CN106310246A - 一种可吸入制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种用于治疗和预防上呼吸道感染的可吸入制剂，该制剂含有作为免疫原的肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆b型、肺炎克雷白杆菌溶解混合物和医药上可容许的添加剂。本发明的制剂可为溶液或混悬液，经雾化器雾化后由患者直接吸入呼吸道给药。

Description

一种可吸入制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂及其制备方法。
背景技术：
细菌溶解物是由人群呼吸道常见的六种致病菌(肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏菌)经特殊处理而制成的多价细菌抗原，含有细菌溶解物和核糖提取物，适用于上呼吸道感染疾病如鼻炎、鼻咽炎、鼻窦炎、扁桃体炎、支气管炎等的预防和治疗。
急性上呼吸道感染症状不论轻重，如不及时治疗，一般均可引起全身并发症，最易并发支气管炎和肺炎。此外还可并发鼻窦炎、急性眼结膜炎、口腔炎、喉炎、中耳炎、颈淋巴结炎、咽后壁脓肿、扁桃体周围脓肿、上颌骨髓炎等。假若感染通过血液循环播散于全身各处，细菌感染并发败血症时，可引起多种化脓性病灶，如皮下脓肿、腹膜炎、关节炎、脑膜炎、泌尿道感染等等，使人们的身心健康受到极大的威胁。除了用流感疫苗预防，也有体内试验表明，细菌溶解物可增加唾液和循环中IgA、IgM、IgG的产生；帮助免疫低下病人恢复正常的免疫系统功能；降低感染发生的频率和强度；减少抗生素的应用。
目前市面上销售的细菌溶解物(兰菌净)为混悬液，通过舌下滴服给药。虽然市面上销售的细菌溶解物通过添加表面活性物质来吐温-80来能减弱粘膜屏障而促进吸收，但已有研究证明吐温80还会导致过敏和溶血等不良反应，且舌下给药易受唾液冲洗作用的影响，保留时间短，导致生物利用度低。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种治疗上呼吸道细菌感染的细菌溶解物可吸入制剂，经雾化后的药液雾粒直接作用于病人，不需经过体循环、进入呼吸系统后在局部聚集较高浓度，直接到达支气管粘膜发挥药理作用；气道黏膜和肺部直接吸收，减轻肝、肾负担；直接作用于气道表面感受器或靶受体而发挥作用，且肺泡与其周围毛细管床是气血交换场所，经肺、气道吸入给药的吸收，疗效迅速；减少药物用量，降低治疗费用，且方法简便。
本发明的治疗上呼吸道细菌感染的细菌溶解物可吸入制剂与现有的制剂相比，不含表面活性剂吐温-80，减少对人体的副作用，是一种较为理想的一种给药剂型，所述制剂适合经吸入给药于需要的哺乳动物。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的制备方法，该制备过程简单易行，操作方便，产品的稳定性好。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明所述的一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂，含有作为免疫原的肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆b型、肺炎克雷白杆菌溶解混合物和医药上可容许的添加剂。
本发明所述的一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂，医学上可容许的添加剂为：赋形剂、表面活性剂、抗氧剂、pH调节剂等中的一种或几种物质。
本发明所述的一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂，医学上可容许的添加剂为：防腐剂硫柳汞，用量为0.01％～0.02％。
作为优选，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/ml。
U/ml是抗原活性单位，通过检测抗原活性可间接反应水平，所以生物学方法检测结果表示为相对单位或生物活性单位，一般是通过与标准品的所测结果进行对照得出生物活性单位。
更优选地，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
本发明所述的一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的制备方法，包括医学上可容许的添加物混合的工序；溶解细菌和提取细菌抗原的工序；细菌溶解物的混合工序。
本发明所述的一种治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂，经雾化器给药，可用喷射式雾化器、呼吸驱动式雾化器或超声波雾化器来给药于个体，优选超声波雾化器。
本发明所述的吸入用的细菌溶解物的溶液或混悬液，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
(a)将医药上可容许的添加物用适量的无菌蒸馏水将其溶解并混合均匀。
(b)分别将肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌适量的抗原单位于步骤(a)中的溶液中，加无菌蒸馏水至全量，分装即得。作为优选，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/ml。更优选地，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
本发明提供的一种吸入用细菌溶解物的溶液或混悬液，经雾化后的药液雾粒直接作用于病人的患处，给药方便，药效高，安全性和稳定性好，起效快，疗效好，且易于携带，具有良好的应用前景。
具体实施方式
根据本发明的上述内容，为了让本技术领域的技术人员能够更好的理解本发明，在下面详细的阐述了实施例的例子。但这并表示此阐述不会构成对本发明的限制。本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。在不背离本发明的技术思想的前提下，本领域技术人员可以就此进行其它形式的修改、替换或变更。
实施例1：治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的制备
(a)将医药上可容许的添加物404.8g硫柳汞，用500mL的无菌蒸馏水将其溶解并混合均匀。
(b)分别将肺炎链球菌3型6.32×105抗原单位、酿脓性链球菌A组12.64×105抗原单位、卡他不兰汉姆菌4.0×105抗原单位、金黄色葡萄球菌7.96×105抗原单位、流感嗜血杆菌b型5.02×105抗原单位、肺炎克雷伯氏杆菌3.98×105抗原单位于步骤(a)中的溶液中，加无菌蒸馏水至全量(10L)，每瓶分装10mL即得。
实施例2：治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的制备
(a)将医药上可容许的添加物607.2g硫柳汞，用500mL的无菌蒸馏水将其溶解并混合均匀。
(b)分别将肺炎链球菌3型3.16×105抗原单位、酿脓性链球菌A组6.31×105抗原单位、卡他不兰汉姆菌2.0×105抗原单位、金黄色葡萄球菌3.98×105抗原单位、流感嗜血杆菌b型2.51×105抗原单位、肺炎克雷伯氏杆菌1.99×105抗原单位于步骤(a)中的溶液中，加无菌蒸馏水至全量(10L)，每瓶分装10mL即得。
实施例3：治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的制备
(a)将医药上可容许的添加物809.6g硫柳汞，用1000mL的无菌蒸馏水将其溶解并混合均匀。
(b)分别将肺炎链球菌3型3.16×105抗原单位、酿脓性链球菌A组6.31×105抗原单位、卡他不兰汉姆菌2.0×105抗原单位、金黄色葡萄球菌3.98×105抗原单位、流感嗜血杆菌b型2.51×105抗原单位、肺炎克雷伯氏杆菌1.99×105抗原单位于步骤(a)中的溶液中，加无菌蒸馏水至全量(10L)，每瓶分装10mL即得。
实施例4：雾化吸入治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂与现有混悬剂的雾化效果比较
根据本技术领域的技术及文献表明：人体的可吸入粒径(RD)应小于5μm，且经雾化机雾化后入口的微粒粒径(DD)大小会影响到疗效，因此，粒径小于5μm的微粒来表征体外雾化效果，即RF＝RD/DD*100％，RF值越大，疗效可能会更好。
采用本发明实施例1-3可吸入制剂和现有兰菌净用PART JuniorBOYN雾化吸入机等仪器进行试验。
采用定量雾化机将上述试验样品雾化后测定微粒粒径数据如下表1：
上面表中的数据说明，本技术发明的治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂雾化的效果比现有的混悬液好，即能达到更好的疗效。
实施例5:不同给药途径治疗成人肺炎的疗效研究
100例成人反复呼吸道感染患者随机分成两组，在综合治疗的基础上加用不同的细菌溶解物制剂，分别给予治疗。一个月后，早上空腹去血液样本，经处理后采用美国贝克曼公司提供的CX型全自动化分析仪进行免疫球蛋白含量检测，指标检测结果如下表2所示。
从表中的数据可以看出，治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂组治疗后血液IgA和IgG含量明显低于兰菌净，数据比较差异有统计学意义(P<0.05)，证实了本发明所述治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的药效，可以使患者机体的免疫因子被激活，抗性增强，且治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂的用量少，药效高。

Claims (10)

1.一种用于治疗上呼吸道细菌感染的可吸入制剂，所述制剂含有肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆b型、肺炎克雷白杆菌的多价细菌抗原及医药上可容许的添加物。
2.根据权利要求1所述的可吸入制剂，其特征在于，所述添加物为防腐剂硫柳汞，用量按体积百分比计为0.01％～0.02％。
3.根据权利要求2所述的可吸入制剂，其特征在于，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/m l。
4.根据权利要求2所述的可吸入制剂，其特征在于，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
5.权利要求2-4所述的可吸入制剂，其特征在于，其为混悬液或溶液。
6.权利要求2-4所述的可吸入制剂，其特征在于，所述的医药上可容许的添加剂为赋形剂、表面活性剂、抗氧剂、pH调节剂等中的一种或几种物质。
7.权利要求1-6任一项所述可吸入制剂的制造方法，其包括下述步骤：
步骤1：将医药上可容许的添加物用适量的无菌蒸馏水将其溶解并混合均匀；
分别肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌于步骤1中的溶液中，加无菌蒸馏水分装即得。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，所述添加物为防腐剂硫柳汞，用量按体积百分百计为0.01％～0.02％。
9.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为60-70、120-130、35-42、75-85、50-55、35-40U/ml。
10.根据权利要求7所述的制造方法，其特征在于，所述肺炎链球菌3型、酿脓性链球菌A组、卡他不兰汉姆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌b型、肺炎克雷伯氏杆菌的比例为63.2、126.2、39.9、79.6、50.2、39.8U/ml。
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