CN1063447C - 稠合噻嗪衍生物及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种下式化合物或其盐以及它们的制备和用途：
其中R1和R2分别表示氢、通过碳原子键合的基团，通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团、或通过硫原子键合的基团；R3表示氢、卤素、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；W表示氧原子或硫原子；A表示在1，4-噻嗪环的3，4-位上形成含氮的稠合环的基团；R1和R2可以组合形成由一个或多个杂原子间断的二价烃基或者亚烷基。
上述化合物或其盐不仅具有Th1和Th2细胞功能调节活性而且能够具有抑制脾细胞增殖响应、白细胞介素-5生产和干扰素-γ生产的活性，并且可用作过敏性或自体免疫疾病的有效治疗剂和/或预防剂或用作移植物排斥或移植物对宿主疾病的有效治疗剂和/或预防剂。

Description

稠合噻嗪衍生物及其制备和用途
[本发明的技术领域]
本发明涉及一种稠合噻嗪衍生物和一种制备该衍生物的方法，其中该衍生物可作为药物用于治疗或预防由免疫机理异常导致的疾病、伴随有免疫机理异常的疾病和与器官或骨髓移植有关的移植物排斥或移植物对宿主的疾病(graft-vs-host disease)。
[本发明的背景技术]
在与免疫功能异常有关的过敏性疾病、自体免疫性疾病和其它疾病中和伴随有这种功能异常的疾病中，常常发现T细胞亚群平衡的紊乱以及越来越清楚地认识到这种紊乱与那些疾病的病初起和加重有很大的关系[免疫学年度评述(Annual Review of Immunology)，12，227-257(1994)；药理学发展趋势(Trends in Pharmacological Science)，15、324-332(1994)；今日免疫学(Immunology Today)， 16，34-38(1995)；同上，17，138-146(1996)]。然而，目前尚不知道一种通过正校正T细胞亚群平衡来有效地治疗这类疾病的药物。
同时，在器官移植领域，已知T助-1细胞在移植物排斥中起关键作用。然而，并不已知这样一种药物，该药物有助于提高移植物的存活率或通过T细胞亚群功能的选择性调节防止因移植的髓细胞所引起的移植物对宿主的疾病。
在JP-A275869/1990中公开了一种具有抗过敏活性的单环1，4-噻嗪化合物。在化学与工业(Chemical and Industry)，3，227-228(1989)中描述了一种具有抗过敏活性的三环1，4-噻嗪衍生物。JP-A275870/1990描述了一种抗过敏的双环1，4-噻嗪衍生物。
除了这些以外，在化学协会化学通讯(Journal of Chemical SocietyChemistry Communication)，19，1394-1395(1992)、杂环(Heterocycles)，27(10)，2297-2300(1988)和合成(Synthesis)，6，481-482(1983)中描述了几种其它的双环1，4-噻嗪衍生物。
近几年来与免疫异常有关的过敏性疾病、自体免疫疾病和其它疾病以及伴随有此类免疫异常的疾病的发病率在不断上升以及今天这是存在于医疗护理中的严重问题。这类疾病包括范围很广的疾病例如类风湿性关节类、全身性红斑狼疮、脑脊髓多发性硬化、恶性贫血、特发性血小极减少性紫癜、重症肌无力、硬皮病、眼色素层炎、桥本氏病、斯耶格伦氏病、阿狄森氏病、巴塞多氏病、粒细胞减少、支气管性气喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、花粉病、接触性皮炎、过敏性肺炎、狼疮性肾炎、肠炎病、慢性梗阻肺病和牛皮癣。最近，在这些疾病中所发现的T细胞亚群平衡的异常已经逐渐引起人们的注意以及现在假定有利于T助-1细胞或T助-2细胞的明显倾向性是引起并加重这种疾病的主要因素。为了治疗这些疾病，已经使用了包括甾类、非甾类抗炎药和抗组胺药的各种不同的药物，但至目前为止没有得到令人满意的效果。
此外，在器官移植领域中，正如上面所提到的一样，已知T助-1细胞在移植物排斥中起重要作用。在这个领域中，尤其是甾类、细胞毒素剂、环孢菌素和tacrolimus被用于提高移植物存活率或防止由于所移植的髓细胞引起的移植物对宿主的疾病，但是随着这些药物的使用所产生的不良反应如肾劳损和肝损伤仍是个问题。
[本发明的概述]
鉴于上述的现有技术，本发明的发明人考虑了在所说的疾病中T细胞亚群平衡的上述紊乱，从这种新的观点出发开发出具有免疫调节活性的化合物。结果，他们发现一种具有键于噻嗪环的3，4-位的下列部分结构式
Figure 9710311300061
的部分的稠合1，4-噻嗪衍生物能有效地抑制用蛔虫抗原或提纯的蛋白衍生物(简称为PPD)致敏的鼠脾细胞的抗原特异性增殖并且基于这种发现，在进一步的研究之后，他们完成了本发明。
因此，本发明涉及(1)一种下式化合物或其盐
Figure 9710311300071
其中，R1和R2分别表示氢、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；R3代表氢、卤素、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；W表示一个氧原子或一个硫原子；A表示一个在1，4-噻嗪环的3，4-位上形成含有氮的稠合环的基团；R1和R2可以组合形成一个由一个或多个杂原子间断的二价烃基或者一个亚烷基；(2)在(1)中描述的化合物，其中由部分结构式表示的部分是一个含有1-3个氮原子和用氧代或硫代取代的5-或6-员环状基团，(3)在(1)中描述的化合物，其中由部分结构式表示的部分是下式基团：
Figure 9710311300074
或 其中R4代表氢、通过碳原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；R5和R6分别表示氢、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；W与在(1)中定义的相同，(4)在(1)中所述的化合物，其中该化合物由下式表示
Figure 9710311300081
其中R1、R2和R3与(1)中所定义的相同；R4与(3)中所定义的相同，(5)在(1)中所述的化合物，其中R1表示(1)氢，(2)C1-15烷基，该烷基可以任意地用(ⅰ)C3-7环烷基，(ⅱ)C3-10环烯基，(ⅲ)硝基，(ⅳ)羟基，(ⅴ)巯基，(ⅵ)氧代，(ⅶ)硫代，(ⅷ)氰基，(ⅸ)氨基甲酰基，(ⅹ)羧基，(ⅹⅰ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅱ)磺基，(ⅹⅲ)卤素，(ⅹⅳ)C1-6烷氧基，(ⅹⅴ)C6 -20芳氧基，(ⅹⅵ)C1-6酰氧基，(ⅹⅶ)C1-6烷硫基，(ⅹⅷ)C6-10芳硫基，(ⅹⅸ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅰ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅹⅱ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅲ)氨基，(ⅹⅹⅳ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅴ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅵ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅶ)C6-14芳氨基，(ⅹⅹⅷ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅸ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹ)C6-10芳基羰基，或(ⅹⅹⅹⅰ)杂环基团取代，(3)C6-14芳基，其可以任意地用(ⅰ)可任意地用卤素取代的C1-15烷基，(ⅱ)C3-7环烷基，(ⅲ)C2-10链烯基，(ⅳ)C2-10炔基，(ⅴ)C3-10环烯基，(ⅵ)C6-14芳基，(ⅶ)C7- 15芳烷基，(ⅷ)硝基，(ⅸ)羟基，(ⅹ)巯基，(ⅹⅰ)氧代，(ⅹⅱ)硫代，(ⅹⅲ)氰基，(ⅹⅳ)氨基甲酰基，(ⅹⅴ)羧基，(ⅹⅵ)C1 -6烷氧基羰基，(ⅹⅶ)磺基，(ⅹⅷ)卤素，(ⅹⅸ)C1-6烷氧基，(ⅹⅹ)C6-20芳氧基，(ⅹⅹⅰ)C7-20芳烷氧基，(ⅹⅹⅱ)C1-6酰氧基，(ⅹⅹⅲ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅳ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅴ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹⅵ)C6-10芳基亚磺酸基，(ⅹⅹⅶ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅴⅷ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹⅹ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅹⅰ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅱ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅲ)C6-14芳氨基，(ⅹⅹⅹⅳ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅹⅴ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹⅵ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅶ)杂环基团取代，(4)C1-15酰基，(5)氨基甲酰基，(6)式-NR100R101的基团，其中R100和R101分别代表氢、任意性被取代的C1-15烷基，或任意性被取代的C6-14芳基，或(7)杂环基团，(6)在(1)中所描述的化合物，其中R2表示(1)氢、(2)C1- 15烷基，其可以任意地用(ⅰ)C3-7环烷基、(ⅱ)C3-10环烯基、(ⅲ)硝基、(ⅳ)羟基、(ⅴ)巯基，(ⅵ)氧代、(ⅶ)硫代，(ⅷ)氰基、(ⅸ)氨基甲酰基、(ⅹ)羧基、(ⅹⅰ)C1-6烷氧基羰基、(ⅹⅱ)磺基、(ⅹⅲ)卤素、(ⅹⅳ)C1-6烷氧基、(ⅹⅴ)C6-20芳氧基、(ⅹⅵ)C1-6酰氧基，(ⅹⅶ)C1-6烷硫基、(ⅹⅷ)C6-10芳硫基、(ⅹⅸ)C1-6烷基亚磺酰基、(ⅹⅹ)C6-10芳基亚磺酰基、(ⅹⅹⅰ)C1-6烷基磺酰基、(ⅹⅹⅱ)C6-10芳基磺酰基、(ⅹⅹⅲ)氨基、(ⅹⅹⅳ)C1-6酰氨基、(ⅹⅹⅴ)单或二-C1-6烷基氨基、(ⅹⅹⅵ)C3-8环烷基氨基、(ⅹⅹⅶ)C6-14芳基氨基、(ⅹⅹⅷ)C1-6烷基羰基、(ⅹⅹⅸ)C1-6烷基羰氧基、(ⅹⅹⅹ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅰ)杂环基团取代，(3)C6-14芳基，其可以任意地用(ⅰ)可以任意地用卤素取代的C1 -15烷基，(ⅱ)C3-7环烷基，(ⅲ)C2-10链烯基，(ⅳ)C2-10炔基，(ⅴ)C3-10环烯基，(ⅵ)C6-14芳基，(ⅶ)C7-15芳烷基，(ⅷ)硝基，(ⅸ)羟基，(ⅹ)巯基，(ⅹⅰ)氧代，(ⅹⅱ)硫代，(ⅹⅲ)氰基，(ⅹⅳ)氨基甲酰基，(ⅹⅴ)羧基，(ⅹⅵ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅶ)磺基，(ⅹⅷ)卤素，(ⅹⅸ)C1-6烷氧基，其可以任意地用(a)式-CONR21R22的基团(其中R21和R22分别表示氢、C1-6烷基，C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C6-14芳基或C7-20芳烷基)或者(b)一个杂环基团取代，(ⅹⅹ)任意性被取代的C6-20芳氧基，(ⅹⅹⅰ)任意性被取代的C7-20芳烷氧基，(ⅹⅹⅱ)C1-6酰氧基，(ⅹⅹⅲ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅳ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅴ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹⅵ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅶ)C1-6烷磺酰基，(ⅹⅹⅷ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹⅹ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅹⅰ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅱ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅲ)C6-14芳基氨基，(ⅹⅹⅳ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅹⅴ)C1- 6 烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹⅵ)C6-10芳基羰基，或(ⅹⅹⅹⅶ)杂环基团取代，(4)式-COOR102的基团，其中R102表示氢或C1-15烷基，或(5)可以任意地用C1-15烷基取代的杂环基团，(7)在(1)中所述的化合物，其中R3表示(1)氢，(2)C1-15烷基，其可任意地用(ⅰ)C3-7环烷基，(ⅱ)C3-10环烯基，(ⅲ)硝基，(ⅳ)羟基，(ⅴ)巯基，(ⅵ)氧代，(ⅶ)硫代，(ⅷ)氰基，(ⅸ)氨基甲酰基，(ⅹ)羧基，(ⅹⅰ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅱ)磺基，(ⅹⅲ)卤素，(ⅹⅳ)C1-6烷氧基，(ⅹⅴ)C6-20芳氧基，(ⅹⅵ)C1-6酰氧基，(ⅹⅶ)C1-6烷硫基，(ⅹⅷ)C6-10芳硫基，(ⅹⅸ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅰ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅹⅱ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅲ)氨基，(ⅹⅹⅳ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅴ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅵ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅶ)C6-14芳氨基，(ⅹⅹⅷ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅸ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅰ)一个杂环基团取代，(3)C6-14芳基，其可以任意地用(ⅰ)可任意地用卤素取代的C1-15烷基，(ⅱ)C3-7环烷基，(ⅲ)C2-10链烯基，(ⅳ)C2 -10炔基，(ⅴ)C3-10环烯基，(ⅵ)C6-14芳基，(ⅶ)C7-15芳烷基，(ⅷ)硝基，(ⅸ)羟基，(ⅹ)巯基，(ⅹⅰ)氧代，(ⅹⅱ)硫代，(ⅹⅲ)氰基，(ⅹⅳ)氨基甲酰基，(ⅹⅴ)羧基，(ⅹⅵ)C1 -6烷氧基羰基，(ⅹⅶ)磺基，(ⅹⅷ)卤素，(ⅹⅸ)C1-6烷氧基，(ⅹⅹ)C6-20芳氧基，(ⅹⅹⅰ)C7-20芳烷氧基，(ⅹⅹⅱ)C1-6酰氧基，(ⅹⅹⅲ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅳ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅴ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹⅵ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅶ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅷ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹⅹ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅹⅰ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅱ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅲ)C6-14芳基氨基，(ⅹⅹⅹⅳ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅹⅴ)C1 -6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹⅵ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅶ)一个杂环基团取代，(4)杂环基团，(5)式-NR24R25的基团，其中R24和R25分别表示氢或可任意性被取代的C6-14芳基，(6)式-OR26的基团，其中R26表示可任意性被取代的C1-15烷基，C1-15烷基羰基，可任意性被取代的C6-14芳基或可任意性被取代的C3-7环烷基，或者(7)式-SR27的基团，其中R27表示可任意性被取代的C6-14芳基，或一个任意性被取代的杂环基团，(8)在(3)中所述的化合物，其中R4表示(1)氢，(2)C1-15烷基，其可任意地用(ⅰ)C3-7环烷基，(ⅱ)C3-10环烯基，(ⅲ)硝基，(ⅳ)羟基，(ⅴ)巯基，(ⅵ)氧代，(ⅶ)硫代，(ⅷ)氰基，(ⅸ)氨基甲酰基，(ⅹ)羧基，(ⅹⅰ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅱ)磺基，(ⅹⅲ)卤素，(ⅹⅳ)C1-6烷氧基，(ⅹⅳ)C6-20芳氧基，(ⅹⅵ)C1-6酰氧基，(ⅹⅶ)C1-6烷硫基，(ⅹⅷ)C6-10芳硫基，(ⅹⅸ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅰ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅹⅱ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅲ)氨基，(ⅹⅹⅳ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅴ)可任意性用C6-14芳基取代的单-或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅵ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅶ)C6-14芳基氨基，(ⅹⅹⅷ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅸ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹ)C6 -10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅰ)可任意用C7-15芳烷基取代的杂环基团取代，(3)C7-15芳烷基，其可任意地用(ⅰ)可任意地用卤素取代的C1- 15烷基，(ⅱ)C3-7环烷基，(ⅲ)C2-10链烯基，(ⅳ)C2-10炔基，(ⅴ)C3-10环烯基，(ⅵ)C6-14芳基，(ⅶ)C7-15芳烷基，(ⅷ)硝基，(ⅸ)羟基，(ⅹ)巯基，(ⅹⅰ)氧代，(ⅹⅱ)硫代，(ⅹⅲ)氰基，(ⅹⅳ)氨基甲酰基，(ⅹⅴ)羧基，(ⅹⅵ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅶ)磺基，(ⅹⅷ)卤素，(ⅹⅸ)C1-6烷氧基，(ⅹⅹ)C6-20芳氧基，(ⅹⅹⅰ)C7-20芳烷氧基，(ⅹⅹⅱ)C1-6酰氧基，(ⅹⅹⅲ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅳ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅴ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹⅵ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅶ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅹⅷ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹⅹ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅹⅰ)单或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅱ)C3-8环烷基氨基，(ⅹⅹⅹⅲ)C6 -14芳基氨基，(ⅹⅹⅹⅳ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅹⅴ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹⅵ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅹⅶ)一个杂环基团取代，(4)C1 -15烷基羰基，(5)C1-15烷氧基羰基，(6)C6-14芳基羰基，(7)C6-14芳氧基羰基，(8)C7-15芳烷基羰基，(9)C7-15芳烷氧基羰基，(10)可以任意用C1-15烷硫基取代的氨基甲酰基或(11)式-SO2-R23的基团，其中R23表示可以任意用C1-6烷基取代的C6-14芳基；以及R5和R6分别表示氢，C1-6烷基，C7-20芳烷基或C1-6烷氧羰基，(9)在(1)中所述的化合物，其中W是氧原子，(10)在(1)中所述的化合物，其中R1是(1)氢，(2)可以任意地用C1-6烷氧基羰基取代的 C1-15烷基，或(3)可以任意用C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；R2是(1)可以任意地用取代基取代的C6 -14芳基，其中取代基选自(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-15烷基，(ⅳ)C3-7环烷基，(ⅴ)C6-14芳基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)C6-20芳氧基，(ⅷ)C7-20芳烷氧基，以及(ⅸ)C1-6烷氧基，其可任意用(a)C7-20芳烷基氨基甲酰基或(b)一个杂环基团取代，(2)C1-15烷基，(3)C1-15烷氧基羰基或(4)可以任意地用C1-15烷基取代的杂环基团；R3是(1)氢，(2)可以任意地用氨基取代的C1-15烷基，(3)可以任意地用C6-14芳基取代的氨基，(4)C6-14芳基，其可以任意地用(ⅱ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-6烷氧基或(ⅳ)C1-6烷基羰氧基取代，(5)式-O-R28的基团，其中R28是(ⅰ)可以任意地用羟基取代的C1-15烷基，(ⅱ)可以任意地用卤素或羟基取代的C6-14芳基，(ⅲ)C3-7环烷基或(ⅳ)C1-6烷基羰基，(6)式-S-R29的基团，其中R29是C6-14芳基或杂环基团，或(7)通过碳原子或氮原子键合的杂环基团，其可以任意地用氧代基团取代；(11)在(3)中所述的化合物，其中R4是(1)氢，(2)C1-15烷基，其可任意地用(ⅰ)卤素，(ⅱ)C1-6烷氧基羰基，(ⅲ)氨基甲酰基，(ⅳ)可任意用C6-14芳基取代的C1-6烷基氨基，或(ⅴ)可任意地用C7-15芳烷基取代的杂环基团取代，(3)可任意地用C1-6烷氧基取代的C7-15芳烷基，(4)C1-15烷基羰基，(5)C6-14芳基羰基，(6)可以任意地用C1-15烷硫基取代的氨基甲酰基，或(7)可以任意地用C1-6烷基取代的苯基磺酰基；R5为氢，C1-6烷基，C7 -20芳烷基或C1-6烷氧羰基；R6为氢或C1-6烷基，(12)一种化合物或其盐，该化合物为8-(2-羟苯基)-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮，(13)一种化合物或其盐，该化合物为8-[2，3-二羟苯基]-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮，(14)一种制备下式化合物或其盐的方法：
Figure 9710311300131
其中R1、R2、W和A与在(1)中所定义的意义相同；和R3’是通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团，通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；该方法包括使下式化合物或其盐其中X是离去基团；R1、R2、W和A的意义与(1)中定义的相同；与式R3’H的化合物或其盐反应，其中R3’的意义与上述的相同；(15)一种制备在(4)中描述的化合物或其盐的方法，该方法包括使下式化合物或其盐进行环化反应其中R7是低级烷基，优选C1-6烷基；R1、R2和R3的意义与(1)中定义的一样；R4的意义与(3)中定义的一样，(16)一种含有(1)中所述的化合物或者其盐的药物组合物，(17)一种含有(1)中所述的化合物或者其盐的T助-1细胞或T助-2细胞功能调节剂组合物，(18)一种含有(1)中所述的化合物或者其盐的T助-2细胞功能抑制剂组合物，(19)一种含有(1)中所述化合物或其盐的脾细胞增殖响应、白细胞介素(interleukin)-5生产或干扰素-γ生产抑制剂组合物，(20)在(16)中所述的药物组合物，它是一种用于过敏性疾病或自体免疫疾病的治疗和/或预防药剂，和(21)在(16)中所述的药物组合物，它是一种用于移植物排斥或移植物对宿主疾病的治疗和/或预防药剂。[优选实施方案的具体描述]
R3的卤素原子包括氟、氯、溴和碘。特别优选的是氯。
对于R1、R2和R3的通过碳原子键合的基团可以是任何通过碳原子键合的有机残基，因此包括例如氰基、羧基、可任意性被取代的烃基、可任意性被取代的酰基、可任意性被取代的氨基甲酰基和通过碳原子键合的杂环基团。
上面所说的烃基包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和芳烷基以及优选的是C1-24烃基，尤其优选C1-20烃基。能够使用的烷基包括C1-15烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基，等等，以及优选的是C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。链烯基包括C2-10链烯基，例如乙烯、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-辛烯等，以及优选的是C2-6链烯基，例如乙烯、丁二烯基、己三烯基等。炔基包括C2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基、异丙炔基、丁炔基、叔丁炔基、3-己炔基等，以及优选的是C2-6炔基。环烷基优选地是C3-7环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基等。芳基包括C6-14芳基，例如苯基、萘基、蒽基等。芳烷基包括C7-20芳烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘基甲基，2-萘基甲基、二苯甲基、二苯丙基、二苯丁基、三苯甲游基等，特别优选的是C7-15芳烷基。在上面所提到的各种烃基中烷基、芳基和芳烷基是优选的。
上面所提到的烃基可以象下文中所描述的一样被任意地取代。
上面所述的酰基包括式-CO-R8的基团，其中R8表示可任意被取代的烃基或可任意被取代的烃氧基。优选地是从C1-15脂族羧酸中衍生的C1-15酰基。
R8的烃基或烃氧基的烃基可以是与上述通过碳原子键合的基团相同的烃基以及可以象下文所述的一样具有取代基。
酰基具体地包括C1-15烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、叔丁基羰基等；C1-15烷氧基羰基，例如乙酰氧基、乙氧基羰基等；C6-14芳基羰基，例如苯甲酰基；C6-14芳氧基羰基如苯甲酰氧基羰基；C7-15芳烷基羰基如苄基羰基；和C7-15芳烷氧基羰基，如苄基氧基羰基。
上面所述可任意性被取代的氨基甲酰基包括式-CONR9R10的基团，其中R9和R10分别表示可任意性被取代的烃基或可任意性被取代的烃硫基。
对于由R9或R10表示的烃基或烃硫基，烃基可以与上述通过碳原子键合的基团的烃基相同，以及也可以具有下面所述的取代基。
具体地讲，可以提到可任意地用例如C1-15烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基，C6-14芳基、C7-15芳烷基、C1-15烷硫基、C2-10链烯基硫基、C2-10炔基硫基、C7-14芳硫基或C7-15芳烷硫基取代的氨基甲酰基。优选单或二-C1-15烷基氨基甲酰基，例如单或二-C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基，等等；单或二-C1-15烷硫基氨基甲酰基，例如单或二-C1-6烷硫基氨基甲酰基如甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、己硫基氨基甲酰基、二甲硫基氨基甲酰基、甲硫基乙硫基氨基甲酰基，等等；以及单或二-C7-15芳烷基氨基甲酰基，例如C7-13芳烷基氨基甲酰基如苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基、苯丙基氨基甲酰基，二苯甲基氨基甲酰基等。
通过碳原子键合的杂环基团包括3至8员杂环基团或它的稠合环状基团，其中杂环基团除碳原子外还有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
具体地，可以使用(1)除碳原子外含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的五员环状基团，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-，或5-噻唑基，3-，4-，或5-吡唑基，2-，4-，或5-咪唑基、3-，4-，或5-异噁唑基、3-，4-，或5-异噻唑基、3-或5-(1，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-或5-(1，2，4-噻二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-或5-(1，2，3-噻二唑基)、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基，等等；(2)除碳原子外含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的6员环状基团，例如2-，3-或4-吡啶基，N-氧桥-2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、N-氧桥-2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-硫代吗啉基、2-或3-吗啉基、氧代三嗪基、二氧代三嗪基、2-或3-吡咯烷基、2-，3-或4-哌啶基、2-，3-，4-，5-或6-吡喃基、硫代吡喃基、2-或3-(1，4-噁嗪基)、2-或3-(1，4-噻嗪基)、1，3-噻嗪基、2-或3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-或4-哒嗪基、2-或3-吡嗪基，N-氧桥-3-或4-哒嗪基，等等；以及(3)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5-8员环状基团或它的稠合环状基团，例如除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环状基团，例如2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、三唑并[4，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，1-，5-或6-2，3-二氮杂萘基、2-，4-，5-，6-，7-或8-间二氮杂萘基、2-，5-或6-喹喔啉基、1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-喹嗪基、2-，3-或4-(1，8-二氮杂萘基)、2-，4-，5-，6-或8-嘌呤基、2-，4-，6-或7-蝶啶基，1-，2-，3-或4-二苯并呋喃基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-咔唑基、1-，2-，3-，4-或9-吖啶基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-，9-或10-菲啶基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪烷基、1-或2-吩嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-吩噻嗪基、1-，2-，3-，4-，6-，7-，8-或9-吩噁嗪基、1，2-或3，4-亚甲基二氧基苯基，等等。
上述的(1)烃基，(2)对式-CO-R8的酰基中R8的烃基或烃氧基所提到的烃基，(3)取代所说的氨基甲酰基的烃基或烃硫基中的烃基，或(4)通过碳原子键合的杂环基团可以分别地具有下面的取代基组(ⅰ)-(ⅳ)。
(ⅰ)对于所说的烃基中的环烷基或芳烷基的取代基，它选自如下取代基组(下文有时简称取代基组A)：C1-15烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等；优选的是C1-6烷基，以及它可以任意地用卤素取代；C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；C2-10链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-辛烯基等；C2-10炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-己炔基等；C3- 10环烯基，例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等；C6-14芳基，例如苯基、萘基等；C7-15芳烷基，例如苄基、苯乙基、三苯甲游基等；硝基；羟基；巯基；氧代；硫代；氰基；氨基甲酰基；羧基；C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基等；磺基；卤素，例如氟、氯、溴、碘；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；C6-20芳氧基，如苯氧基，联苯氧基，萘氧基等；C1-6酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、等；C6-10芳硫基，例如苯硫基等；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等；C6-10芳基亚磺酰基，如苯基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基等；C6-10芳基磺酰基，如苯基磺酰基等；氨基；C1-6酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基等；单或二-C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、二甲氯基、二乙氨基等；C3-8环烷基氨基，例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等；C6-14芳氨基，如苯氨基等；C1-6烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、己酰基等；C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等；C6-10芳基羰基，例如苯甲酰基等；以及除碳原子外还可含有1-4个自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5员或6员杂环基团，例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、3-，4-或5-吡唑基、2-，4-，或5-噻唑基、3-，4-，或5-异噻唑基、2-，4-，或5-噁唑基、3-，4-，或5-异噁唑基、2-，4-，或5-咪唑基、1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基、2-，3-，或4-吡啶基、2-，4-，或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等；取代基的个数可为1-6和优选1-3，更优选的是1或2。(ⅱ)对于所说的烃基中的烷基、链烯基或炔基的取代基，它选自如下取代基组(下文有时简称为取代基组B)：例如上述的C3-7环烷基、C3-10环烯基、硝基、羟基、巯基、氧代、硫代、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、磺基、卤素、C1-6烷氧基、C6-20芳氧基、C1-6酰氧基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C6 -10芳基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、氨基，C1 -6酰氨基、单或二-C1-6烷氨基、C3-8环烷基氨基、C6-14芳氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰基和除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5员或6员杂环基团。取代基的数目为1-6，优选地为1-3，更优选地是1或2。(ⅲ)对于所说的烃基中的芳基的取代基，它选自如下取代基组(下文有时简称为取代基组C)：例如上述(1)可任意性用卤素取代的C1- 15 烷基，(2)C3-7环烷基，(3)C2-10链烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10环烯基，(6)C6-14芳基，(7)C7-15芳烷基，(8)硝基，(9)羟基，(10)巯基，(11)氧代，(12)硫代，(13)氰基，(14)氨基甲酰基，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基羰基，(17)磺基，(18)卤素，(19)可任意地用(a)式-CONR21R22的基团，其中R21和R22分别表示氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，C6-14芳基或C7-20芳烷基，或(b)除碳原子外还含1-4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团取代的C1-6烷氧基，(20)可以任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-20芳氧基，(21)可以任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C7-20芳烷氧基，例如苄氧基，苯基乙氧基，二苯甲基氧基，三苯甲基氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等；(22)C1 -6酰氧基，(23)C1-6烷硫基，(24)C6-10芳硫基，(25)C1 -6烷基亚磺酰基，(26)C6-10芳基亚磺酰基，(27)C1-6烷基磺酰基，(28)C6-10芳基磺酰基，(29)氨基，(30)C1-6酰氨基，(31)单或二-C1-6烷基氨基，(32)C3-8环烷基氨基，(33)C6-14芳氨基，(34)C1-6烷基羰基，(35)C1-6烷基羰氧基，(36)C6-10芳基羰基以及(37)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5员或6员杂环基团。取代基的数目为1-6，优选地是1-3，更优选地是1或2。(ⅳ)通过碳原子键合的杂环基团可具有类似于从上面(ⅰ)中所述取代基组A中选择的取代基的取代基。
取代基的数目是1-6，优选地是1-3，更优选地是1或2。
对于R1、R2或R3通过氮原子键合的基团包括所有通过氮原子键合的基团。具体地讲可以使用(1)硝基，(2)式-NR11R12的基团，其中R11和R12分别表示氢原子，可任意性被取代的烃基，可任意性被取代的酰基、可任意性被取代的杂环基团、羟基或可任意性被取代的烃氧基，(3)可任意性被取代的通过氮原子键合的杂环基团，或者(4)式-N=C(R13)R14的基团，其中R13和R14分别表示氢原子，可任意性被取代的烃基，可任意性被取代的杂环基团、可任意性被取代的酰基、羟基、可任意性被取代的烃氧基，或式-NR15R16的基团，其中R15和R16分别表示氢原子，可任意性被取代的烃基、可任意性被取代的杂环基团或可任意性被取代的酰基。
对于R11、R12、R13、R14、R15或R16的任意性被取代的烃基包括与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的可任意性被取代的烃基。
就对R11、R12、R13、或R14所提到的任意性被取代的烃氧基来说，可任意性被取代的烃基包括与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的任意性被取代的烃基。
对于R11、R12、R13、R14、R15或R16的任意性被取代的酰基包括与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的任意性被取代的酰基。
对于通过氮原子键合的基团所述的通过氮原子键合的杂环基团是除碳原子和一个氮原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员环状基团或它的稠合环状基团，且具体包括1H-1-吡咯基、1-咪唑基、1-三唑基、1-吡唑基、1-吲哚基、1H-1-吲唑基、7-嘌呤基、1-吖丙啶基、1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、1-咪唑烷基、2-异噁唑基、1-吡唑烷基、1-哌嗪基、1-或2-吡唑啉基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-喹啉基、1-咪唑啉基、1-二氢吲哚基、1-吡啶基、1-嘧啶基、1-哒嗪基、2-异噻唑基、1-吡嗪基和2-呋咱基。
对于R11、R12、R13、R14、R15或R16的杂环基团包括3-8员环状基团或它的稠合环状基团，该基团除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。其中包括5-8员环状基团或它的稠合环状基团，其中该基团除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子，例如除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5员环状基团，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-或2H-四唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基等；除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的6员环状基团，例如吡啶基、N-氧桥-2-，3-，或4-吡啶基、嘧啶基、N-氧桥-2-，4-，或5-嘧啶基、硫代吗啉基、吗啉基、氧代三嗪基、二氧代三嗪基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、哒嗪基、吡嗪基、N-氧桥-3-或4-哒嗪基等；和除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环状基团，例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、三唑并[4，5-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、中氮茚基、喹嗪基、1，8-二氮杂萘基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
可以存在于所说的杂环基团或所说的通过氮原子键合的杂环基团上的取代基包括可以任意用卤素取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等；C2-6链烯基，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基等；C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等；C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；C5-7环烯基，例如环戊烯基、环己烯基等；C7-11芳烷基，例如苯甲基、α-甲基苯甲基、苯乙基等；C6-14芳基，例如苯基、萘基等；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；C6-20芳氧基，例如苯氧基等；C1 -6烷基羰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基，异丁酰基等；C6-14芳基羰基，例如苯甲酰基；C1-6烷基羰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基，异丁酰氧基等；C6-14芳基羰氧基，例如苯甲酰氧基等；羧基；C1-6烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基，等等；氨基甲酰基；N-单-C1-4烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基等；N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基等；环氨基羰基，例如1-吖丙啶基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、N-甲基哌嗪基羰基、吗啉代羰基等；卤素，例如氟、氯、溴、碘；单-，二-，或三-卤代-C1-4烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氟乙基等；氧代；脒基；亚氨基；烷基亚氨基，例如甲基亚氨基，乙基亚氨基，丙基亚氨基、丁基亚氨基等；氨基；单-或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等；除碳原子和-个氮原子外还含有1-3个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的3-6员环状氨基，例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶子基、吗啉代、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等；C1-6烷基羰基氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、三氟乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基等；苯甲酰氨基；氨基甲酰基氨基；N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N-甲基氨基甲酰基氨基、N-乙基氨基甲酰基氨基、N-丙基氨基甲酰基氨基、N-异丙基氨基甲酰基氨基、N-丁基氨基甲酰基氨基等；N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丁基氨基甲酰基氨基等；C1-3亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等；-B(OH)2；羟基；环氧基(-O-)；硝基；氰基；巯基；磺基；亚磺基；膦酰基；二羟基硼基；氨磺酰基；C1-6烷基氨磺酰基，例如，N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等；二-C1-6烷基氨磺酰基，例如N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N，N-二丁基氨磺酰基等；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等；C6-14芳硫基，例如苯硫基等；C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等；C6-14芳基亚磺酰基，例如苯基亚磺酰基等；C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等；C6-14芳基磺酰基，例如苯基磺酰基等。在可取代范围之内取代基的数目为1-6，优选地为1-3。
对于R1、R2或R3的通过氧原子键合的基团包括所有的通过氧原子键合的基团。因此，例如可以使用式-OR17的基团，其中R17表示(1)氢，(2)任意性被取代的烃基，(3)任意性被取代的杂环基团，(4)任意性被取代的酰基，或(5)式-NR18R19的基团，其中R18和R19分别表示氢、任意性被取代的烃基、任意性被取代的杂环基团、或任意性被取代的酰基。
对于R17、R18或R19的任意性被取代的烃基可以是与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的任意性被取代的烃基。
对于R17、R18或R19的任意性被取代的杂环基团包括与对于R11、R12、R13、R14、R15或R16所提到的相同的任意性被取代杂环基团。
对于R17、R18或R19的任意性被取代的酰基包括与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的任意性被取代的酰基。
对于R1、R2或R3的通过硫原子键合的基团包括所有通过硫原子键合的基团。例如，式-S(O)nR20的基团，其中R20表示任意性被取代的烃基或任意性被取代的杂环基团；n表示0-2的整数。
对于R20的任意性被取代的烃基包括与对于通过碳原子键合的基团所提到的相同的任意性被取代的烃基。
对于R20的任意性被取代的杂环基团包括与对于R11、R12、R13、R14、R15或R16所提到的相同的任意性被取代的杂环基团。
通过硫原子键合的基团的优选例子是可以任意性被取代的烷硫基、可以任意性被取代的环烷硫基、可以任意性被取代的芳硫基、可以任意性被取代的芳烷硫基、可以任意性被取代的杂环硫基、可以任意性被取代的烷基亚磺酰基、可以任意性被取代的烷基磺酰基和可以任意性被取代的芳基磺酰基。
对于A的在1，4-噻嗪环的3，4-位上形成含氮的稠合环的基团是仅含有氮原子作为杂原子的稠合环状基团，以及优选下式部分结构表示含有1-3个氮原子和用氧代或硫代基团取代的5或6员环。
具体地，可以提到下式基团或
Figure 9710311300243
其中R4表示氢，通过碳原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；R5和R6分别表示氢、通过碳原子键合的基团、通过氮原子键合的基团、通过氧原子键合的基团、或通过硫原子键合的基团；W表示氧原子或硫原子。
对于R4、R5或R6所提到的通过碳原子键合的基团和通过硫原子键合的基团，均包括与对于R1、R2或R3所提到的相同的通过碳原子键合的基团和通过硫原子键合的基团。
对于R5或R6所提到的通过氮原子键合的基团和通过氧原子键合的基团包括与对于R1、R2或R3所提到的相同的通过氮原子键合的基团和通过氧原子键合的基团。
对于通过组合R1和R2形成的由1个或多个杂原子间断的二价烃基，杂原子可以是1-3个且可选自氮原子、氧原子和硫原子。例如，二价烃基可以是C2-6饱和或不饱和烃基并且优选是C2-6亚烷基，C2 -6亚链烯基或C2-6亚炔基。
具体地，例如部分结构式
Figure 9710311300244
可以表示下式基团
Figure 9710311300245
或 其中R30表示取代基。
通过组合R1和R2形成的亚烷基优选是C2-6亚烷基，以及特别优选是C3-5亚烷基。
具体地，例如，部分结构式
Figure 9710311300251
可以表示下式基团或
Figure 9710311300253
其中R31表示取代基。
对于由一个或多个杂原子间断的二价烃基和亚烷基的取代基R30或R31包括与对于通过碳原子键合的烃基中的环烷基和芳烷基所提到的相同的取代基，其中该取代基包括上述的取代基组A。
在上述的各种基团中，R1优选是氢、任意性被取代的烃基、任意性被取代的酰基、任意性被取代的氨基甲酰基、式-NR11R12的基团，其中R11和R12与上文中所定义的一样，或任意性被取代的通过碳原子键合的杂环基团。更具体地，R1优选地是(1)氢，(2)任意性用选自上述取代基组B的取代基取代的C1-15烷基，(3)任意性用选自上述取代基组A的取代基取代的C6-14芳基，(4)C1-15酰基，(5)氨基甲酰基，(6)式-NR100R101的基团，其中R100和R101分别表示氢、任意性被取代的C1-15烷基或任意性被取代的C6-14芳基，(7)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团。
特别优选的是(1)氢，(2)可任意用选自上述取代基组B中的取代基取代的C1-15烷基，和(3)可任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-14芳基。
尤其优选的是(1)氢，(2)可任意用C1-6烷氧基羰基取代的C1-15烷基，(3)可任意用C1-6烷氧基取代的C6-14芳基。
在上文中所提到的各种基团中，R2优选地是氢、任意性被取代的烃基、任意性被取代的酰基或任意性被取代的通过碳原子键合的杂环基团。更确切地讲，R2优选是(1)氢，(2)任意性被取代的C1-15烷基，(3)任意性被取代的C6-14芳基，(4)任意性被取代的C1- 15酰基，(5)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的任意性被取代的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团。
更具体地，R2是(1)氢，(2)可任意用选自上述的取代基组B中的取代基取代的C1-15烷基，(3)可任意用选自上述取代基组C中的取代基取代的C6-14芳基，(4)式-COOR102的基团，其中R102表示氢或C1-15烷基，或(5)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，该基团可任意地用C1-15烷基，优选地用C1-6烷基取代。
更优选地是(1)可任意用取代基取代的C6-14芳基，其中取代基选自(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-15烷基，(ⅳ)C3-7环烷基，(ⅴ)C6-14芳基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)C6-20芳氧基，(ⅷ)C7-20芳烷氧基和(ⅸ)C1-6烷氧基，其可任意用(a)C7 -20芳烷基氨基甲酰基或(b)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5或6员杂环基团或它的稠合环状基团取代，(2)C1-15烷基，(3)C1-15烷氧基羰基，或(4)除碳原子外还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，该基团可任意用C1-15烷基取代。
在上文所述的各种基团中，对于R3来说优选的基团是氢，任意性被取代的烃基，式-NR11R12的基团，其中R11和R12与上文中定义的一样，任意性被取代的通过碳原子键合的杂环基团，式-OR17的基团，其中R17与上文定义的一样，或式-S(O)nR20的基团，其中R20和n与上文中定义的一样。更具体地，R3优选地是(1)氢，(2)任意性被取代的C1-15烷基，(3)式-NR103R104的基团，其中R103和R104分别表示氢、C1-15烷基，任意性被取代的C6-14芳基或式-(CH2)q-R105的基团，其中q表示1-6的整数；R105表示C6-14芳基或除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，(4)任意性被取代的C6-14芳基，(5)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，(6)式-OR106的基团，其中R106表示氢、任意性被取代的C1-15烷基、任意性被取代的C6-14芳基、任意性被取代的C1-15烷基羰基、任意性被取代的C3-7环烷基或式-(CH2)r-R107的基团，其中r表示1-6的整数；R107表示卤素、羟基、C6-14芳基或3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，或(7)式-SR108的基团，其中R108表示氢、C1-15烷基、任意性被取代的C6 -14芳基、任意性被取代的除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，或式-(CH2)5-R109的基团，其中s表示1-6的整数；R109表示C6-14芳基或除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团。
更具体地，对于R3的优选基团是(1)氢，(2)可任意用选自上述取代基组B中的取代基取代的C1-15烷基，(3)可以任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-14芳基，(4)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，(5)式-NR24R25的基团，其中R24和R25分别代表氢或可以任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-14芳基，(6)式-OR26的基团，其中R26表示可任意用选自上述取代基组B中的取代基取代的C1-15烷基、C1-15烷基羰基、可任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-14芳基或可任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C3-7环烷基，或(7)式-SR27的基团，其中R27表示任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C6-14芳基或任意用选自上述取代基组B中的取代基取代的杂环基团。
特别优选的是(1)氢，(2)可任意用氨基取代的C1-15烷基，(3)可任意用C6-14芳基取代的氨基，(4)C6-14芳基，其可任意用(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-6烷氧基或(ⅳ)C1-6烷基羰氧基取代，(5)式-O-R28的基团，其中R28表示(ⅰ)可任意用羟基取代的C1-15烷基，(ⅱ)可任意用卤素或羟基取代的C6-14芳基，(ⅲ)C3-7环烷基，或(ⅳ)C1-6烷基羰基，(6)式-S-R29的基团，其中R29表示C6-14芳基或杂环基团，或(7)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的通过碳原子或氮原子键合的3-8员杂环基团或它的稠合环状基团，其可任意地用氧代取代。
当R3表示离去基团，例如卤素或C1-14酰氧基如C1-6烷基羰氧基、C6-14芳基羰氧基等时，该化合物也可以作为制备化合物[Ⅰ]的新的中间体使用，其中化合物[Ⅰ]中的R3代表不同的官能基团。
作为对于A的在1，4-噻嗪环的3，4-位上形成含氮的稠合环的基团，下式的部分结构优选为下式基团：
Figure 9710311300282
或 其中R4、R5、R6和W与上文中定义的相同。
特别优选的是下式基团
Figure 9710311300284
其中R4与上文定义的相同。
R4优选地是氢，任意性被取代的烃基，任意性被取代的酰基或任意性被取代的氨基甲酰基。更具体地，R4优选地是(1)氢，(2)任意性被取代的C1-15烷基，(3)任意性被取代的C7-15芳烷基，(4)任意性被取代的C1-15酰基，(5)任意性被取代的氨基甲酰基或(6)式-SO2-R23的基团，其中R23为可任意用C1-6烷基取代的C6-14芳基。特别优选地是(1)氢，(2)C1-15烷基，它可任意用(ⅰ)C3 -7环烷基，(ⅱ)C3-10环烯基，(ⅲ)硝基，(ⅳ)羟基，(ⅴ)巯基，(ⅵ)氧代，(ⅶ)硫代，(ⅷ)氰基，(ⅸ)氨基甲酰基，(ⅹ)羧基，(ⅹⅰ)C1-6烷氧基羰基，(ⅹⅱ)磺基，(ⅹⅲ)卤素，(ⅹⅳ)C1-6烷氧基，(ⅹⅴ)C6-20芳氧基，(ⅹⅵ)C1-6酰氧基，(ⅹⅶ)C1-6烷硫基，(ⅹⅷ)C6-10芳硫基，(ⅹⅸ)C1-6烷基亚磺酰基，(ⅹⅹ)C6-10芳基亚磺酰基，(ⅹⅹⅰ)C1-6烷基磺酰基，(ⅹⅹⅱ)C6-10芳基磺酰基，(ⅹⅹⅲ)氨基，(ⅹⅹⅳ)C1-6酰氨基，(ⅹⅹⅴ)可任意用C6-14芳基取代的单-或二-C1-6烷基氨基，(ⅹⅹⅵ)C3- 8环烷基氨基，(ⅹⅹⅶ)C6-14芳氨基，(ⅹⅹⅷ)C1-6烷基羰基，(ⅹⅹⅸ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹⅹⅹ)C6-10芳基羰基或(ⅹⅹⅰ)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子且可以任意用C7-15芳烷基取代的5或6员杂环基团取代，(3)可任意用选自上述取代基组A中的取代基取代的C7-15芳烷基，(4)C1-15烷基羰基，(5)C1-15烷氧基羰基，(6)C6-14芳基羰基，(7)C6-14芳氧羰基，(8)C7-15芳烷基羰基，(9)C7-15芳烷氧羰基，(10)可任意用C1-15烷硫基取代的氨基甲酰基，或(11)式-SO2-R23的基团，其中R23当上述定义的相同。更优选的是(1)氢，(2)C1-15烷基，其可任意用(ⅰ)卤素，(ⅱ)C1-6烷氧基羰基，(ⅲ)氨基甲酰基，(ⅳ)可任意用C6-14芳基取代的C1-6烷基氨基，或(ⅴ)除碳原子外还含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子且可任意地用C7-15芳烷基取代的5或6员杂环基团取代，(3)可任意用C1-6烷氧基取代的C7-15芳烷基，(4)C1-15烷基羰基，(5)C6 -14芳基羰基，(6)可以任意用C1-15烷硫基取代的氨基甲酰基，或(7)可以任意用C1-6烷基取代的苯基磺酰基。
例如R5和R6分别地表示氢、任意性被取代的烃基、任意性被取代的酰基，式-NR11R12的基团，其中R11和R12与上文中定义的相同，式-OR17的基团，其中R17与上文中定义的相同，或式-S(O)nR20的基团，其中R20和n与上文中定义的相同。特别优选地是氢；C1-15烷基，优选C1-6烷基；C7-15芳烷基；C1-6烷氧基羰基；式-NR112R113的基团，其中R112和R113分别表示氢，C1-15烷基、C6-14芳基或C7 -15芳烷基；式-OR114的基团，其中R114表示氢、C1-15烷基、C1- 15烷基羰基、C6-14芳基羰基或C7-15芳烷基；或式-S(O)nR115的基团，其中R115表示C1-15烷基；n的含义与上述定义的相同。
尤其优选的是氢，C1-6烷基，C7-20芳烷基或C1-6烷氧羰基。
其中R5优选为氢，C1-6烷基，C7-20芳烷基或C1-6烷氧羰基，而R6优选为氢或C1-6烷基。
作为通过组合R1和R2构成的由一个或多个杂原子间断的二价烃基，如下部分结构式的基团优选为下式基团或 其中R181表示(1)可任意用卤素取代的C1-15烷基，(2)例如可任意用卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或羧基取代的C6-14芳基，或(3)C1-15烷基羰基。
作为通过组合R1和R2形成的亚烷基，如下部分结构式的基团
Figure 9710311300304
优选是下式基团
Figure 9710311300305
其中R191表示(1)可任意用卤素取代的C1-15烷基，(2)可任意用卤素、C1-6烷基、硝基、羟基或羧基取代的C6-14芳基，(3)卤素，(4)硝基，(5)羟基，(6)羧基或(7)C1-15烷基羰基。
W优选地表示氧。
当化合物[Ⅰ]具有不对称碳原子时，它可以作为立体异构体存在以及各异构体和它们的混合物同样也落在本发明的范围之中。当化合物[Ⅰ]的任何取代基含有不对称碳原子时，化合物[Ⅰ]同样也可以作为立体异构体存在，并且这些异构体和它们的混合物也属于本发明的化合物[Ⅰ]。
当本发明的化合物[Ⅰ]具有酸性基团，例如羧基，或碱性基团，例如氨基时，它可以以盐的形式使用，优选地是一种药理学上可接受的盐。当化合物具有酸性基团时，该盐包括碱加成盐，例如与碱金属如钠、钾等构成的盐，和与碱土金属如钙、镁等形成的盐。当化合物[Ⅰ]具有碱性基团时，该盐包括酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等形成的盐和与有机酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、草酸、甲磺酸等形成的盐。
本发明的化合物[Ⅰ]或它的盐可以通过自身已知的方法或与该方法类似的方法制备。具体地讲，下式化合物或其盐其中R1，R2，R3′，A和W具有与上述相同的含义；可通过使下式化合物或其盐其中X为消去基团；R1，R2，W和A具有与上述相同的含义；与下式的化合物或其盐反应而制备；
R3’H其中R3’具有与上述相同的含义。
本文中上述的下式化合物可通过使下述方法2中所述的亚砜生物与合适的羧酰卤反应而得到。反应条件如方法2。下式化合物或其盐
Figure 9710311300314
其中R1，R2，R3和R4具有与上述相同的含义；可通过使下式化合物或其盐进行环化反应
Figure 9710311300321
含义。
更具体地，下述方法1-5或类似的方法可以被使用。
化合物[Ⅱ]，即化合物[Ⅰ]，其中部分结构式是可以通过下列的方法1-3来制备。
[方法1：化合物[Ⅱ]或其盐的制备，其中R3=R4=H]
使按JP-A275869/1990第5页所述方法(a)得到的单环或稠合1，4-噻嗪衍生物在加热回流下与硫化试剂如Lawesson试剂反应以得到相应的硫代酰胺衍生物。该反应可在合适溶剂如芳族烃类，例如甲苯，腈类如乙腈等中进行。
使该硫代酰胺衍生物与合适的烷基卤如甲基碘反应，得到3-烷硫基衍生物。
烷基卤以等摩尔到过量，优选约1-3当量，更优选约1.5-2当量使用。该反应优选在合适碱，例如无机碱如碳酸钾存在下进行。该反应也可在合适溶剂，例如烃卤化物和二氯甲烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等中进行。该反应在室温或加热下进行。反应时间约为1-24小时。
使该3-烷硫基衍生物与合适的肼衍生物如肼基甲酸甲酯反应，得到3-腙衍生物。该肼衍生物可以等摩尔到过量，优选约1-3当量，更优选约1.5-2当量使用。该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂，例如醚类如四氢呋喃或乙醚中进行。该反应也可在合适的活化剂如碘存在下进行。此外，反应温度约为10-70℃。反应时间为1-12小时。
使3-腙衍生物进行环化反应，得到通式(Ⅱ)(R4=H)的三唑并噻嗪衍生物。该反应在合适碱，例如吡啶，氢氧化钾水溶液等存在下进行。该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂，例如酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，醇类如甲醇或乙醇中进行。该反应在约10-100℃下进行。反应时间为约1-12小时。
具体而言，例如上述化合物[Ⅱ]可按下列反应方案制备。
Figure 9710311300331
[方法2：化合物[Ⅱ]或其盐的制备，其中R3不是氢]
将式(Ⅱ)(R3=H)的三唑并噻嗪衍生物与合适的过氧化物，例如间氯过苯甲酸反应，得到亚砜衍生物。该过氧化物以等摩尔到稍过量，优选约1-1.2当量使用。该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂，例如烃卤化物如四氯化碳，二氯甲烷等中进行。该反应在室温或在冰冷却下进行。
使亚砜衍生物与合适的羧酰卤反应，得到氧羰基衍生物(Pummerer重排)。该羧酰卤以等当量到过量，优选约1-3当量，更优选约1.5-2当量使用。该反应在不会不利地影响该反应的溶剂，例如有机酸如乙酸，烃卤化物如二氯甲烷中进行。反应时间为约1-12小时。该反应在加热下进行。
使氧羰基衍生物与式R3’H化合物反应，其中R3’表示通过碳原子键合的基团，通过氮原子键合的基团，通过氧原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；该化合物例如是胺衍生物，芳族碳环衍生物如儿茶酚，芳族杂环衍生物如呋喃，活性亚甲基衍生物等，从而得到式(Ⅱ)(R3=R3’)的三唑并衍生物。式R3’H化合物以等摩尔到过量，优选约1-10当量，更优选约1-5当量使用。该反应通常在不会不利地影响该反应的溶剂，例如烃卤化物如1，2-二氯乙烷中进行。反应时间约为1-12小时。该反应在室温下或加热下进行。
具体地，例如上述化合物[Ⅱ]可按下列反应方案制备。[方法3：化合物(Ⅱ)或其盐的制备，其中R4不为氢]
使式(Ⅱ)(R4=H)的三唑并噻嗪衍生物与式R4’X的化合物反应，其中R4’表示通过碳原子键合的基团或通过硫原子键合的基团；X表示离去基团，例如卤化物，从而得到式(Ⅱ)(R4=R4’)的三唑并噻嗪衍生物。反应方案如下所示。
Figure 9710311300351
式R4’X的化合物以等摩尔到过量，优选约1-10当量，更优选约1-5当量使用。该反应可在不会不利地影响该反应的溶剂，例如酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等，酮类如丙酮等，腈类如乙腈等中进行。该反应也可在合适的碱，例如碳酸钾，氢化钠，三乙胺等中进行。反应时间约为1-12小时。该反应在室温或加热下进行。
化合物[Ⅲ]，即化合物[Ⅰ]，其中部分结构式是下式基团：
Figure 9710311300352
Figure 9710311300353
可按如下方法4和5制备。[方法4：化合物[Ⅲ]或其盐的制备，其中R3=H]
使按JP-A275869/1990第5页所述方法(a)制得的单环或稠合1，4-噻嗪衍生物与过量的1，2，4-三唑，硝基-1，2，4-三唑或二硝基-1，2，4-三唑反应，得到相应的三唑取代的衍生物。该反应在磷酰氯和合适碱，例如胺如三乙胺存在下进行。磷酰氯以等摩尔到稍过量，优选约1-1.5当量使用。该反应在合适溶剂，例如芳烃如甲苯，腈类如乙腈等存在下于回流下进行。该反应进行约1-12小时。该反应在加热下进行。
使三唑取代的衍生物与合适的胺或氨基酸衍生物反应，得到3-取代的衍生物。该胺或氨基酸衍生物以约1-3当量使用。该反应在合适碱，例如无机碱如碳酸钾存在下进行。该反应还在合适溶剂，例如烃卤化物如二氯甲烷，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应温度约为10-70℃。反应进行约1-12小时。
使3-取代的衍生物进行环化反应，得到化合物(Ⅲ)(R3=H)。该反应在合适碱，例如吡啶，氢氧化钾水溶液等存在下进行。反应温度约为10-100℃。该反应进行约1-12小时。该反应也可在不会不利地影响该反应的溶剂，例如酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等或醇类如甲醇，乙醇等中进行。
具体地，例如上述化合物[Ⅲ]可按下列反应方案制备。[方法5：化合物(Ⅲ)及其盐的制备，其中R3不为氢]
该化合物可用与上面对方法2所述相同的程序制备。
如上所述得到的化合物的氧代基团可通过与Lawesson试剂或P2S5等反应容易地变成硫代基团。
在上面方法3中，X所示离去基团例如可为卤素，例如氯，C1-6烷基羰氧基，或C6-14芳基羰氧基，例如苄基羰氧基等。
其他上述化合物[Ⅱ]和[Ⅲ]以外的化合物也可由上述方法或与其类似的方法制备。
按JP-A275869/1990第5页所述方法(a)，原料可以作为单环化合物(Ⅳ)来制备，该化合物(Ⅳ)可通过使用菲基溴(phenathylbromide)或用于化合物(Ⅱ)的各种α-卤代酮来得到。
化合物(Ⅳ)可由JP-A275869/1990的实施例112所述相同方法用于本申请的原料。
可通过使用上述原料按本申请实施例1中所述相同方法制备如下所示表1-11中所述的各化合物。
本发明的化合物[Ⅰ]或其盐具有抑制脾细胞增殖响应、白细胞介素-5生产或/和干扰素-γ生产的活性，且可以用作脾细胞增殖响应、白细胞介素-5生产或/或干扰素-γ生产的抑制剂。此外，本发明化合物[Ⅰ]或其盐具有调节T助-1细胞(在下文中有时称为Th1细胞)和T助-2细胞(Th2细胞)功能的性能，因此，它可以用作Th1或Th2细胞功能调节剂。特别地，它可以用作Th2细胞的功能抑制剂。
另外，本发明的化合物[Ⅰ]或其盐可以用作治疗和预防过敏性或自体免疫疾病的药剂，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮，脑脊髓多发性硬化、恶生贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无刀、硬皮病、眼色素层炎、桥本氏病、斯耶格伦氏病、阿狄森氏病、巴塞多氏病、粒细胞减少、支气管性气喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、花粉病、接触性皮炎、过敏性肺炎、狼疮性肾炎、肠炎病、慢性梗阻肺病和牛皮癣等；或者作为移植物排斥和移植物对宿主疾病的治疗和预防药剂。
化合物[Ⅰ]或其盐具有低毒性且可以在人和其它温血动物如小鼠、豚鼠、大鼠、猫、狗、羊、马、奶牛、或猴子中用作安全药物。
对于化合物[Ⅰ]或其盐的对人体的给药，例如它可以单独或以含有合适的药理上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物的形式或者口服或者以其它能保证安全的方式给药。
上述的药物组合物包括口服剂形如粉剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等，以及非口服剂形如注射、滴注、外部使用的药物输送体系，例如经鼻、经皮或其它DDS；以及栓剂，例如直肠用栓剂和阴道用栓剂。
这些剂形可以通过自身已知的药物制备方法来制备。
可以这样制备口服剂形，即在化合物[Ⅰ]或其盐中加入赋形剂如乳糖，蔗糖、淀粉、甘露糖醇等；崩解剂如碳酸钙、羧甲基纤维素钙等；粘结剂如糊精化淀粉、阿拉伯胶，羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等和/或润滑剂如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等以及使混合物压模，随后，如果需要，为了掩盖它的味道或出于使活性成份肠内释放或持续释放的目的，给成型品包上包衣。能够用于这种目的的包衣剂包括乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧乙烯二醇、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和EudragitTM(Rohm，Germay；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
可以这样制备注射液，即将化合物[Ⅰ]或其盐与分散剂如Tween 80(Atlas Powders，U.S.A.)，HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等，防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇等以及等渗试剂如氯化钠、丙三醇、山梨醇、葡萄糖等一起溶解或悬浮在含水赋形剂中以得到含水注射液，或者将化合物[Ⅰ]或其盐溶解或悬浮和乳化在植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油或玉米油、丙二醇等中以得到一种油状注射液。
通过将化合物[Ⅰ]或其盐加工成固体、半固体或液体组合物来制备外用的剂形。以一种固体剂形为例，它可以这样制备，即将本发明的化合物加工成粉末或使其与赋形剂如乳糖，甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等和增稠剂如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等一起混合。液体剂形可以以与注射液的制备方法大体上相同的方式通过将化合物[Ⅰ]或其盐加工成含水或油状悬浮液来制备。半固体剂形优选是一种含水或油状凝胶或软膏。这些剂形可以含有pH控制剂，例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等；防腐剂，如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、氯苄烷铵等；和其它的添加剂。
栓剂可以通过将化合物[Ⅰ]或其盐加工成油状或含水的固体、半固体或液体栓剂形式来制备。能够用于这种目的的油状基质包括但并不限于高级脂肪酸甘油酯，例如可可脂、Witepsols(Dynamit Nobel)等；中链的脂肪酸，例如MygliolsTM(Dynamit Nobel)等；以及植物油，例如芝麻油、豆油、棉籽油等。含水基质包括但并不限于聚乙二醇和丙二醇。含水凝胶基质包括但并不限于天然树胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
化合物[Ⅰ]或其盐在人体中使用的剂量随所需治疗疾病的类型和严重程度、病人的年龄和其它因素而变化。然而，对于口服给药，在治疗疾病中每个成年人(体重：50kg)通常有利地使用大约1mg-1g/天的活性物质，特别是大约4mg-200mg的活性物质。这种日剂量可分为1-3次的剂量给药。
对于化合物[Ⅰ]或其盐以通过皮下、静脉内或肌内途径的注射形式的肠胃外治药，每个成年人每天的剂量大约是0.5mg-200mg，优选地是1mg-50mg。
在以上述任何剂形使用化合物[Ⅰ]或其盐中，已知的抗炎药，例如甾族抗炎药、非甾族抗炎药、抗组胺药等和/或免疫调节剂如移植物排斥抑制剂也可以包括在制剂中。
具体地，甾族抗炎药，例如地塞米松、氢化可的松、脱氢皮质甾醇等，非甾族抗炎药，例如阿可匹灵、吲哚美辛、萘甲唑啉、沙丁胺醇等，抗组胺药，例如马来那敏、美喹他嗪、特非那定、甲哌噻庚酮富马酸盐、奥沙米特、曲尼司特等，和/或免疫调节剂，例如环孢菌素、tacrolimus、雷怕霉素、麦考酚酸、脱氧精胍菌素等可以被加入配方中。
[实施例]
下列的参考实施例、实施例和试验实施例旨在更详细地描述本发明以及决不能认为是对本发明范围的限定。
以四甲基硅烷作为内标，使用Varian GEMINI200(200MHz)光谱仪、日本电子JEOL LAMBDA300(300MHz)光谱仪或BruckerAM500(500MHz)光谱仪记录1H-NMR谱以及所有的δ值均用ppm表示。
在本说明书中所用的符号有如下含义：s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，dt：两个三重峰，m：多重峰，br：宽峰。[实施例1]制备5-苯基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮(表1中化合物1)
将在JP-A275869/1990的实施例112中描述的化合物(5.0g，19mmol)溶解在甲醇(200ml)中，随后加入1.6N氢氧化钾/H2O(50ml)，并在室温下将混合物搅拌30分钟。将这种反应混合物的体积浓缩至一半并用1N HCl中和残余物并用乙酸乙酯(300ml)萃取。用水洗涤萃取物并使之脱水，在减压下蒸除溶剂。从甲醇-乙酸乙酯中重结晶所得浅黄色固体(2.5g)，从而得到无色粉状晶体(2.2g，50％)。m.p.226-228℃对C11H9N3OS的元素分析
        C(％)      H(％)     N(％)计算值：    57.12；      3.92；      18.17实测值：    57.06        4.00；      17.871H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ：3.88(2H，s)，6.38(1H，s)，7.38(5H，s)，
11.87(1H，br s)。[实施例2]
以与JP-A275869/1990第8页29行-第9页23行中描述的同样的方法，从1，4-噻嗪-3(2H)-酮衍生物合成3-甲硫基衍生物以及使反应产物与肼基甲酸甲酯进一步反应以得到腙衍生物。然后，重复实施例1中描述的程序以得到表1中的化合物2-15，如果需要，可以使用合适的碱例如吡啶代替氢氧化钾的水溶液。[实施例3]制备5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮(表1中的化合物16)
将实施例1中得到的化合物1(0.6g，2.6mmol)溶解在乙腈(30ml)中，随后加入甲基碘(1.84g，5当量)和碳酸钾(1.08g，3当量)，在室温下将混合物搅拌24小时。将这种反应混合物的体积浓缩至一半和将残余物分配在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间。用乙酸乙酯(50ml)重新萃取水层并将两种萃取物混合。用水洗涤有机层并脱水，在减压下蒸馏出溶剂。使用乙酸乙酯-异丙基醚使浅黄色固体残余物(2.5g)结晶和从氯仿中重结晶以得到无色粉状晶体(0.41g，64％)。m.p.127-128对于C12H11N3OS的元素分析
        C(％)     H(％)    N(％)计算值：    58.76；   4.52；       17.13实测值：    58.63；   4.53；       16.86
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ：3.31(3H，s)，3.93(2H，s)，6.47(1H，s)，7.36(5H，s状)[实施例4]
从实施例2中描述的表1-4中化合物1-3，12，13，86或116开始，重复实施例3的程序并使用各种卤化物代替甲基碘以得到表1-4中的化合物17-29，96-98，111，113和117。[实施例5]制备5-苯基-2-甲基-3-氧代-2H，8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-7-氧化物(表1中的化合物30)
实施例3中得到的化合物16(10.5g，43mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，和在冰浴上，滴加间氯过苯甲酸(9.3g，1.25当量)的二氯甲烷(400ml)溶液。在滴加完成之后，在室温下将混合物搅拌1小时。然后连续地用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤反应混合物并干燥，然后蒸馏出溶剂以得到黄色粉状晶体(10.5g；94％)。[实施例6]
从实施例1和4中得到的表1-4中化合物1，化合物17-29，96-98，105，108，111，113或117开始，另外重复在实施例5中描述的程序以得到表1-4中的化合物31-41，99-101，106，109，112，114和118。[实施例7]制备8-乙酰氧基-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮(表2中的化合物42)
将在实施例5中得到的表1中化合物30(1.0g，3.8mmol)溶解在乙酸(30ml)中，在加热条件下在100℃下将该溶液搅拌14小时和另外在130℃下熟化3小时。在冷却之后，在减压条件下蒸馏出溶剂并使残余物分配在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间。用二氯甲烷(50ml)重新萃取水层并使两种萃取物混合。用水洗涤有机层并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残余的红色油(1.4g)以得到无色的无定形固体(0.53g，46％)。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ：2.10(3H，s)，3.48(3H，s)，
5.97(1H，d，J=2Hz)，6.80(1H，d，J=2Hz)，7.43(5H，s)。[实施例8]
从实施例6中得到的表1-4中化合物31-41，99-101、106、109、112、114或118开始，另外重复实施例7的程序以得到表2中化合物43-46。[实施例9]
制备8-(2，3-二羟基苯基)-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮(表2中化合物47)
将在实施例7中得到的化合物42(1.5g，5.0mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(50ml)中，随后加入焦儿茶酚(2.73g，5当量)，并在120℃下使混合物回流24小时。在冷却之后，在减压下蒸馏出溶剂并使残余物分配在二氯甲烷(50ml)和水(100ml)之间。用二氯甲烷(50ml)再次萃取水层并使两种萃取物混合。用水洗涤有机层并干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化固体残余物以得到无色晶体(0.25g)。使所得到的这种晶体从乙酸乙酯-乙醚中重结晶以得到无色粉状晶体(0.15g，9％)。m.p.200-201℃C18N15N3OS的元素分析
        C(％)     H(％)     N(％)计算值：    61.18；     4.28；      11.89实测值：    61.21；     4.69；      11.641H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ：3.35(3H，s)，5.47(1H，s)，6.41(1H，s)，6.50(1H，dd，J=1Hz，J′=8Hz)，6.58(1H，t，J=8Hz)，6.76(1H，dd，J=1Hz，J′=8Hz)，7.37(3H，m)，7.47(2H，m)，9.06(1H，brs)，9.60(1H，br s)。[实施例10]
从实施例7中得到的表1-4中化合物42-46，81，102-104，107，110或115开始，重复实施例9的程序，使用各种不同的亲核试剂代替焦儿茶酚从而得到表1-4中化合物47-79，82-85以及87-93。
在上述实施例1-10中得到的化合物和以相似的方法得到的化合物列于表1-11中。
表1
序号 R1 R2 R3 R4 产率％ m.p.(℃)
    123456789101112131415161718192021222324252627282930*31*32*33* HHHHHHHHHHH甲基甲基苯基4-甲氧苯基HHHHHHHHHHHHH甲基HHHH 苯基乙氧羰基丙基4-环己基苯基4-溴苯基甲基4-甲氧苯基3,4-二羟基苯基4-联苯基2-苯氧基苯基2-(3-甲基苯并呋喃基)苯基4-环己基苯基苯基甲基苯基苯基苯基丙基丙基丙基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基丙基  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH甲基丁基辛基十二烷基2-氯乙基乙氧羰基甲基乙酰基苯甲酰基氨基甲酰基甲基N-甲硫基氨基甲酰基甲基2-氯乙基2-甲氧苄基甲基甲基丁基辛基十二烷基     508669636886546480678583906810067338754758094959095 226-228无定形67-68270-271204-205223-224211-212127-128无定形无定形无定形无定形无定形171-173无定形194-195203-205无定形无定形无定形无定形无定形无定形无定形无定形
表2
序号 R1 R2 R3 R4 产率％ m.p.(℃)
34*35*36*37*38*39*40*41*42434445464748495051525354555657585960616263646566 HHHHHH甲基HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH甲基HHH甲氧羰基甲基 丙基丙基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基苯基苯基苯基苯基苯基苯基4-环己基苯基苯基苯基苯基苯基 HHHHHHHH乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基2,3-二羟基苯基氨基氨甲基甲氧基苯胺基2,3-二羟基苯基2,3-二乙酰氧基苯基2,3-二乙酰氧基苯基2,3-二羟基苯基2,3-二羟基苯基2,3-二甲氧苯基2,4-二羟基苯基2,5-二羟基苯基2-溴苯氧基2-羟基-3-甲氧苯基2-羟基苯基2-羟基苯基2-羟基苯基2-羟基苯基2-羟基苯基 2-氯乙 基乙氧基羰基甲基乙酰基甲基2-氯乙基2-甲氧基苯甲基甲基H甲基乙酰基丁基2-氯乙基2-氯乙基甲基甲基甲基甲基甲基乙酰基乙酰基甲苯磺酰基乙酰基邻甲氧基苄基甲苯磺酰基甲基甲基甲苯磺酰基甲基2-氯乙基甲基2-甲氧苯甲基甲苯磺酰基甲苯磺酰基 9090859090939193468510090889197556502214921125474812667038291611 无定形无定形无定形无定形无定形无定形无定形268-269无定形无定形无定形无定形无定形200-201179-181170-171142-143243-245无定形241-243154-156247-249无定形271-273245-246132-134224-225213-214＞300242-243241-242102-104
表3
序号 R1 R2 R3 R4 产率％ m.p.(℃)
 6768697071727374757677787980818283848586878889909192939495 HH甲基甲基HHHHHHHHHH甲基HHHH甲氧羰基甲基HHHHHHH甲氧羰基甲基甲基 丙基苯基4-环己基苯基4-环己基苯基苯基苯基苯基丙基苯基苯基苯基苯基苯基4-苄氧基苯基4-环己基苯基苯基苯基丙基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基4-环己基苯基 2-羟基苯氧基2-羟基乙氧基2-甲氧苯基2-甲氧苯基2-吡啶酮-1-基2-吡啶硫基3,4-二羟基苯基3,4-二羟基苯基3,4-亚甲基二氧苯基3-溴-4-羟苯基4-氟苯氧基4-羟苯基5-氟-2-羟苯基乙酰氧基乙酰氧基环己基氧基2,3-二羟基苯基2,3-二羟基苯基苯氧基H苯硫基2-羟基萘-1-基2-萘氧基1-羟基萘-2-基1-羟基萘-4-基五氟苯氧基2-吡咯基五氟苯氧基3-丙氧基 2-甲氧基苄基甲苯磺酰基2-氯乙基3-苯丙基氨基乙基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲基甲基甲基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基2-氯乙基2-氯乙基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲基甲基H甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基2-氯乙基 36707148184143283513353854875333133251635620371044802173 205-20678-80110-113243-24483-85225-226193-194171-172243-24579-80210-211229-231161-162无定形170-171235-240213-214无定形163-164158-160299-300170-171221-222212-213180-181234-235192-193128-129
表4
Figure 9710311300461
序号 R1 R2 R3 R4
96979899*100*101*102103104105106*107108109*110111112*113114*115116117118* HHHHHHHHHHHHHHH甲基甲基甲氧羰基甲基甲氧羰基甲基甲氧羰基甲基HHH 苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基苯基丙基丙基丙基乙氧羰基乙氧羰基乙氧羰基4-环己基苯基4-环己基苯基苯基苯基苯基4-苄氧苯基4-苄氧苯基4-苄氧苯基 HHHHHH乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基HH乙酰氧基HH乙酰氧基HHHH乙酰氧基HHH 2-氯乙基甲苯磺酰基邻甲氧苄基2-氯乙基甲苯磺酰基邻甲氧苄基2-氯乙基甲苯磺酰基邻甲氧苄基甲基甲基甲基乙酰基乙酰基乙酰基2-氯乙基2-氯乙基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲苯磺酰基H2-氯乙基2-氯乙基
*；1，4-噻嗪环的7-位是S→O。
表5
序号 R1 R2 R3 R4 产率％ m.p.(℃)
    1)2)3)4)5)6)7)8)9)10)11)12)13)14)15)16)17)18)19)20)21)22)23)24)25)26)2n28)29)30)31)32)33)34)35) HHHHHHHHHHH甲基甲基苯基4-甲氧苯基HHHHHHHHHHHHH甲基HHHHHH 苯基乙氧羰基丙基4-环己基苯基4-溴苯基甲基4-甲氧苯基3,4-二羟基苯基4-联苯基2-苯氧基苯基2-(3-甲基苯并呋喃)苯基4-环己基苯基苯基甲基苯基苯基苯基丙基丙基丙基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基丙基丙基丙基 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH甲基丁基辛基十二烷基2-氯乙基乙氧羰基甲基乙酰基苯甲酰基氨基甲酰基甲基N-甲硫基氨基甲酰基甲基2-氯乙基2-甲氧苄基甲基甲基丁基辛基十二烷基2-氯乙基己氧羰基甲基 44 142-145
表6
Figure 9710311300481
序号 R1 R2 R3 R4
36)37)38)39)40)41)42)43)44)45)46)47)48)49)50)51)52)53)54)55)56)57)58)59)60)61)62)63)64) HHHH甲基HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH甲基 苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基苯基4-(4-联苯基)氧苯基4-(4-联苯基)氧苯基4-(4-联苯基)氧苯基4-(4-吡啶甲基)氧苯基4-(4-吡啶甲基)氧苯基4-(3-苯丙基氨基羰基甲氧苯基)4-(3-苯丙基氨基羰基甲氧苯基)4-苄氧基苯基4-苄氧基苯基4-溴苯基4-溴苯基4-环己基苯基 HHHHHH乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基23-二羟基苯基氨基氨基甲基甲氧基苯胺基2,3-二羟基苯基HHHHHHHHHHHH 乙酰基甲基2-氯乙基2-甲氧基苄基甲基H甲基乙酰基丁基2-氯乙基2-氯乙基甲基甲基甲基甲基甲基乙酰基2-氯乙基3-苯丙基氨乙基3,3-二苯基丙基氨基乙基2-氯乙基3-苯丙基氨乙基2-氯乙基3-苯丙基氨乙基2-氯乙基3-苯丙基氨乙基3,3-二苯基丙基氨基乙基4,4-二苯基丁基氨乙基3-苯丙基氨乙基
表7
Figure 9710311300491
序号 R1 R2 R3 R4
65)66)67)68)69)70)71)72)73)74)75)76)77)78)79) 甲基甲基HHHH甲氧羰基甲基HHH甲基H甲基HH 4-环己基苯基4-环己基苯基4-甲氧苯基4-联苯基4-叔丁基苯基苯基苯基苯基苯基4-苄氧基苯基4-环己基苯基苯基4-环己基苯基苯基苯基 HHHHHH五氟苯基五氟苯基苯氧基苯硫基苯硫基苯硫基丙氧基丙氧基2-吡咯基 丙氨基乙基3,3-二苯基丙基氨乙基3,3-二苯基丙基氨乙基3-苯基丙基氨乙基3,3-二苯基丙基氨乙基2-(1-苄基哌嗪-4-基)乙基甲苯磺酰基甲苯磺酰基甲基2-氯乙基2-氯乙基甲苯磺酰基2-氯乙基甲苯磺酰基甲苯磺酰基
表8
Figure 9710311300501
序号 R1 R2 R3 R5 R6
(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22)(23)(24)(25)(26)(27)(28)(29)(30)(31)(32)(33) HHHHHHHHHHH甲基甲基苯基4-甲氧苯基HHHHHHHHHHHHH甲基HHHH 苯基乙氧羰基丙基4-环己基苯基4-溴苯基甲基4-甲氧苯基3,4-二羟基苯基4-联苯基2-苯氧苯基2-(3-甲基苯并呋喃)苯基4-环己基苯基苯基甲基苯基苯基苯基丙基丙基丙基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基丙基 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH甲基异丁基苄基甲基异丁基苄基甲基乙氧羰基甲基乙基丙基甲基异丁基苄基甲基甲基异丁基苄基甲基     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH甲基HHHHHHHHHHH
表9
Figure 9710311300511
序号 R1 R2 R3 R5 R6
    (34)(35)(36)(37)(38)(39)(40)(41)(42)(43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52) HHHHHH甲基HHHHHHHHHHHH 丙基丙基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基苯基 HHHHHHHH乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基2,3-二羟基苯基氨基氨基甲基甲氧基苯胺基2,3-二羟基苯基 异丁基苄基甲基甲基异丁基苄基甲基甲氧羰基甲基H甲基异丁基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基异丁基     HH甲基HHHHHHHHHHHHHHHH
表10
Figure 9710311300521
序号 R1 R2 R3 R5 R6
[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33] HHHHHHHHHHH甲基甲基苯基4-甲氧苯基HHHHHHHHHHHHH甲基HHHH 苯基乙氧羰基丙基4-环己基苯基4-溴苯基甲基4-甲氧苯基3,4-二羟基苯基4-联苯基2-苯氧基苯基2-(3-甲基苯并呋喃)苯基4-环己基苯基苯基甲基苯基苯基苯基丙基丙基丙基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基丙基 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHH甲基异丁基苄基甲基异丁基苄基甲基乙氧羰基甲基乙基丙基甲基异丁基苄基甲基甲基异丁基苄基甲基     HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH甲基HHHHHHHHHHH
表11
序号 R1 R2 R3 R5 R6
[34][35][36][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52] HHHHHH甲基HHHHHHHHHHHH 丙基丙基苯基乙氧羰基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基乙氧羰基丙基苯基苯基苯基苯基苯基苯基 HHHHHHHH乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基乙酰氧基2，3-二羟基苯基氨基氨基甲基甲氧基苯胺基2,3-二羟基苯基 异丁基苄基甲基甲基异丁基苄基甲基甲氧羰基甲基H甲基异丁基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基异丁基     HH甲基HHHHHHHHHHHHHHHH
对于本发明的稠合1，4-噻嗪衍生物(Ⅰ)，在1，4-噻嗪环的7-位上的硫原子可被氧化。
在表1-4中，对于由星号所指出的化合物30-41，99-101，106，109，112，114和118，在1，4-噻嗪环的7-位上的硫原子可被氧化。[实验实施例1]对鼠脾细胞的蛔虫抗原特异性增殖响应的抑制作用
使用已知能有效活化T助-2细胞的蛔虫抗原，将能够高水平表达T助-2细胞响应的BALB/c小鼠过敏并观察表2中化合物47对脾细胞的蛔虫抗原特异性增殖响应的抑制活性。
首先，给BALB/c小鼠(雌性、9周大、日本Charles River)腹膜内施用40μg/鼠的蛔虫提取液(L.S.L，日本)和0.5μg/鼠的作为辅药的合成TAN-1511衍生物[(2R，6R)-2-氨基-6，7-二(十六烷酰氧基)-4-硫杂庚酰基甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸二钠][抗菌素学报(The Journal of Antibiotics)，48，589-603(1995)]，以及在14天之后从脾中取出脾细胞。然后，将50μg/ml的蛔虫提取液加到含有3×106/ml上述所得的脾细胞、2mM L-谷氨酰胺、20μg/ml庆大霉素(Bio-Wittaker Inc.，U.S.A.)和10％胎牛血清(Bio-Wittaker Inc.，U.S.A.)的RPMI 1640培养基(Bio-Wittaker Inc.，U.S.A.)中，在加入不同浓度的化合物之后，在5％的CO2条件下在37℃使混合物培养3天。通过MTT降低法[Tada等，《免疫学方法杂志》(Journal ofImmunological Methods)，93，157，1986]量化脾细胞的增殖。结果列于表12中。[表12]
化合物47的浓度(μM)   增殖率1)
1.215                 0.14
0.625                 0.24
0.313                 0.271)脾细胞在无该化合物的组中的增殖被认为是1。
从表12中将清楚地看到根据本发明的化合物47表示出明显的对鼠脾细胞的蛔虫抗原特异性增殖响应的抑制作用。[试验实施例2]对白细胞介素-5生产的抑制作用
在与试验实施例1相同的条件下将脾细胞与表2中化合物47共同培养4天，并通过ELISA(可从美国Endogen公司购得的一种商用仪器)分析培养物的上层清液中的白细胞介素-5(简称为IL-5)。结果列于表13中。[表13]
化合物47的浓度(μM)    产率1)
1.25                   0.15
0.625                  0.471)在无该化合物组中的IL-5生产被定为1。
从表13中可以清楚地看到根据本发明的化合物47表现出显著的抑制IL-5生产的活性。[试验实施例3]对鼠脾细胞的PPD-特异性增殖响应的抑制作用
使用已知能有效地治化T助-1细胞的PPD使能够高水平表达T助-1细胞响应的C57BL/6小鼠过敏，并观察表2中化合物47对脾细胞的PPD-特异性增殖响应的抑制活性。
首先，给C57BL/6小鼠(雄性，9周大，Charles River日本)腹膜内施用10μg/鼠的PPD(BCG，日本)和0.5μg/鼠作为辅药的合成TAN-1511衍生物[(2R，6R)-2-氨基-6，7-二(十六烷酰氧基)-4-硫杂庚酰基-甘氨酸-甘氨酸-谷氨酸二钠]，并在7天之后从脾中取出脾细胞。然后在含有3×106/ml上述得到的脾细胞、2mM L-谷氨酰胺、20μg/ml庆大霉素(Bio-Wittaker Inc.，美国)和10％胎牛血清(Bio-Wittaker Inc.，美国)的RPMI 1640培养基中加入1μg/mlPPD，并且在加入各种不同浓度的化合物47之后，在5％CO2的条件下在37℃将混合物培养3天。通过同试验实施例1中一样的MTT降低法量化脾细胞的增殖。结果见表14。[表14]
化合物47的浓度(μM)   增殖率1)
1.25                  0.58
0.625          0.45
0.313          0.581)在无该化合物的组中的脾细胞的增殖被定为1。
从表14中可以明显地看出根据本发明的化合物47表现出显著的抑制鼠脾细胞的PPD特异性增殖响应的作用。[试验实施例4]对干扰素-γ生产的抑制作用
在和试验实施例3相同的条件下使脾细胞与化合物47共同培养4天，借助于ELISA(可从美国的Gibco BRL购得的商业用仪器)分析培养物上层清液中的干扰素-γ。结果列表表15中。[表15]
化合物47的浓度(μM)   产率1)
0.313                 ＜0.02
0.156                 0.121)干扰素-γ在无该化合物的组中的生产被定为1。
从表15中清楚地看到根据本发明的化合物47具有显著的抑制干扰素-γ生产的活性。
本发明的化合物[Ⅰ]或其盐抑制T助-1或助-2细胞的抗原特异性增殖响应和主要胞质分裂素(cytokines)例如白细胞介素-5和干扰素-γ的相关生产，从而改善明显存在于人类免疫疾病中的T细胞亚群平衡的紊乱。
因此，本发明的化合物[Ⅰ]或其盐可用作脾细胞增殖响应、白细胞介素-5生产或干扰素-γ生产的抑制剂组合物和T助-1细胞或T助-2细胞功能调节剂组合物，特别是T助-2细胞功能抑制剂组合物。
本发明的化合物[Ⅰ]或其盐还可以作为治疗剂和预防剂用于过敏性和自体免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、脑脊髓多发性硬化、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、硬皮病、眼色素层炎、桥本氏病、斯耶格伦氏病、阿狄森氏病、巴塞多氏病、粒细胞减少、支气管性气喘、变应性鼻炎、变应性湿疹、花粉病、接触性皮炎、过敏性肺炎、狼疮性肾炎、肠炎病、慢性梗阻肺病和牛皮癣，等等。

Claims (11)

1．一种下式化合物或其盐：
Figure 9710311300021
其中R1是(1)氢，(2)可任意用C1-6烷氧羰基取代的C1-15烷基或(3)可任意用C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；R2是(1)可以任意用取代基取代的C6-14芳基，其中取代基选自(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-15烷基，(ⅳ)C3-7环烷基，(ⅴ)C6-14芳基，(ⅵ)C1-6烷氧基，(ⅶ)C6-20芳氧基，(ⅷ)C7-20芳烷氧基，以及(ⅸ)C1-6烷氧基，其可任意用(a)C7-20芳烷基氨基甲酰基或(b)杂环基团取代，(2)C1-15烷基，(3)C1-15烷氧羰基，或(4)可任意用C1-15烷基取代的杂环基团；R3是(1)氢，(2)可以任意用氨基取代的C1-15烷基，(3)可以任意用C6-14芳基取代的氨基，(4)C6-14芳基，其可任意用(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-6烷氧基或(ⅳ)C1-6烷基羰氧基取代，(5)式-O-R28的基团，其中R28是(ⅰ)可以任意用羟基取代的C1- 15烷基，(ⅱ)可以任意用卤素或羟基取代的C6-14芳基，(ⅲ)C3-7环烷基，或(ⅳ)C1-6烷基羰基，(6)式-S-R29的基团，其中R29是C6-14芳基或杂环基团，或(7)通过碳原子或氮原子键合的杂环基团，其可任意地用氧代取代；R4是(1)氢，(2)C1-15烷基，其可任意用(ⅰ)卤素，(ⅱ)C1-6烷氧基羰基，(ⅲ)氨基甲酰基，(ⅳ)可任意用C6-14芳基取代的C1-6烷基氨基，或者(ⅴ)可以任意用C7-15芳烷基取代的杂环基团取代，(3)可以任意用C1-6烷氧基取代的C7- 15芳烷基，(4)C1-15烷基羰基，(5)C6-14芳基羰基，(6)可以任意用C1-15烷硫基取代的氨基甲酰基，或(7)可以任意用C1-6烷基取代的苯磺酰基。
2．根据权利要求1的化合物或其盐，该化合物是8-(2-羟苯基)-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮。
3．根据权利要求1的化合物或其盐，该化合物是8-(2，3-二羟苯基)-5-苯基-2-甲基-8H-[1，2，4]三唑并[3，4-c][1，4]噻嗪-3(2H)-酮。
4．一种制备下式化合物或其盐的方法：其中R3′是(1)可任意用氨基取代的C1-15烷基，(2)可任意用C6-14芳基取代的氨基，(3)C6-14芳基，其可任意用(ⅰ)羟基，(ⅱ)卤素，(ⅲ)C1-6烷氧基或(ⅳ)C1-6烷基羰氧基取代，(4)式-O-R28的基团，其中R28是(ⅰ)可任意用羟基取代的C1-15烷基，(ⅱ)可任意用卤素或羟基取代的C6-14芳基，(ⅲ)C3-7环烷基，或(ⅳ)C1-6烷基羰基，(5)式-S-R29的基团，其中R29是C6-14芳基或杂环基团，或(6)通过碳原子或氮原子键合的杂环基团，其可任意用氧代取代；其他符号如权利要求1所定义；该方法包括使下式化合物或其盐：
Figure 9710311300032
其中X是离去基团；其他符号如上所定义；与式R3′H的化合物或其盐反应，其中R3′如上所定义。
5．一种制备权利要求1中化合物或其盐的方法，其包括使下式化合物或其盐进行环化反应：
Figure 9710311300033
其中R7是低级烷基；其他符号如权利要求1所定义。
6．一种药物组合物，其包括权利要求1中的化合物或其盐。
7．一种T助-1或T助-2细胞功能调节剂组合物，其包括权利要求1中的化合物或其盐。
8．一种T助-2细胞功能抑制剂组合物，其包括权利要求1中的化合物或其盐。
9．一种脾细胞增殖响应、白细胞介素-5生产或干扰素-γ生产抑制剂组合物，其包括权利要求1中的化合物或其盐。
10．根据权利要求6的药物组合物，其是用于过敏性疾病或自体免疫疾病的治疗和/或预防药剂。
11．根据权利要求6的药物组合物，其是用于移植物排斥或移植物对宿主疾病的治疗和/或预防药剂。
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