CN106255495B - 用于制备含铋的液体药物悬浮液的方法 - Google Patents

用于制备含铋的液体药物悬浮液的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过混合硅酸镁铝、结冷胶、碱式水杨酸铋和甲基纤维素制备液体药物悬浮液的方法。

Description

用于制备含铋的液体药物悬浮液的方法
技术领域
本发明涉及制备悬浮液，具体地讲含铋的药物悬浮液的方法。
背景技术
铋是非处方液体药物制剂中的常见活性物质。含铋的药物制剂常以悬浮液销售(例如由Procter&分售的)，它们可以用于治疗胃肠道症状，包括恶心、胃灼热、消化不良、肚子痛和腹泻。
难以制备悬浮液，尤其是消费者所需的且包含不溶性药物盐诸如碱式水杨酸铋的悬浮液。首先，难以制备具有恰当流变特性的悬浮液。如果流变特性不足，那么悬浮液可快速分离成不同相。此外，在加工过程中也可以形成气泡和/或泡沫，这也可减慢反应时间(batch time)，增加废物，并且产生较不可取的悬浮液。气泡可以通过在封装之前在长时间段内对悬浮液进行脱气而去除，并且泡沫可以从悬浮液去除并弃去，而且也必须清除出系统。
正因如此，仍然需要一种用于制备含铋的稳定悬浮液的方法，所述方法通过减少混入制剂中的空气量来减少反应时间且减少废物，同时制备消费者所需的悬浮液。
发明内容
一种制备液体药物悬浮液的方法，所述方法包括：(a)将硅酸镁铝和含水介质混合以形成第一混合物；(b)将结冷胶与所述第一混合物混合以形成第二混合物；(c)将铋浆液与所述第二混合物混合以形成第三混合物；(d)混合甲基纤维素与所述第三混合物以形成液体药物悬浮液。
一种制备悬浮液的方法，所述方法包括：(a)利用用于容纳悬浮液体系组分的料斗将包含固体粉末的悬浮液体系组分添加至含水介质以形成第一混合物，所述料斗具有用于接收所述悬浮液体系组分的料斗入口和用于分配所述悬浮液体系组分的缩口管，所述缩口管包括用于接收来自所述料斗的固体的缩口管入口和用于排出来自所述缩口管的固体的缩口管出口，其中垂直取向的螺旋输送机置于所述缩口管中，其中所述缩口管出口在连接件处连接至分散器，并且其中所述连接件基本上不含空气；以及(b)添加内相以形成悬浮液。
附图说明
图1是示出本发明的实施方案的工艺流程图；
图2A是利用光学显微镜和10x载物台获得的结冷胶在水中的数字照片，其中在70℃下将结冷胶添加至水中并冷却；并且
图2B是利用光学显微镜和10x载物台获得的结冷胶在水中的数字照片，其中在环境温度下将结冷胶添加至水中；并且
图2C是利用光学显微镜和10x载物台获得的结冷胶在水中的数字照片，其中在环境温度下将结冷胶添加至水和硅酸镁铝的制剂。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及以特定方式合并悬浮液体系组分，它们可以包括硅酸镁铝(MAS，可从Vanderbilt Minerals(Norwalk,CT,USA)商购获得)、结冷胶(可从CP Kelco(SanDiego,CA,USA)商购获得)和甲基纤维素(可从Ashland Chemical(Covington,KY,USA)商购获得)以得到具有期望流变特性的液体制剂。这也可以减少在加工过程中形成凝聚物。在一些示例中，在MAS后添加结冷胶可以得到更令消费者满意的产品。在所述工艺后期添加甲基纤维素也可以帮助减少所述体系中的空气量。
悬浮液系统组分可以是可置于料斗中的固体粉末。料斗可以具有用于接收固体粉末诸如悬浮液体系组分的料斗入口，和适用于由此排出或以其它方式分配悬浮液体系组分的缩口管。缩口管可以具有测量悬浮液体系组分且可以位于所述缩口管内的螺旋输送机。缩口管可以在连接件处连接至分散器，并且所述分散器可以引进并施加剪切，这可以有助于将悬浮液体系组分掺入制剂的液相。
限制进入体系导致气泡和泡沫的空气量也是重要的。需要从体系清除、去除或排出过量泡沫并弃去，增加反应时间和废物。泡沫还会留存在加工和排放系统中，并导致需要较频繁地清洁的系统。气泡陷在制剂中，并且所述制剂需在灌注前存放以使产品脱气。在一个示例中，如果使用本文所述固体测量装置(在递送系统的存储和测量部分中并入空气阻力)，并且如果料斗的缩口管与分散器之间的连接件是实质上不透气的，并且如果以某种次序添加组分，那么可以显著减轻这个问题。
如本文所用，字词“凝聚物”是指液体制剂中固体、半固体或凝胶的未分散积聚体的集合。凝聚物可以包括凝胶球和鱼眼，它们是湿透的积聚物，以及外部是湿的且内部是干燥且粉末状的积聚物。凝聚物可以是任何形状。在一个示例中，凝聚物可以是大致球形。在另一个示例中，凝聚物可以是圆形，并且在另一个示例中，凝聚物可以是长且薄的，像意大利面条。
如本文所用，字词“或”在用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如X或Y是指X或Y或二者。
如本文所用，除非另外指明，字词“水”是指USP(美国药典)纯化水。
本发明的例示性处理图示于图1中。首先，可用内相制备浆液。内相可以是分散在液体外相各处的悬浮液的固体部分。在一个示例中，内相可以是碱式水杨酸铋(BSS)，并且铋浆液可以通过在BSS混合槽10中组合粉末状BSS与水而制备。混合铋浆液，直到形成均匀浆液，并储存在BSS混合槽10中，直到准备好掺入主要混合物中。均匀混合物是这样一类混合物，其中组合物是均匀的，并且溶液或悬浮液的每个部分可以具有基本上相同的性质。铋浆液可以包含适量铋。如果铋浆液包含过多铋，例如多于约60％铋，那么铋将不会悬浮在水中，并且浆液可过于浓稠，例如所述浆液可能类似于淤渣。如果铋浆液包含过少铋，例如少于约2％，那么将有过多水，而且将不可能以期望规格制备产品。在一个示例中，铋浆液含约3.5％至约60％铋，在另一个示例中约5％至约40％铋，在另一个示例中约7％至约30％铋，并且在另一个示例中约8％至约15％铋。在一个示例中，铋浆液可以包含约10％铋。
在制备在消费者振荡瓶子时容易重悬的悬浮液时，铋的粒度可能是重要的。在一些示例中，如果铋粒子过大，例如，如果平均粒径为约100μm或更大，可能难以使铋重悬，并且可能过快沉降。在另一个示例中，如果平均粒径较小，例如如果平均粒径为约3μm，悬浮液可以较容易重悬。在一个示例中，铋粒子可以具有约0.5μm至约100μm，在另一个示例中约1μm至约75μm，在另一个示例中约2μm至约50μm，在另一个示例中约3μm至约25μm，并且在另一个示例中约3μm至约10μm的平均直径。
在一个示例中，最终制剂可以具有约17.5mg/mL BSS，并且在另一个示例中，最终制剂可以具有约35mg/mL BSS。
下一步骤是制备主要混合物，它可以是制剂的最终混合物。主要混合物可以在环境温度下制备。在一些示例中，当所述工艺是在环境温度下进行时，可以改善制剂的初始和长期流变特性。在室温下处理可以节约成本和时间，因为不需要加热和冷却组分。
在一个示例中，所述工艺是在环境温度下进行，所述温度可在介于约15℃与约27℃之间波动。在另一个示例中，所述工艺可以在17℃至约80℃,在另一个示例中约23℃至约70℃，在另一个示例中约25℃至约60℃，在另一个示例中约28℃至约50℃，并且在另一个示例中约30℃至约40℃之间的温度下进行。在另一个示例中，所述工艺可以在约17℃至约27℃进行。
在某些示例中，当所述工艺在室温下进行时，结冷胶可以形成小粒子的聚集体。不受理论的束缚，当在升高的温度诸如70℃下添加结冷胶，然后如通常所建议地冷却时，结冷胶可以显著地扩散。图2A示出利用光学显微镜和10x载物台获得的含0.0545％(w/w)结冷胶的溶液的数字照片，其中将结冷胶添加至70℃水，然后在环境条件下冷却溶液，直到溶液达到环境温度。溶液看起来基本上澄清，除了左侧有气泡，因为结冷胶尚未形成可识别的聚集体，无法在这个显微镜法下轻易看到结冷胶。
在一些示例中，当在室温下添加至液体时，结冷胶可以形成聚集体。图2B和图2C是利用光学显微镜和10x载物台获得的含0.0545％(w/w)结冷胶的溶液的数字照片。图2B示出在环境温度下添加至水的结冷胶，并且图2C示出在环境温度下添加至含水和MAS的溶液的结冷胶，这是离子制剂。图2C中的结冷胶粒子形成比图2B中的结冷胶粒子大的聚集体，后者形成更小聚集体。
在一些示例中，在结冷胶之前添加MAS也可以增加制剂的初始流变特性。虽然不受理论的束缚，但是据信MAS中的离子可以防止结冷胶完全分散在制剂中。
在一个示例中，结冷胶聚集体可以是不圆的。结冷胶聚集体可以具有约50μm至约2000μm，在另一个示例中约100μm至约1000μm，并且在另一个示例中约200μm至约400μm的平均长度。可以采用下文所述平均长度测试方法测定平均长度。在另一个示例中，当制剂或含结冷胶和水的制剂滤过10网片(2000μm筛尺寸)时，可以找到可识别量的结冷胶聚集体。
主要混合物可以通过一次添加一个悬浮液体系组分至料斗11(型号A-100，可从Inc.(Honey Brook,Pennsylvania,USA)商购获得)来制备。悬浮液体系组分可以是固体粉末，并且可以包括MAS、结冷胶和甲基纤维素。在一些示例中，改变添加含悬浮液体系组分和铋的制剂的次序可以显著改变初始低剪切粘度(LSV)，并且还可以最大限度减少掺入空气。
在一个示例中，悬浮液体系组分按以下次序添加：MAS、结冷胶和甲基纤维素。在另一个示例中，铋浆液可在结冷胶之后添加，在另一个示例中，铋浆液可以在MAS之后添加，并且在另一个示例中，铋浆液可以在甲基纤维素之前添加。
在另一个示例中，悬浮液体系组分可按以下次序添加：MAS、甲基纤维素和结冷胶。在另一个示例中，铋浆液可在结冷胶之后添加，在另一个示例中，铋浆液可以在MAS之后添加，并且在另一个示例中，铋浆液可以在甲基纤维素之前添加。
在另一个示例中，悬浮液体系组分可按以下次序添加：甲基纤维素、MAS和结冷胶。在另一个示例中，铋浆液可在结冷胶之后添加，在另一个示例中，铋浆液可以在MAS之后添加，并且在另一个示例中，铋浆液可以在甲基纤维素之前添加。
在另一个示例中，悬浮液体系组分可按以下次序添加：甲基纤维素、结冷胶和MAS。在另一个示例中，铋浆液可在结冷胶之后添加，在另一个示例中，铋浆液可以在MAS之后添加，并且在另一个示例中，铋浆液可以在甲基纤维素之前添加。
在另一个示例中，悬浮液体系组分(甲基纤维素、结冷胶和MAS)可以同时添加。
一般来说，当制备悬浮液时，悬浮体系可以包括在添加内相之前(可以是铋)添加的MAS、结冷胶和甲基纤维素。然而，在一些示例中，以最终组分之一添加甲基纤维素可以最大限度减少掺入空气。
料斗可以具有混合料斗内容物且防止它们团聚在一起的清扫臂。料斗可以由任何合适的低摩擦材料制成，所述材料包括但不限于金属(包括不锈钢)、聚合物材料以及它们的组合。在一个示例中，料斗的内表面可以通过任何已知方法抛光，包括但不限于电解抛光、机械碾磨以及它们的组合。
料斗11可以具有用于由此排放或以其它方式分配固体的缩口管19。缩口管可以连接至分散器12(诸如，QuadroZC1高速分散器，可从Quadro Engineering(Ontario,Canada)购得)，并且连接件可以是基本上不透气的。
在一个示例中，当在完成批次后，转移至储罐或过滤前立即移出样品时，悬浮液可以具有约0.6g/cc至约1.25g/cc(根据本文所述密度测试方法)，在另一个示例中约0.7g/cc至约1.2g/cc，在另一个示例中约0.8g/cc至约1.1g/cc，在另一个示例中约0.9g/cc至约1.05g/cc，在另一个示例中约0.95g/cc至约1.03g/cc，并且在另一个示例中约0.97g/cc至约1.02g/cc的密度。在另一个示例中，当在完成批次后，转移至储罐或过滤前立即移出样品时，根据本文所述密度测试方法，密度大于约0.6g/cc，在另一个示例中大于约0.7g/cc，在另一个示例中大于约0.8g/cc，在另一个示例中大于0.9g/cc，并且在另一个示例中大于1.0g/cc。在另一个示例中，当在灌注之前立即移出样品时，根据本文所述密度测试方法，制剂可以具有约0.7g/cc至约1.75g/cc，在另一个示例中约0.8g/cc至约1.5g/cc，在另一个示例中约0.9g/cc至约1.25g/cc，在另一个示例中约0.95g/cc至约1.10g/cc，并且在另一个示例中约1.00g/cc至约1.04g/cc的密度。
在另一个示例中，可以向分散器12与排放泵16之间的系统施加背压。一种增加分散器背压的方式可以是调节排放泵的速率和减慢液体流量。在一个示例中，背压为约3psig至约30psig，在另一个示例中约15psig至约25psig，在另一个示例中约10psig至约20psig，并且在另一个示例中约5psig至约15psig。背压可以单独使用或与基本上不透气的连接件组合使用。
螺旋输送机13置于料斗11的缩口管19中。在一个示例中，螺旋输送机可以是垂直取向的螺旋输送机，在另一个示例中，螺旋输送机可以是水平取向的螺旋输送机，并且在另一个示例中取向在水平与垂直之间的位置。在另一个示例中，螺旋输送机可以至少部分地座置在料斗内部。螺旋输送机可以充当可控制粉末流入分散器12中的进料速率的测量仪。如果粉末过快流入分散器中，则可形成凝聚物，这可导致管线和过滤器堵塞以及其它废物。
关于包括螺旋输送机的料斗的其它信息可见于美国专利6,712,496中，该专利以引用方式并入本文。
在一个示例中，每种固体粉末可以通过相同料斗馈送。在另一个示例中，悬浮液体系组分可以通过多于一个料斗馈送。
悬浮液体系组分以受控速率从料斗11进入分散器12中。在分散器12中，将悬浮液体系组分(可以是固体粉末)与含水介质合并。含水介质来自主混合槽14，并从主混合槽14行进通过进料泵15(可以Universal I系列泵商购获得(SPX,Delavan,Wisconsin,USA))到达分散器12。就所添加的第一固体粉末(在一些示例中可以是MAS)而言，含水介质可以是水。就后续悬浮液体系组分和所添加的其它成分而言，含水介质可以是主混合槽14的内容物。在分散器处与流体合并后，含水介质可以移动通过排放泵16(以Universal I系列容积泵商购获得(WaukeshaDelavan,Wisconsin,USA))并到达主混合槽14。
可使铋浆液、染料和液体微量组分通过进料泵15馈送至分散器12，在分散器12中，它们与主要混合物储存器的液体内容物合并，然后移动通过排放泵16，然后到达主混合槽14。在另一个示例中，这些预混合物可以直接添加至槽中。液体微量组分包含水、甜味剂(诸如三氯蔗糖)、防腐剂(诸如山梨酸和苯甲酸)、调味剂(包括水杨酸甲酯)和缓冲剂(诸如水杨酸)。
在一个示例中，内容物可按以下次序添加：MAS、结冷胶、染料预混物、铋浆液、甲基纤维素和液体微量组分预混物。另外的水可以在染料预混物和铋浆液之后添加以清洁本发明的工艺，并帮助确保已将材料掺入制剂中，并在液体微量组分后保证得到指定重量。在一些示例中，以这种次序添加组分可以产生具有期望流变特性的液体悬浮液。在一个示例中，结冷胶是在MAS和/或甲基纤维素和/或铋浆液之后添加。在另一个示例中，结冷胶是在MAS和/或甲基纤维素和/或铋浆液之前添加。在另一个示例中，铋浆液是在结冷胶和/或MAS和/或甲基纤维素之前添加。在另一个示例中，铋浆液是在结冷胶和/或甲基纤维素和/或MAS之后添加。
添加所有材料后，制剂从主混合槽14开始，并任选地到达过滤器17，然后进入储罐18。在一个示例中，过滤器可以是177微米网片。过滤器可以去除非期望的较大颗粒，包括可能在制剂中的凝聚物。在一个示例中，制剂可以在灌注前通过另一过滤器。在另一个示例中，制剂不通过过滤器。
在另一个示例中，可以替换或消除分散器。例如，在一个示例中，悬浮液体系组分是直接添加至主混合槽。在另一个示例中，悬浮液体系组分可以经过定量并在不将另外空气掺入工艺中的情况下掺入制剂中。在另一个示例中，可以使用可从料斗抽出粉末的离心泵(可以从Oliver M.Dean,Inc.(Worchester,Massachusetts)商购获得)。在另一个示例中，可以使用研磨或剪切混合器(可从(Wilmington,NC,USA)商购获得)。在另一个示例中，可使用固态排放器(Fox Valve,Dover,NJ,USA)。在另一个示例中，Quadro ZC分散器(可从Quadro Engineering(Waterloo,Ontario,Canada)商购获得)。
在另一个示例中，主混合槽14中的叶轮、进料泵15(可以Universal I系列泵(SPX,Delavan,Wisconsin,USA)商购购得)、分散器12和排放泵16(可以Universal I系列泵(SPX,Delavan,Wisconsin)商购获得)为制剂添加剪切力以确保充分混合。
在一个示例中，进料泵和/或排放泵可以是容积泵。在另一个示例中，进料泵和/或排放泵可以是离心泵。在另一示例中，离心泵可用作进料泵和/或排放泵。
在另一个示例中，制剂在25℃下，在0.1/s(s-1)的剪切速率下的初始低剪切粘度(LSV)(由本文所述流变特性测试方法测量)是大于约1500厘泊(cP)，在另一个示例中大于约1700cP，在另一个示例中大于约1800cP，在另一个示例中大于约1900cP，在另一个示例中大于约2000cP，在另一个示例中大于约2100cP，在另一个示例中大于约2200cP，并且在另一个示例中大于约2300cP。
下文列出一些可用于根据本发明方法制备的悬浮液的组分的示例。
内相
本发明的方法可用于将任何内相(包含活性物质)悬浮在悬浮液中。
在一个示例中，药物活性物质诸如含铋的药剂的形式可以是可药用的盐。含铋的药剂的非限制性示例可包括铝酸铋、次碳酸铋、次柠檬酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、次没食子酸铋、次硝酸铋、酒石酸铋、次水杨酸铋、以及它们的混合物。在一个示例中，药物制剂可包含碱式水杨酸铋(BSS)。
本发明的液体制剂可包含约0.1％至约10％，在另一个示例中约0.5％至约5％，在另一个示例中约1％至约4％，并且在另一个示例中约1.5％至约2.5％的含铋的药剂。在另一示例中，制剂可包含约0.2％至约8％，在另一个示例中约1％至约6％，并且在另一个示例中约2％至约4％的含铋的药剂。
在另一个示例中，内相可以是二氧化硅。在另一个示例中，内相可以是二氧化钛。在另一个示例中，内相可以是氧化锌。在另一个示例中，内相可以是吡啶硫酮锌。
悬浮液体系
制剂可包含能够悬浮活性物质的悬浮液体系，其可在含水介质中包括含铋的药剂和其它组分。在一个示例中，悬浮液体系可以粉末添加至制剂。
在一个示例中，悬浮液体系可包含具有高分子量的悬浮液体系组分。在一个示例中，悬浮剂的分子量大于约500,000道尔顿，在另一个示例中大于约1百万道尔顿，在另一个示例中大于约1.5百万道尔顿，并且在另一个示例中大于约2百万道尔顿。
在另一个示例中，悬浮液体系可以具有带电的悬浮剂。在一个示例中，悬浮剂可以具有阴离子电荷，并且在另一个示例中，悬浮剂可以具有阳离子电荷。
在一个示例中，悬浮剂可以是结冷胶。在一个示例中，液体制剂可包含约0.001％至约0.1％，在另一个示例中约0.005％至约0.06％，在另一个示例中约0.01％至约0.05％，并且在另一个示例中0.02％至约0.04％的结冷胶。
在一个示例中，悬浮液体系可包含硅酸镁铝，化学式为Al2MgO8Si2，它天然存在于诸如透绿泥石、滑石粉、假蓝宝石和蒙脱土的蒙皂石矿物质中。在一个示例中，制剂可包含约0.001％至约2％，在另一个示例中约0.01％至约0.5％，在另一个示例中约0.05％至约0.2％，并且在另一个示例中约0.075％至约0.125％的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂包含约0.3％或更少，在另一个示例中约0.25％或更少，在另一个示例中约0.2％或更少，在另一个示例中0.15％或更少，在另一个示例中0.10％或更少，在另一个示例中0.05％或更少的硅酸镁铝。在一个示例中，制剂不含硅酸镁铝。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含非离子纤维素醚聚合物。非离子纤维素醚聚合物的非限制性示例可以选自烷基纤维素(例如，甲基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素：羟丁基甲基纤维素；羟乙基甲基纤维素；乙基羟乙基纤维素)、羟烷基纤维素(例如，羟乙基纤维素；羟丙基纤维素)、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的组合(例如FMC Corp.的Avicel RC-591)、以及它们的混合物。在一个示例中，制剂可包含烷基纤维素。在一个示例中，制剂可包含甲基纤维素。在一个示例中，制剂可包含约0.1％至约5％，在另一个示例中约0.1％至约3％，在另一个示例中约0.5％至约1.5％，并且在另一个示例中约0.75％至约1.3％的非离子纤维素乙基聚合物。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含选自以下的组分：羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的组合、黄原胶、二氧化硅以及它们的混合物。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含合成粘土，诸如胶体层状硅酸盐(合成锂皂石)粘土(BYK,Wesel,Germany)。合成锂皂石粘土的非限制性示例可以包括硅酸锂镁、硅酸钠镁铝以及它们的组合。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含膨润土，它是吸收性页硅酸铝。
在另一个示例中，悬浮液体系可包含粘土矿物质，粘土矿物质选自高岭土族(其可包括矿物质高岭石、地开石、多水高岭土)和/或珍珠陶土；绿土族(其可包括双八面体蒙皂石，诸如蒙脱土、绿脱石和/或三八面体蒙皂石)；伊利石族(其可包括粘土云母)；绿泥石族；凹凸棒粘土；海泡石；以及它们的组合。
缓冲剂
在一个示例中，所述液体药物可包含约0.001％至约1％的缓冲剂，在另一个示例中约0.01％至约0.5％的缓冲剂，在另一个示例中约0.02％至约0.3％的缓冲剂，并且在另一个示例中约0.05％至约0.15％的缓冲剂。缓冲剂的非限制性示例可包括乙酸、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、琥珀酸、琥珀酸钠、磷酸二氢钾、磷酸、水杨酸以及它们的组合。
防腐剂
制剂可以包含防腐剂。防腐剂的非限制性示例可包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(EDTA)、苄醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、山梨酸、苯甲酸钠、以及它们的混合物。制剂可包含约0.01％至约0.5％，在另一个示例中约0.02％至约0.1％，并且在另一个示例中约0.03％至约0.05％的防腐剂。
水
液体制剂还可包含约80％至约99％，在另一个示例中约90％至约99％，并且在另一个示例中约93％至约98％的水。
任选组分
制剂可包含附加的任选组分，适当地选择所述组分用于制备的特定制剂。
可充当任选组分的物质的一些示例可包括糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；非营养性甜味剂，诸如糖精、天冬甜素、丁磺氨、三氯蔗糖和环磺酸盐；着色剂；调味剂，诸如水杨酸甲酯、薄荷油和樱桃风味剂等。在一个示例中，甜味剂是三氯蔗糖。在另一个示例中，甜味剂可包含糖精钠。
用于本发明制剂中的药用任选组分中可包含其它相容性药物添加剂和活性物质(例如，非甾体抗炎药物，诸如阿司匹林、布洛芬和萘普生；对乙酰氨基酚；H2受体拮抗剂；抗酸剂)。
密度测试方法
为了计算制剂的密度，可使用以下过程。使用DMA 46数字式密度仪(可从MettlerInstrument Corp.(Princeton,New Jersey,USA)购得)和一次性LuerLokTM注射器(可从Fisher Scientific(Hampton,New Hampshire,USA)购得)。
缓慢填充注射剂以得到约20mL的样品。注射器中应该留有极少空气或没有空气。确保样品是均匀的并且不含可见的气泡以得到准确结果。如果样品有气泡，获取另一样品或排出一部分样品以去除可见气泡。然后，空出至少十分钟供样品温度平衡。
如果需要的话，根据需要，根据制造商所提供的说明书每天对仪器进行检查。
以与水相同的方式将待测量的样品注射至振荡器单元中，极其缓慢地注射约0.5-1mL样品/秒以避免打碎易碎的玻璃单元。当显示的值在第四数位的一个数位内保持不变时，达到温度平衡。记录显示器的结果。
平均长度测试方法
为了计算本文的粒子和聚集体(包括结冷胶聚集体)的平均直径尺寸，可以使用以下过程。Horiba LA-910(可从Horiba Scientific购得)可与LA-910显示模块1.04版软件一起使用。
首先，开启LA-910，并允许预热30分钟。然后，检查循环管材的任何裂缝和磨损，并且如果有必要进行更换。还检查仪器侧面上的LED激光对准箭头，如果亮的箭头少于三个，根据仪器手册中的说明手动调整激光对准。
开启计算机，并打开软件并最小化。打开液体测量程序，并针对测试的样品设定相对折射率(RRI)。许多折射率(RI)的索引见于仪器手册中。对于那些未列出的材料，查询另一化学参考书或寻求Horiba技术服务的帮助。用以下公式计算RRI：
在预热期后，使DI水循环通过系统以清除系统的任何剩余的粒子或污垢。然后，用载体液体将样品杯填充至约0.5英寸(1.27cm)，低于排出孔。对于大多数样品来说，水将是载体液体，当在合适时可以使用甲醇或其它溶剂。
当通道标记位于或接近通道底部并且没有明显干扰时，将载体液体设置为“空白”。以样品类型的期望速率开始搅拌和循环。这时，如果需要的话，打开超声部件。
使用混合均匀的代表性样品，但不要过度混合或振荡，这会产生气泡。开始搅拌和循环。小心地将待测量的样品滴入载体液体中，监测He-Ne激光器(紫色线)和钨灯(蓝色线)指示器。当指示器线在绿色区域，表明有足够粒子群体供测量，点击“测量”图标，并记录平均粒度。
流变特性测试方法
为了测量和计算流变特性(包括LSV和初始LSV)，可使用以下过程。TA仪器AR 2000流变仪(购自TA Instruments(New Castle,Delaware))具有库埃特装置(杯子和浮子)、不锈钢标准DIN或同心圆筒。内半径是15.18mm，转子外半径是14.01mm，圆筒浸没高度是42.02mm，并且间隙是5920μm。
在25℃下用23mL样品进行测试。以0.0100s-1剪切速率至100.0s-1剪切速率的阶梯式流运行程序，10点/组。
本文所公开的作为范围端值的数值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，每个数值范围均旨在表示所引用的值和所述范围内的任何整数。例如，公开为“1至10”的范围旨在表示“1，2，3，4，5，6，7，8，9，10”。
除非另外指明，本文和权利要求中引用的所有部分、百分比和比例均按所述总制剂的重量计。
本文所公开的量纲和值不应当被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确地排除或以其它方式限制，否则本文所引用的每个文档，包括该申请要求其优先权或权益的任何交叉引用或相关的专利或申请和任何专利申请或专利，均全文以引用的方式并入本文。任何文献的引用不是对其相对于任何本发明所公开的或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其单独地或以与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，如果此文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入本文的文献中相同术语的任何含义或定义相冲突，则将以此文献中赋予该术语的含义或定义为准。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它改变和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和修改。

Claims (15)

1.一种制备液体药物悬浮液的方法，所述方法包括：
a. 将硅酸镁铝与含水介质混合以形成第一混合物；
b. 将0.001%至0.1%结冷胶与所述第一混合物混合以形成第二混合物；
c. 将铋浆液与所述第二混合物混合以形成第三混合物；
d. 将甲基纤维素与所述第三混合物混合以形成液体药物悬浮液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述铋浆液包含5%至40%碱式水杨酸铋。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述铋浆液包含7%至30%的铋。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述铋浆液包含8%至15%的铋。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述铋浆液包含碱式水杨酸铋，所述碱式水杨酸铋包括具有0.5µm至100µm的平均直径的粒子。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱式水杨酸铋包括具有2µm至50µm的平均直径的粒子。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱式水杨酸铋包括具有3µm至25µm的平均直径的粒子。
8.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的方法，其中所述方法是在环境温度下进行。
9.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的方法，其中所述结冷胶在与所述第一混合物混合之前为粉末。
10.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的方法，其中所述甲基纤维素在与所述第三混合物混合之前为粉末。
11.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的方法，其中所述硅酸镁铝在被添加至所述含水介质之前为粉末。
12.根据权利要求1-4和6-7中任一项所述的方法，其中所述液体药物悬浮液包含具有50µm至2000µm的平均长度的结冷胶聚集体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述液体药物悬浮液包含具有100µm至1000µm的平均长度的结冷胶聚集体。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述液体药物悬浮液包含具有200µm至400µm的平均长度的结冷胶聚集体。
15.根据权利要求1-4、6-7和13-14中任一项所述的方法，其中所述甲基纤维素是通过利用用于容纳所述甲基纤维素的料斗添加，所述料斗具有用于接收所述甲基纤维素的料斗入口和用于分配所述甲基纤维素的缩口管，所述缩口管包括用于接收来自所述料斗的固体的缩口管入口和用于排放来自所述缩口管的固体的缩口管出口，其中垂直取向的螺旋输送机设置在所述缩口管中，其中所述缩口管出口在连接件处连接至分散器，并且其中所述连接件不含空气。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2946383A1 (en) 2014-04-23 2016-03-10 The Procter & Gamble Company Compositions for deposition on biological surfaces
AU2015253187B2 (en) * 2014-04-29 2017-10-05 The Procter & Gamble Company Method for making bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions
RU2676261C2 (ru) * 2014-04-29 2018-12-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Жидкие фармацевтические суспензии, содержащие висмут
WO2017037706A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Zelikman Vadim An appartus for dispensing a predefined dosage form
WO2019040878A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 L. Perrigo Company PHARMACEUTICAL SUSPENSIONS FOR BISMUTH SUBSALICYLATES
FR3089392B1 (fr) * 2018-12-07 2021-12-31 Oenotropic Innovation Utilisation d’un polysaccharide et d’un compose soufre pour la mise en suspension de particules dans une composition liquide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
CN1313755A (zh) * 1998-08-24 2001-09-19 宝洁公司 含胃肠道药物的口服粘膜粘附组合物
CN1627950A (zh) * 2002-02-04 2005-06-15 法马西亚公司 用于治疗胃肠疾病的稳定药物组合物
CN1638804A (zh) * 2002-03-04 2005-07-13 美德阿利克斯株式会社 在生物体内相转移的液态基质以及液态口服制剂
CN101687153A (zh) * 2007-06-28 2010-03-31 宝洁公司 通过产生剪切和/或气穴进行混合的设备和方法以及用于设备的组件

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32020A (en) 1968-04-18 1972-11-28 Brown G Antacid compositions
US5013560A (en) 1989-03-17 1991-05-07 The Procter & Gamble Company Microbially-stable bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions
US6482865B1 (en) 2000-04-12 2002-11-19 Gastropal Partners Method for preparing colloidal solution of bismuth sodium tartrate
US6712496B2 (en) * 2001-07-26 2004-03-30 The Procter & Gamble Company Auger fed mixer apparatus and method of using
GB0507167D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxosmithkline Consumer Healt Composition
CN101405380B (zh) 2006-03-22 2013-07-17 宝洁公司 液体处理组合物
US20080008814A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-10 Philip Henry Jackson Acidified Protein Beverages Containing Suspended Particulates and Methods of Making Same
US20080227892A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Van Der Wielen Maarten Paint formulations comprising cellulose ether/network building polymer fluid gel thickeners
US8394752B2 (en) 2008-12-18 2013-03-12 The Procter & Gamble Company Pearlescent agent slurry for liquid treatment composition
RU2676261C2 (ru) * 2014-04-29 2018-12-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Жидкие фармацевтические суспензии, содержащие висмут
AU2015253187B2 (en) * 2014-04-29 2017-10-05 The Procter & Gamble Company Method for making bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
CN1313755A (zh) * 1998-08-24 2001-09-19 宝洁公司 含胃肠道药物的口服粘膜粘附组合物
CN1627950A (zh) * 2002-02-04 2005-06-15 法马西亚公司 用于治疗胃肠疾病的稳定药物组合物
CN1638804A (zh) * 2002-03-04 2005-07-13 美德阿利克斯株式会社 在生物体内相转移的液态基质以及液态口服制剂
CN101687153A (zh) * 2007-06-28 2010-03-31 宝洁公司 通过产生剪切和/或气穴进行混合的设备和方法以及用于设备的组件

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