西木素对VSMC增殖和迁移的抑制作用与其抑制PDGFRβ信号通路活化的作用相关及在预防和治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压等中的药理作用及应用。
综上所述,巴西木素抑制PTKs活性,可预防、缓解和/或治疗PTKs活性异常升高相关疾病如肿瘤、PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变及牛皮癣等皮肤疾病等。巴西木素通过抑制PDGFRβ和Src酪氨酸激酶的磷酸化,抑制增殖迁移相关信号通路的活化,抑制MMP-9活性和ICAM-1、VCAM-1的表达,调节细胞周期相关蛋白的表达,将VSMC细胞阻滞在G0/G1期,从而抑制VSMC增殖和迁移。可预防、缓解和/或治疗血管增生相关疾病如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变、糖尿病血管病变等,可应用于药物的制备。
Claims (1)
1.一种如式1所示的巴西木素类化合物在制备预防、缓解和/或治疗PCI术后再狭窄、血管移植术后新生内膜形成、器官移植后血管病变或糖尿病血管病变的药品中的应用
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