CN106319668B - 一种高产率核壳结构载药pan纳米纤维的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法，利用简单溶液体系，通过nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维，将凝胶纤维真空干燥后得到核壳结构载药PAN纳米纤维，纤维直径在100‑800nm范围内。本发明制备的纺丝体系稳定，制备过程简单，无需添加乳化剂，成本较低，耗能少；同时该方法所得纤维的产率较高，每分钟可达0.5‑1g。本发明具有核壳结构的PAN纳米纤维的药物缓释性能较好，在药物缓释领域有着潜在的应用前景。

Description

一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法
技术领域
本发明属于核壳结构载药纳米纤维的制备领域，具体的是涉及一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法。
背景技术
静电纺丝法制备的纳米纤维是一种良好的载药材料。传统的静电纺丝载药纤维制备方法是将药物和载体高分子混合在相同的溶剂中，利用单轴静电纺设备电纺制成载药纤维。这种方法对溶剂的要求较苛刻，使应用范围受到限制；且得到的纤维为普通一维结构，通常会导致药物仅分布在纤维表面而造成突释。
现在常用的是利用同轴静电电纺技术和乳液静电电纺技术将静电纺丝纤维制备成双层(核/壳)结构。同轴静电电纺时，将核层和壳层材料溶液分别装在两个不同的注射器中，纺丝系统则由两个同轴但内径不同的毛细管组成。药物在核层，有利于保持药物的活性，依靠壳层结构实现对内部药物分子的控制释放。2002年，Loscer-tales首次报道了一种采用同轴电喷技术制备食物添加剂微/纳米胶囊的方法。随后，Huang将其发展为制备核/壳结构载药纳米纤维的同轴静电纺丝技术(J Biomed Mater Res A 2006,77,169)。公开号为CN101509153A的专利中公开了一种以同轴静电纺丝技术制备壳一芯结构药物纳米纤维的方法。公开号为CN101028521A的专利中公开了一种基于同轴电纺电纺超细核壳纤维的口服结肠定位给药制剂及制备方法。同轴电纺可制备具有特殊结构和功能的超细纤维，在很多领域都有潜在的应用价值。但是同轴电纺对纺丝过程中核、壳溶液的流出速度、纺丝温度及溶剂性质要求苛刻，溶剂挥发量大造成的针头堵塞，操作工艺复杂，核-壳纤维产率较低。
乳液静电电纺是使用传统的单轴静电电纺设备进行纺丝，直接制备核/壳结构纳米纤维的技术。首先将两种不能相互混溶的溶液制备成稳定的乳状液(W/O)，然后将得到的乳液进行电纺，得到与同轴静电电纺相似的核/壳结构的静电纺丝纤维。乳液静电纺丝避免了同轴静电纺丝过程中常出现的内、外纺丝喷头不同轴，内、外轴溶剂选择困难以及溶剂挥发量大造成的针头堵塞等问题。但是乳液体系是热力学不稳定体系，不能自发形成，因此在乳液的制备过程中需要用高速搅拌、高压均质或超声等方法提供大量的能量，通过拉伸和碰撞使大液滴破裂成小液滴，从而形成乳液；在实际应用中要消耗较高的能源。例如，Xu利用高压均质制备了乳液，乳液静电纺得到核/壳结构盐酸阿霉素载药纳米纤维(EUR JPHARM BIOPHARM 2008,70,165)。这种方法制备的乳液体系动力学稳定性较差，长时间放置会出现明显的絮凝和聚结，若出现絮凝和聚结，则需要重新配置乳液，重新纺丝，不利用长时间纺丝，这些问题限制了乳液静电纺丝制备载药纤维的实际应用。并且乳液制备过程中，需要加入乳化剂稳定乳液，例如十二烷基磺酸钠、司班等表面活性剂或者纳米四氧化三铁、碳纳米管等纳米粒子作乳化剂。例如，公开号为CN101509154A的专利中就公开了一种以乳液静电纺丝技术制备壳一芯结构药物纳米纤维的方法；公开号为CN104947229A的专利中公开了一种以一种通过Pickering乳液静电纺丝制备核壳结构载药纳米纤维的方法，乳液的制备过程添加了乳化剂，而这些乳化剂普遍存在生物毒性、使用安全性和团聚等问题。而乳化剂的团聚会影响乳液稳定性，使纤维产率降低。迄今为止，还未见可用于规模化制备高产率核壳结构载药纤维方法的报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法。本发明在室温搅拌下制备可纺性纺丝溶液，纺丝体系为稳定的简单溶液体系，无需添加乳化剂，反应条件温和，成本低，耗能少，操作简单，纤维产率高。
术语说明
PAN：聚丙烯腈。
本发明的技术方案为：
一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法，包括如下步骤：
(1)将水溶性药物溶于去离子水中，制成浓度为10μg/mL-80mg/mL的均一药物水溶液；
(2)称量聚丙烯腈(PAN)，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解，制成浓度为6-10wt％的聚丙烯腈(PAN)高分子均一溶液；
(3)在搅拌状态下，将步骤(1)制得的均一药物水溶液逐滴加入步骤(2)制得的聚丙烯腈(PAN)高分子均一溶液中，药物水溶液和聚丙烯腈(PAN)高分子溶液的体积比为(0.02-1)∶1，溶液室温搅拌6-24h后停止搅拌，形成纺丝溶液；
(4)将步骤(3)制得的纺丝溶液利用无针纺静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；
(5)将步骤(4)制得的凝胶纤维50-90℃真空干燥6-8h即得到核壳结构载药PAN纳米纤维。
根据本发明，优选条件如下：
步骤(1)中的水溶性药物为盐酸四环素类水溶性抗生素、阿霉素、表阿霉素抗肿瘤类药物、水溶性维生素中的一种或几种混合物。
步骤(1)中药物水溶液浓度为100μg/mL-60mg/mL。
步骤(2)中所选纺丝高分子聚丙烯腈(PAN)的黏均分子量为70000-100000KDa。
步骤(2)中聚丙烯腈(PAN)溶液浓度为7-9wt％。
步骤(3)中药物水溶液和聚丙烯腈(PAN)高分子溶液的体积比为(0.04-0.08)∶1。
步骤(3)中室温搅拌时间为8-20h。
步骤(4)中所述的无针纺静电纺丝机为NSLAB 500型nanospider静电纺丝机。
步骤(4)中所述的静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底；纺丝电压为60-90kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为20-30cm，线性电极的转速为1-20r/min，环境温度为20-35℃下进行静电纺丝，得到凝胶纤维。
进一步优选的，步骤(4)中静电纺丝工艺条件为：纺丝电压为65-85kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为22-28cm，线性电极的转速为5-15r/min。
步骤(5)中凝胶纤维真空干燥温度为60-80℃。
以上本发明制备方法中未特别说明的均按照现有技术。
本发明制备高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的方法，利用简单溶液体系，通过NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维，将凝胶纤维真空干燥后得到核壳结构的药物纳米纤维。本发明制备方法的技术特点及优良效果如下：
1.本发明将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈(PAN)高分子均一溶液中后，室温搅拌，得到均一稳定纺丝溶液；通过静电纺丝直接将溶液一步电纺得到核壳结构的载药纤维。
2.纺丝溶液的制备过程不需要加任何乳化剂。
3.本发明制备的纺丝溶液体系和制备方法简单，制备过程耗能低；纺丝溶液均匀稳定，可长时间存放。
4.利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝，根据高分子溶液浓度，可调节纺丝电压、接收距离等条件，工艺简单易调。
5.本发明产率高，核壳纳米纤维产量能达到每分钟约为0.5～1g。
6.本发明制备的具有核壳结构的载药PAN纳米纤维的药物缓释性能较好，在药物缓释领域有着潜在的应用前景。
附图说明
图1为实施例4所得核壳结构的载药PAN纳米纤维的放大高倍TEM照片。
图2为实施例5所得核壳结构的载药PAN纳米纤维的放大高倍SEM照片。
图3为实施例5所得核壳结构的载药PAN纳米纤维的放大高倍TEM照片。
图4为实施例6所得核壳结构的载药PAN纳米纤维的放大高倍SEM照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1：
(1)用电子天平称取盐酸土霉素0.15g溶于5mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为70000KDa的聚丙烯腈(PAN)8g置于锥形瓶中，用100mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌10h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；
静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为80kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为26cm，线性电极的转速为6r/min，环境温度为30℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维60℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维。纤维直径在150-500nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.6g。
实施例2：
(1)用电子天平称取盐酸四环素0.2g溶于5mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为80000KDa的聚丙烯腈(PAN)9g置于锥形瓶中，用100mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌12h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为80kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为24cm，线性电极的转速为12r/min，环境温度为25℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维65℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维。纤维直径在200-600nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.8g。
实施例3：
(1)用电子天平称取盐酸多西环素0.3g溶于5mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为90000Kda的聚丙烯腈(PAN)8g置于锥形瓶中，用95mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌16h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；
静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为83kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为22cm，线性电极的转速为8r/min，环境温度为25℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维70℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维。纤维直径在200-700nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.7g。
实施例4：
(1)用电子天平称取阿霉素0.18g溶于4mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为70000KDa的聚丙烯腈(PAN)7.5g置于锥形瓶中，用95mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌9h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为80kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为26cm，线性电极的转速为6r/min，环境温度为32℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维60℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维，纤维直径在100-500nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.56g。
图1为所得药物纤维的高倍TEM照片。从照片上可以看出药物纤维为核壳结构。
实施例5：
(1)用电子天平称取表阿霉素0.3g溶于5mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为70000KDa的聚丙烯腈(PAN)9g置于锥形瓶中，用100mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌11h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为82kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为24cm，线性电极的转速为12r/min，环境温度为30℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维70℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维。纤维直径在200-700nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.8g。
图2为药物纤维的高倍SEM照片，从图2纤维横截面SEM可知药物纤维为复合结构。图3为所得药物纤维的高倍TEM照片，从照片上可以看出药物纤维为核壳结构。
实施例6：
(1)用电子天平称取维生素B1 0.3g溶于5mL去离子水中，搅拌溶解得到均一药物水溶液；
(2)称量黏均分子量为70000KDa的聚丙烯腈(PAN)8.5g置于锥形瓶中，用95mL DMF搅拌溶解得到均一的高分子溶液；
(3)在搅拌状态下，将均一药物水溶液逐滴加入聚丙烯腈高分子均一溶液中，室温搅拌11h后停止搅拌，形成纺丝溶液，纺丝溶液为均一稳定透明溶液；
(4)将纺丝溶液利用NSLAB 500型nanospider静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底。纺丝电压为80kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为25cm，线性电极的转速为11r/min，环境温度为30℃下进行静电纺丝，得到了凝胶纤维；
(5)将凝胶纤维70℃真空干燥6h即得到核壳结构的载药PAN纳米纤维。纤维直径在150-600nm。
核壳结构的载药PAN纳米纤维产率量为每分钟0.76g。
图4为药物纤维的高倍SEM照片，从照片上断裂的纤维处可以看出药物纤维为核壳结构。
实施例7：核壳结构的载药PAN纳米纤维药物累积释放率实验
1、实验方法：
(1)载药量测定
称取一定量制备的核壳结构的载药PAN纳米纤维，用研钵研碎，并取50ml pH＝7.2的磷酸盐缓冲溶液溶解超声(超声2h以上)。超声后，取一部分液体进行离心，离心后取部分上清液，立即用紫外分光光度仪在药物最大吸收波长处测吸光度，根据标准曲线算出药物浓度。
载药量＝(50×药物浓度)/载药纤维质量×100％
(2)累积释药率量测定
称取一定量制备的核壳结构的载药PAN纳米纤维于锥形瓶中，加入50mL pH＝7.2的磷酸盐缓冲溶液，放入恒温振荡器中，设定温度为37℃，振荡速率为100rpm，分别在不同时间点取上清液5ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过后，在最大吸收波长处测吸光度，同时向锥形瓶中加入等量磷酸盐缓冲溶液补充溶液，保持体积恒定。根据标准曲线算出实际药物浓度，进一步求出累积释药率。
其中，Ci：第i次取样后实际药物浓度。
累积释药率＝实际药物质量/(载药量×载药纤维质量)×100％
对照组实验中载药纤维的制备方法如实施案例中所述，所不同的是药物直接加入到高分子溶液中，对照组制备的载药纤维不具备核壳结构，为普通结构纤维。
2、实验数据：体外释药1h、15d后，核壳结构的载药PAN纳米纤维和对照组普通结构纤维的药物累积释放率见如下表1和表2。
表1体外释药1h后，药物累积释放率表
表2体外释药15d后，药物累积释放率表
从实验结果可以看出，本发明制备的核壳结构的载药PAN纳米纤维较对照组普通结构纤维的药物释放率低，有很好的药物缓释作用。

Claims (5)

1.一种高产率核壳结构载药PAN纳米纤维的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将水溶性药物溶于去离子水中，制成浓度为100μg/mL-60mg/mL的均一药物水溶液；所述的水溶性药物为盐酸四环素类水溶性抗生素、阿霉素、表阿霉素抗肿瘤类药物、水溶性维生素中的一种或几种混合物；
(2)称量聚丙烯腈(PAN)，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶解，制成浓度为7-9wt％的聚丙烯腈(PAN)高分子均一溶液；所选纺丝高分子聚丙烯腈(PAN)的黏均分子量为70000-100000Kda；
(3)在搅拌状态下，将步骤(1)制得的均一药物水溶液逐滴加入步骤(2)制得的聚丙烯腈(PAN)高分子均一溶液中，药物水溶液和聚丙烯腈(PAN)高分子溶液的体积比为(0.02-1)∶1，溶液室温搅拌6-24h后停止搅拌，形成纺丝溶液；
(4)将步骤(3)制得的纺丝溶液利用无针纺静电纺丝机进行静电纺丝制备凝胶纤维；所述的静电纺丝的步骤及工艺条件是：首先将纺丝溶液加入到储液槽中，采用线型电极作为纺丝电极，圆柱电极作为接收电极，聚丙烯无纺布作为接收基底；纺丝电压为60-90kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为20-30cm，线性电极的转速为1-20r/min，环境温度为20-35℃下进行静电纺丝，得到凝胶纤维；
(5)将步骤(4)制得的凝胶纤维50-90℃真空干燥6-8h即得到核壳结构载药PAN纳米纤维。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中药物水溶液和聚丙烯腈(PAN)高分子溶液的体积比为(0.04-0.08)∶1；室温搅拌时间为8-20h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的无针纺静电纺丝机为NSLAB 500型nanospider静电纺丝机。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中静电纺丝工艺条件为：纺丝电压为65-85kV，纺丝电极与接收器之间的接收距离为22-28cm，线性电极的转速为5-15r/min。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中凝胶纤维真空干燥温度为60-80℃。
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