BR112016025072B1 - Método para fabricação de suspensões farmacêuticas líquidas e método para produção de uma suspensão - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DE SUSPENSÕES FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS E MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UMA SUSPENSÃO. É provido um método para produção de uma suspensão farmacêutica líquida misturando-se silicato de magnésio e alumínio, goma gelana, subsalicilato de bismuto e metil celulose.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a métodos para a produção de uma suspensão, particularmente uma suspensão farmacêutica contendo bismuto.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Bismuto é um ativo comum em formulações farmacêuticas líquidas de venda livre. As formulações farmacêuticas que contêm bismuto são frequentemente vendidas como suspensões (por exemplo, Pepto-Bismol®, distribuído pela Procter & Gamble®), que podem ser usadas para tratar sintomas gastrintestinais incluindo náusea, azia, indigestão, dor de estômago e diarreia.

[0003] Pode ser difícil preparar suspensões, particularmente suspensões que são desejáveis pelo consumidor e que contêm sais farmacêuticos insolúveis como subsalicilato de bismuto. Primeiro, a produção de uma suspensão com a correta reologia pode ser difícil. Se a reologia for insuficiente, então, a suspensão pode rapidamente separar-se em fases. Além disso, bolhas de ar e/ou espuma podem, também, se formar durante o processamento, o que pode, também, retardar o tempo do lote, aumentar o desperdício e produzir uma suspensão menos desejável. As bolhas de ar podem ser removidas por desgaseificação da suspensão durante um período de tempo significativo antes da embalagem, e a espuma pode ser removida e descartada da suspensão e precisa ser também limpada do sistema.

[0004] Como tal, existe uma necessidade por um processo para a produção de suspensões estáveis contendo bismuto que reduza o tempo do lote e reduza o desperdício mediante a redução da quantidade de ar que é misturado na formulação, produzindo, ao mesmo tempo, uma suspensão que seja desejável para os consumidores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005]Método para a produção de uma suspensão farmacêutica líquida, que compreende: (a) misturar o silicato de magnésio e alumínio com um meio aquoso para formar uma primeira mistura; (b) misturar a goma gelana com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; (c) misturar uma pasta fluida de bismuto com a segunda mistura para formar uma terceira mistura; (d) misturar a metil celulose com a terceira mistura para formar uma suspensão farmacêutica líquida.

[0006]Método para a produção de uma suspensão, que compreende: (a) adição de um componente do sistema de suspensão que compreende um pó sólido a um meio aquoso para formar uma primeira mistura utilizando-se uma tremonha para conter o componente do sistema de suspensão, a tremonha tendo uma entrada de tremonha para receber o componente do sistema de suspensão e uma garganta para distribuir o componente do sistema de suspensão, e a garganta compreende uma entrada de garganta para receber os sólidos da tremonha e uma saída de garganta para descartar os sólidos da garganta, sendo que uma verruma orientada verticalmente disposta na garganta, sendo que a saída da garganta está conectada a um dispersor em uma conexão e sendo que a conexão é substancialmente isenta de ar; e (b) adição de uma fase interna para formar uma suspensão.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0007]A figura 1 é um fluxograma de processo que mostra uma modalidade da invenção.

[0008]A figura 2A é uma fotografia digital de goma gelana em água usando um microscópio óptico e um estágio de 10x, em que a goma gelana foi adicionada à água a 70°C e resfriada; e

[0009]A figura 2B é uma fotografia digital de goma gelana em água usando um microscópio óptico e um estágio de 10x, em que a goma gelana foi adicionada à água em temperatura ambiente; e

[0010]A figura 2C é uma fotografia digital de goma gelana em água usando um microscópio óptico e um estágio de 10x, em que a goma gelana foi adicionada a uma formulação de água e silicato de magnésio e alumínio em temperatura ambiente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011]Um aspecto da presente invenção envolve a combinação dos componentes do sistema de suspensão, que podem incluir silicato de magnésio e alumínio (MAS, disponível comercialmente junto à Vanderbilt Minerals, Norwalk, CT, EUA), goma gelana (disponível comercialmente junto à CP Kelco, San Diego, CA, EUA) e metil celulose (comercialmente disponível junto à Ashland Chemical, Covington, Ky, EUA) de uma maneira específica, para se obter uma formulação líquida com a reologia desejada. Isso pode também reduzir a formação de aglomerados durante o processamento. Em alguns exemplos, a adição de goma gelana após o MAS pode levar a um produto que é mais desejável para os consumidores. A adição de metil celulose no final do processo, também pode ajudar a diminuir a quantidade de ar que está dentro do sistema.

[0012]Os componentes do sistema de suspensões podem ser pós sólidos que podem ser colocados em uma tremonha. A tremonha pode ter uma entrada de tremonha para receber os pós sólidos, como os componentes do sistema de suspensão, e uma garganta que está adaptada para descarregar ou, de outro modo, distribuir os componentes do sistema de suspensão a partir da mesma. A garganta pode ter uma verruma que mede os componentes do sistema de suspensão e pode estar disposta dentro da garganta. A garganta pode ser conectada a um dispersor em um conexão e o dispersor pode sugar e aplicar cisalhamento, o que pode auxiliar na incorporação dos componentes do sistema de suspensão à fase líquida da formulação.

[0013]Também, pode ser importante limitar a quantidade de ar que entra no sistema, resultando em bolhas de ar e espuma. A espuma excessiva precisa ser limpada, removida ou drenada do sistema e descartada, aumentando tempo do lote e o desperdício. A espuma pode também ficar alojada nos sistemas de ventilação e de processamento e acarretando a necessidade de limpeza do sistema com mais frequência. Bolhas de ar ficam aprisionadas na formulação e a formulação precisa ser armazenada a fim de desaerar o produto antes do engarrafamento. Em um exemplo, esse problema pode ser significativamente diminuído se o dispositivo de medição de sólidos aqui descrito for usado, o qual incorpora resistência ao ar no armazenamento e porções de medição do sistema de liberação, e se a conexão entre a garganta da tremonha e o dispersor for substancialmente à prova de ar, e se os componentes forem adicionados em uma certa ordem.

[0014]Para uso na presente invenção, o termo "aglomerado" se refere a coleções de acumulações não dispersas de sólidos, semissólidos ou géis, nas formulações líquidas. Os aglomerados podem incluir esferas de gel e olho-de-peixe, que são acumulações que são umedecidas por completo e acumulações onde o lado de fora é umedecido e o lado de dentro é seco e pulverulento. Os aglomerados podem ser de qualquer formato. Em um exemplo, um aglomerado pode ser aproximadamente esférico. Em um outro exemplo, o aglomerado pode ser redondo e, em um outro exemplo, o aglomerado pode ser longo e delgado, como um macarrão do tipo espaguete.

[0015]Como usado aqui, a palavra "ou", quando usada como um conector de dois ou mais elementos, se destina a incluir os elementos individualmente e em combinação; por exemplo, X ou Y, significa X ou Y ou ambos.

[0016]Para uso na presente invenção, o termo "água" refere-se à água purificada USP (United States Pharmacopeia - Farmacopeia norte-americana), exceto onde especificado em contrário.

[0017]Um diagrama de processamento ilustrativo da presente invenção está representado na Figura 1. Primeiro, uma pasta fluida pode ser preparada com uma fase interna. A fase interna pode ser a porção sólida da suspensão que é dispersada por toda a fase externa líquida. Em um exemplo, a fase interna pode ser subsalicilato de bismuto (SSB) e uma pasta fluida de bismuto pode ser produzida mediante a combinação do SSB em pó com água em um tanque de mistura de SSB 10. A pasta fluida de bismuto é misturada até que uma pasta fluida uniforme seja formada e armazenada no tanque de mistura de SSB 10 até que esteja pronta para ser incorporada na mistura principal. A mistura uniforme é um tipo de mistura em que a composição é uniforme, e todas as partes da solução ou suspensão podem ter substancialmente as mesmas propriedades. A pasta fluida de bismuto pode conter uma quantidade adequada de bismuto. Se a pasta fluida de bismuto contiver muito bismuto, por exemplo, mais que cerca de 60% de bismuto, então o bismuto não irá suspender-se em água, e a pasta fluida pode ficar muito espessa, por exemplo, a pasta fluida pode ficar parecida com lama. Se a pasta fluida de bismuto contiver muito pouco bismuto, por exemplo, menos que cerca de 2%, haverá muita água e não será possível fazer o produto dentro das especificações desejadas. Em um exemplo, a pasta fluida de bismuto contém de cerca de 3,5% a cerca de 60% de bismuto, em um outro exemplo, de cerca de 5% a cerca de 40% de bismuto, em um outro exemplo, de cerca de 7% a cerca de 30% de bismuto e, em um outro exemplo, de cerca de 8% a cerca de 15% de bismuto. Em um exemplo, a pasta fluida de bismuto pode conter cerca de 10% de bismuto.

[0018]O tamanho de partícula do bismuto pode ser importante para a preparação de uma suspensão que possa ser facilmente ressuspensa quando o consumidor agitar o recipiente. Em alguns exemplos, se as partículas de bismuto forem muito grandes, por exemplo, se o diâmetro médio de partícula for de cerca de 100 μm ou maior, pode ser difícil para ressuspender o bismuto e o mesmo pode assentar muito rapidamente. Em um outro exemplo, se o diâmetro médio de partícula for menor, por exemplo, se o diâmetro médio de partícula for cerca de 3 μm, a suspensão pode ser ressuspensa mais facilmente. Em um exemplo, as partículas de bismuto podem ter um diâmetro médio de cerca de 0,5 μm a cerca de 100 μm, em um outro exemplo, de cerca de 1 μm a cerca de 75 μm, em um outro exemplo, de cerca de 2 μm a cerca de 50 μm, em um outro exemplo, de cerca de 3 μm a cerca de 25 μm e, em outro exemplo, de cerca de 3 μm a cerca de 10 μm.

[0019]Em um exemplo, a formulação final pode ter cerca de 17,5 mg/mL de SSB e, em outro exemplo, a formulação final pode ter cerca de 35 mg/mL de SSB.

[0020]A etapa seguinte consiste em produzir a mistura principal, que pode ser a mistura final para a formulação. A mistura principal pode ser produzida em temperatura ambiente. Em alguns exemplos, a reologia inicial e de longo prazo da formulação pode ser melhorada quando o processo é realizado em temperatura ambiente. O processamento em temperatura ambiente pode economizar custo e poupar tempo, uma vez que os componentes não têm que ser aquecidos e resfriados.

[0021]Em um exemplo, o processo é realizado em temperatura ambiente, que pode variar entre cerca de 15°C e cerca de 27°C. Em um outro exemplo, o processo pode ser realizado entre 17°C e cerca de 80°C, em um outro exemplo, de cerca de 23°C a cerca de 70°C, em um outro exemplo, de cerca de 25°C a cerca de 60°C, em um outro exemplo de cerca de 28°C a cerca de 50°C e, em um outro exemplo, de cerca de 30°C a cerca de 40°C. Em um outro exemplo, o processo pode ser realizado entre cerca de 17°C e cerca de 27°C.

[0022]Em determinados exemplos, quando o processo é realizado à temperatura ambiente, a goma gelana pode formar agregados de partículas pequenas. Sem se ater à teoria, quando a goma gelana é adicionada a uma temperatura elevada, como 70°C, e então resfriada, conforme comumente recomendado, a goma gelana pode espalhar-se significativamente. A figura 2A mostra uma fotografia digital usando um microscópio óptico e um estágio de 10x de uma solução que contém 0,0545% (p/p) de goma gelana, onde a goma gelana foi adicionada à água que estava a 70°C e, então, a solução foi resfriada sob condições ambientes até que a solução atinja a temperatura ambiente. A solução parece substancialmente transparente, com a exceção de uma bolha de ar no lado esquerdo, pois uma vez que a goma gelana não formou agregados discerníveis, a goma gelana não pode ser facilmente vista nesta microscopia.

[0023]Em alguns exemplos, a goma gelana pode formar agregados quando adicionada a um líquido à temperatura ambiente. As figuras 2B e 2C são fotografias digitais de uma solução que contém 0,0545% (p/p) de goma gelana com o uso de um microscópio óptico e um estágio de 10x. A figura 2B mostra a goma gelana adicionada à água à temperatura ambiente, e a figura 2C mostra a goma gelana adicionada a uma solução contendo água e MAS, a qual é uma formulação iônica, à temperatura ambiente. As partículas de goma gelana na figura 2C formaram agregados maiores do que as partículas de goma gelana na Figura 2B, as quais formaram agregados menores.

[0024]Em alguns exemplos, a adição de MAS antes da goma gelana pode também aumentar a reologia inicial da formulação. Sem se ater à teoria, acredita-se que os íons no MAS possam evitar de que a goma gelana se disperse completamente na formulação.

[0025]Em um exemplo, os agregados de goma gelana pode ser ovalizados. Os agregados de goma gelana podem ter um comprimento médio de cerca de 50 μm a cerca de 2000 μm, em um outro exemplo, de cerca de 100 μm a cerca de 1000 μm e, em um outro exemplo, de cerca de 200 μm a cerca de 400 μm. O comprimento médio pode ser determinado pelo Método de Teste de Comprimento Médio, descrito mais adiante neste documento. Em outro exemplo, uma quantidade de agregados de goma gelana discerníveis pode ser encontrada quando a formulação ou uma formulação contendo goma gelana e água é passada por uma malha 10 (2000 μm de tamanho de peneira).

[0026]A mistura principal pode ser produzida pela adição dos componentes do sistema de suspensão um de cada vez na tremonha 11 (modelo A-100, comercialmente disponível junto à AMS®, Inc, Honey Brook, Pensilvânia, EUA). Os componentes do sistema de suspensão podem ser pós sólidos e podem incluir MAS, goma gelana e metil celulose. Em alguns exemplos, a alteração da ordem de adição da formulação incluindo os componentes do sistema de suspensão e o bismuto pode alterar significativamente a viscosidade sob baixo cisalhamento (VBC) inicial e pode, também, minimizar a incorporação de ar.

[0027]Em um exemplo, os componentes do sistema de suspensão são adicionados na seguinte ordem: MAS, goma gelana e, então, a metil celulose. Em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após a goma gelana, em um outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após o MAS e, em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada antes da metil celulose.

[0028]Em um outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão podem ser adicionados na seguinte ordem: MAS, metil celulose e, então, a goma gelana. Em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após a goma gelana, em um outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após o MAS e, em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada antes da metil celulose.

[0029]Em um outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão podem ser adicionados na seguinte ordem: metil celulose, MAS e, então, a goma gelana. Em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após a goma gelana, em um outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após o MAS e, em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada antes da metil celulose.

[0030]Em um outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão podem ser adicionados na seguinte ordem: metil celulose, goma gelana e, então, o MAS. Em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após a goma gelana, em um outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada após o MAS e, em outro exemplo, a pasta fluida de bismuto pode ser adicionada antes da metil celulose.

[0031]Em um outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão (metil celulose, goma gelana e MAS) podem ser adicionados simultaneamente.

[0032]Geralmente, durante a preparação de uma suspensão, o sistema de suspensão, pode incluir MAS, goma gelana e metil celulose, que são adicionados antes da adição da fase interna, a qual pode ser bismuto. Entretanto, em alguns exemplos, a adição de metil celulose como um dos componentes finais pode minimizar a incorporação de ar.

[0033]A tremonha pode ter um braço varredor que mistura o conteúdo da tremonha e evita que os mesmos se aglomerem. A tremonha pode ser feita de qualquer material de baixo atrito adequado, incluindo, mas não se limitando a, metais incluindo aço inoxidável, materiais poliméricos e combinações dos mesmos. Em um exemplo, as superfícies internas da tremonha podem ser polidas por meio de qualquer método conhecido, incluindo, mas não se limitando a, eletropolimento, trituração mecânica e combinações dos mesmos.

[0034]A tremonha 11 pode ter garganta 19 para descarregar, ou de outro modo, distribuir os sólidos a partir da mesma. A garganta pode estar conectada ao dispersor (como o dispersor de alta velocidade Quadro Ytron® ZC1, disponível junto à empresa Quadro Engineering, Ontário, Canadá) e a conexão pode ser substancialmente à prova de ar.

[0035]Em um exemplo, a suspensão pode ter uma densidade de cerca de 0,6 g/cc a cerca de 1,25 g/cc, de acordo com o Método de Teste de Densidade aqui descrito, quando uma amostra é removida após o lote ser finalizado, imediatamente antes de ser transferida para o tanque de armazenamento ou filtrado, em um outro exemplo, de cerca de 0,7 g/cc a cerca de 1,2 g/cc, em um outro exemplo, de cerca de 0,8 g/cc a cerca de 1,1 g/cc, em um outro exemplo, de cerca de 0,9 g/cc a cerca de 1,05 g/cc, em um outro exemplo, de cerca de 0,95 g/cc a cerca de 1,03 g/cc e, em um outro exemplo, de cerca de 0,97 g/cc a cerca de 1,02 g/cc. Em outro exemplo, a densidade é maior que cerca de 0,6 g/cc, de acordo com o Método de Teste de Densidade aqui descrito, quando uma amostra é removida imediatamente após o lote ser finalizado, antes de ser transferida para o tanque de armazenamento ou filtrada, em um outro exemplo, maior que cerca 0,7 g/cc, em um outro exemplo, maior que cerca de 0,8 g/cc, em um outro exemplo, maior que cerca de 0,9 g/cc e, em um outro exemplo, maior que 1,0 g/cc. Em um outro exemplo, a formulação pode ter uma densidade de cerca de 0,7 g/cc a cerca de 1,75 g/cc de acordo com o Método de Teste de Densidade aqui descrito, quando uma amostra é removida imediatamente antes do engarrafamento, em um outro exemplo, de cerca de 0,8 g/cc a cerca de 1,5 g/cc, em um outro exemplo, de cerca de 0,9 g/cc a cerca de 1,25 g/cc, em um outro exemplo, de cerca de 0,95 g/cc a cerca de 1,10 g/cc e, em um outro exemplo, de cerca de 1,00 g/cc a cerca de 1,04 g/cc.

[0036]Em um outro exemplo, a contrapressão pode ser aplicada ao sistema, entre o dispersor 12 e a bomba de descarga 16. Um modo para aumentar a contrapressão para o dispersor pode ser ajustar a velocidade da bomba de descarga e diminuir a vazão do líquido. Em um exemplo, a contrapressão é de cerca de 21 kPa a cerca de 207 kPa (cerca de 3 psig a cerca de 30 psig), em um outro exemplo de cerca de 103 kPa a cerca de 172 kPa (cerca de 15 psig a cerca de 25), em um outro exemplo de cerca de 69 kPa a cerca de 138 kPa (cerca de 10 psig a cerca de 20 psig) e, em um outro exemplo, de cerca de 34 kPa a cerca de 103 kPa (cerca de 5 psig a cerca de 15 psig). A contrapressão pode ser usada sozinha ou em combinação com a conexão substancialmente à prova de ar.

[0037]Uma verruma 13 está disposta na garganta 19 da tremonha 11. Em um exemplo, a verruma pode ser uma verruma orientada verticalmente, em um outro exemplo, a verruma pode ser uma verruma orientada horizontalmente e, em ainda um outro exemplo, orientada em uma posição intermediária em relação à orientação horizontal e vertical. Em outro exemplo, a verruma pode ser posicionada pelo menos parcialmente no interior da tremonha. A verruma pode atuar como um medidor que pode controlar a taxa de alimentação de fluxo de pó para o dispersor 12. Se o pó flui muito rapidamente para o dispersor, então aglomerados podem se formar, o que pode levar à obstrução de linhas e filtros e resíduos adicionais.

[0038]Informações adicionais sobre a tremonha, incluindo a verruma, podem ser encontradas na patente U.S. n° 6.712.496, aqui incorporada por referência.

[0039]Em um exemplo, cada pó sólido pode ser alimentado através da mesma tremonha. Em outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão podem ser alimentados através de mais de uma tremonha.

[0040]Os componentes do sistema de suspensão vão da tremonha 11 e, então, para o dispersor 12 a uma velocidade controlada. No dispersor 12, os componentes do sistema de suspensão 12, os quais podem ser pós sólidos, são combinados com um meio aquoso. O meio aquoso é do tanque de mistura principal 14 e se desloca a partir do tanque de mistura principal 14 através da bomba de alimentação 15 (disponível comercialmente como bomba da série Universal I, SPX, Delavan, Wisconsin, EUA) para o dispersor 12. Para o primeiro pó sólido que é adicionado, que pode ser MAS em alguns exemplos, o meio aquoso pode ser água. Para os componentes do sistema de suspensão subsequentes e outros ingredientes que são adicionados, o meio aquoso pode ser o conteúdo do tanque de mistura principal 14. Após ser combinado com o fluido no dispersor, o meio aquoso pode passar através da bomba de descarga 16 (comercialmente disponível como bomba de deslocamento positivo da série Universal I, Waukesha Cherry-Burrell®, de Delavan, Wisconsin, EUA) e segue para o tanque de mistura principal 14.

[0041]A pasta fluida de bismuto, corante, e componentes secundários líquidos podem ser alimentados através da bomba de alimentação 15, para o dispersor 12 onde são combinados com o conteúdo líquido do armazenamento da mistura principal, e, então, segue através da bomba de descarga 16 e, então, para o tanque de mistura principal 14. Em um outro exemplo, essas pré- misturas podem ser adicionadas diretamente ao tanque. Os componentes secundários líquidos podem incluir água, um adoçante, como sucralose, conservantes como ácido sórbico e ácido benzoico, flavorizantes incluindo salicilato de metila e tampões como ácido salicílico.

[0042]Em um exemplo, o conteúdo pode ser adicionado na seguinte ordem: MAS, goma gelana, pré-mistura de corante, pasta fluida de bismuto, metil celulose e, então, a pré-mistura componentes secundários líquidos. Água adicional pode ser acrescentada após a pré-mistura de corante e após a pasta fluida de bismuto limpar o processo da presente invenção, e ajudar a garantir que o material foi incorporado na formulação, e após os componentes secundários líquidos garantirem que o peso especificado foi produzido. Em alguns exemplos, a adição dos componentes nesta ordem pode criar uma suspensão líquida com a reologia desejada. Em um exemplo, a goma gelana é adicionada após o MAS e/ou metil celulose e/ou pasta fluida de bismuto. Em um outro exemplo, a goma gelana é adicionada antes do MAS e/ou metil celulose e/ou de pasta fluida de bismuto. Em um outro exemplo, a pasta fluida de bismuto é adicionada antes da goma gelana e/ou MAS e/ou metil celulose. Em um outro exemplo, a pasta aquosa de bismuto é adicionada após a goma gelana e/ou metil celulose e/ou o MAS.

[0043]Após todos os materiais terem sido adicionados, a composição passa do tanque de mistura principal 14 e, opcionalmente, para o filtro 17 e, então, para um tanque de armazenamento 18. Em um exemplo, o filtro pode ser uma malha de 177 mícrons. O filtro pode remover particulados maiores indesejados, incluindo aglomerados, que possam estar na formulação. Em um exemplo, a formulação pode passar através de um outro filtro antes do engarrafamento. Em outro exemplo, a formulação não passa através de um filtro.

[0044]Em outro exemplo, o dispersor pode ser substituído ou eliminado. Por exemplo, em um exemplo, os componentes do sistema de suspensão são adicionados diretamente ao tanque de mistura principal. Em um outro exemplo, os componentes do sistema de suspensão podem ser medidos e incorporados na formulação sem a incorporação de ar adicional no processo. Em um outro exemplo, pode ser usada uma bomba centrífuga (disponível comercialmente como Tri-Blender® junto à OIiver M. Dean, Inc, Worchester, Massachusetts, EUA), que pode puxar o pó da tremonha. Em um outro exemplo, um moinho ou um misturador por cisalhamento (disponível comercialmente junto à Ika®, Wilmington, NC, EUA) pode ser usado. Em um outro exemplo, um edutor de estado sólido (Fox Valve, Dover, NJ, EUA) pode ser usado. Em um outro exemplo, um dispersor Quadro ZC (disponível comercialmente junto à empresa Quadro Engineering, Waterloo, Ontário, Canadá).

[0045]Em um outro exemplo, a hélice no tanque de mistura principal 14, bomba de alimentação 15 (disponível comercialmente como bomba da série Universal I, SPX, Delavan, Wisconsin, EUA), dispersor 12 e bomba de descarga 16 (disponível comercialmente como bomba da série Universal I, SPX, Delavan, Wisconsin) adiciona força de cisalhamento à formulação de modo a assegurar uma misturação adequada.

[0046]Em um exemplo, a bomba de alimentação e/ou a bomba de descarga pode ser uma bomba de deslocamento positivo. Em um outro exemplo, a bomba de alimentação e/ou bomba de descarga podem ser uma bomba centrífuga. Em ainda outro exemplo, uma bomba centrífuga pode ser usada como a bomba de alimentação e/ou a bomba de descarga.

[0047]Em outro exemplo, a viscosidade sob baixo cisalhamento (VBC) inicial da formulação a 25°C a uma taxa de cisalhamento de 0,1/s (s-1), conforme medido pelo Método de Teste de Reologia aqui descrito, é maior que 1500 centiPoise (cP) e, em um outro exemplo, maior de 1700 cP, em um outro exemplo, maior que cerca de 1800 cP, em um outro exemplo, maior que cerca de 1900 cP, em um outro exemplo, maior que cerca de 2000 cP, em um outro exemplo maior que cerca de 2100 cP, em outro exemplo maior que cerca de 2200 cP e, em um outro exemplo, maior que cerca de 2300 cP.

[0048]Exemplos de alguns dos componentes que podem ser usados para preparar as suspensões de acordo com os métodos da presente invenção são mencionados abaixo.

Fase interna:

[0049]Os métodos da presente invenção podem ser usados para suspender qualquer fase interna, incluindo ativos, em uma suspensão.

[0050]Em um exemplo, o ativo farmacêutico, como um agente farmacêutico contendo bismuto, que pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos não-limitadores de agentes farmacêuticos contendo bismuto podem incluir aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, bismutato de dicitrato tripotássico, subgalato de bismuto, subnitrato de bismuto, tartarato de bismuto, subsalicilato de bismuto e misturas dos mesmos. Em um exemplo, a formulação farmacêutica pode conter subsalicilato de bismuto (SSB).

[0051]As formulações líquidas da presente invenção podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 10% de um agente farmacêutico contendo bismuto, em um outro exemplo, de cerca de 0,5% a cerca de 5%, em um outro exemplo, de cerca de 1% a cerca de 4% e, em um outro exemplo, de cerca de 1,5% a cerca de 2,5%. Em um outro exemplo, a formulação pode conter de cerca de 0,2% a cerca de 8% de agente farmacêutico contendo bismuto, em um outro exemplo, de cerca de 1% a cerca de 6% e, em um outro exemplo, de cerca de 2% a cerca de 4%.

[0052]Em outro exemplo, a fase interna pode ser sílica. Em outro exemplo, a fase interna pode ser dióxido de titânio. Em outro exemplo, a fase interna pode ser óxido de zinco. Em outro exemplo, a fase interna pode ser piritiona de zinco.

Sistema de suspensão

[0053]As formulações podem conter um sistema de suspensão capaz de suspender os ativos, os quais podem incluir um agente farmacêutico contendo bismuto e os outros componentes em um meio aquoso. Em um exemplo, o sistema de suspensão pode ser adicionado à composição na forma de pó.

[0054]Em um exemplo, o sistema de suspensão pode ter um componente do sistema de suspensão com um peso molecular alto. Em um exemplo, o peso molecular do agente de suspensão é maior que cerca de 500.000 Daltons, em um outro exemplo maior que cerca de 1 milhão Daltons, em um outro exemplo maior que cerca de 1,5 milhão Daltons e, em um outro exemplo, maior que cerca de 2 milhões Daltons.

[0055]Em um outro exemplo, o sistema de suspensão pode ter um agente de suspensão que é carregado. Em um exemplo, o agente de suspensão pode ter uma carga aniônica e, em um outro exemplo, o agente de suspensão pode ter uma carga catiônica.

[0056]Em um exemplo, um agente de suspensão pode ser goma gelana. Em um exemplo, a formulação líquida pode conter de cerca de 0,001% a cerca de 0,1% de goma gelana, em um outro exemplo de cerca de 0,005% a cerca de 0,06%, em um outro exemplo de cerca de 0,01% a cerca de 0,05% e, em um outro exemplo, de cerca de 0,02% a cerca de 0,04%.

[0057]Em um exemplo, o sistema de suspensão pode conter silicato de magnésio e alumínio, com a fórmula química Al2MgO8Si2, que ocorre naturalmente em tais minerais de esmectita como colerainita, saponita, safirina e montmorilonita. Em um exemplo, a formulação pode conter de cerca de 0,001% a cerca de 2% de silicato de magnésio e alumínio, em um outro exemplo, de cerca de 0,01% a cerca de 0,5%, em um outro exemplo, cerca de 0,05% a cerca de 0,2% e, em um outro exemplo, de cerca de 0,075% a cerca de 0,125%. Em um exemplo, a formulação contém cerca de 0,3% ou menos de silicato de magnésio e alumínio, em um outro exemplo de cerca de 0,25% ou menos, em um outro exemplo de cerca de 0,2% ou menos, em um outro exemplo 0,15% ou menos, em outro exemplo 0,10% ou menos, em um outro exemplo 0,05% ou menos. Em um exemplo, a formulação é isenta de silicato de magnésio e alumínio.

[0058]Em um outro exemplo, o sistema de suspensão pode compreender um polímero de éter de celulose não iônico. Exemplos não-limitadores de polímeros de éter de celulose não iônico podem ser selecionados do grupo que consiste em alquilceluloses (por exemplo, metil celulose), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose: hidroxibutilmetil celulose; hidroxietilmetil celulose; etil-hidroxietilcelulose), hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxietilcelulose; hidroxipropilcelulose), carboximetil celulose sódica, celulose microcristalina, uma combinação de celulose microcristalina sódica e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel RC-591 disponível junto à FMC Corp), e misturas dos mesmos. Em um exemplo, a formulação pode conter alquilceluloses. Em um exemplo, a formulação pode conter metil celulose. Em um exemplo, a formulação pode compreender de cerca de 0,1% a cerca de 5% de polímero de etil celulose não iônico, em um outro exemplo de cerca de 0,1% a cerca de 3%, em um outro exemplo cerca de 0,5% a cerca de 1,5% e, em um outro exemplo, de cerca de 0,75% a cerca de 1,3%.

[0059]Em um outro exemplo, o sistema de suspensão pode incluir um componente selecionado do grupo que consiste em carboximetil celulose sódica, celulose microcristalina, uma combinação de carboximetil celulose sódica e celulose microcristalina, goma xantana, dióxido de silício e misturas dos mesmos.

[0060]Em um outro exemplo, o sistema de suspensão pode incluir uma argila sintética como uma argila de silicato em camadas coloidal (Laponita) (BYK, Wesel, Alemanha). Alguns exemplos não-limitadores de argilas laponita podem incluir silicato de lítio e magnésio, silicato de sódio lítio magnésio e combinações dos mesmos.

[0061]Em outro exemplo, o sistema de suspensão pode incluir bentonita, que são filossilicatos de alumínio absorventes.

[0062]Em um outro exemplo, o sistema de suspensão pode incluir minerais de argila selecionados do grupo do caulim, que pode incluir os minerais caulinita, diquita, haloisita e/ou nacrita; o grupo esmectita que pode incluir esmectitas dioctaédricas como montmorilonita, nontronita e/ou as esmectitas trioctaédricas; o grupo ilita que pode incluir argila-micas; o grupo clorito; argilas atapulgitas; sepiolita; e combinações dos mesmos.

Tampões

[0063]Em um exemplo, o medicamento líquido pode conter de cerca de 0,001% a cerca de 1% de tampão, em um outro exemplo, de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de tampão, em um outro exemplo de cerca de 0,02% a cerca de 0,3% de tampão e, em um outro exemplo, de cerca de 0,05% a cerca de 0,15% de tampão. Exemplos não limitadores de tampões podem incluir ácido acético, acetato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, ácido succínico, succinato de sódio, di-hidrogenofosfato de potássio, ácido fosfórico, ácido salicílico e combinações dos mesmos.

Conservante

[0064]A formulação pode conter um conservante. Exemplos não limitadores de conservantes podem incluir cloreto de benzalcônio, ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), álcool benzílico, sorbato de potássio, parabenos, ácido benzoico, ácido sórbico, benzoato de sódio e misturas dos mesmos. A formulação pode conter de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% de conservante, em um outro exemplo de cerca de 0,02% a cerca de 0,1% e em outro exemplo de cerca de 0,03% a cerca de 0,05%.

Água

[0065]As formulações líquidas podem, adicionalmente, compreender de cerca de 80% a cerca de 99% de água, em um outro exemplo de cerca de 90% a cerca de 99% e, em um outro exemplo, de cerca de 93% a cerca de 98%.

Componentes opcionais

[0066]As formulações podem incluir outros componentes opcionais selecionados como adequados para a formulação específica sendo preparada.

[0067]Alguns exemplos de substâncias que podem servir como os componentes opcionais podem incluir açúcares, como lactose, glicose e sacarose; adoçantes não nutritivos tais como sacarina, aspartame, acessulfame, sucralose e ciclamato; agentes corantes; agentes flavorizantes como salicilato de metila, óleo de hortelã e flavorizante de cereja; etc. Em um exemplo, o adoçante é sucralose. Em um outro exemplo, o adoçante pode conter sacarina sódica.

[0068]Outros aditivos farmacêuticos compatíveis e ativos (por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais como aspirina, ibuprofeno e naproxeno; acetaminofeno; antagonista do receptor de H2; antiácidos) podem ser incluídos nos componentes farmaceuticamente aceitáveis opcionais para uso nas formulações da presente invenção.

Método de teste de densidade

[0069]Para calcular a densidade da formulação, o seguinte procedimento pode ser usado. Um Medidor de Densidade Digital DMA 46 (disponível junto à Mettler Instruments Corp, Princeton, New Jersey, EUA) e uma seringa descartável LuerLok™ (disponível junto à Fisher Scientific, Hampton, New Hampshire, EUA) são usados.

[0070]Preencher a seringa lentamente para obter uma amostra que é de aproximadamente 20 ml. Deve haver muito pouco ou nenhum ar na seringa. Certifique-se de que a amostra é homogênea e livre de bolhas de ar visíveis a fim de obter resultados precisos. Se a amostra não estiver isenta de bolhas, obter uma outra amostra ou expelir uma porção da amostra para remover as bolhas de ar visíveis. Então, permitir que a temperatura da amostra se equilibre por pelo menos dez minutos.

[0071]Se necessário, executar a verificação do dia da utilização, conforme necessário, para o instrumento de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante.

[0072]Injetar a amostra a ser medida na célula do oscilador da mesma maneira que para a água, injetar a amostra muito lentamente em cerca de 0,5 a 1 mL por segundo para evitar que as células vítreas frágeis se danifiquem. O equilíbrio da temperatura é atingido quando o valor exibido permanece o mesmo dentro de um dígito no quarto lugar. Registrar o resultado do mostrador.

Método de teste de comprimento médio

[0073]Para calcular o tamanho de diâmetro médio das partículas e agregados da presente invenção, incluindo os agregados de goma gelana, o seguinte procedimento pode ser usado. Um Horiba LA-910 (disponível junto à Horiba Scientific) pode ser utilizado com software versão 1.04 do Módulo de Exibição LA-910.

[0074]Primeiro, o LA-910 é ligado e deixado aquecer por 30 minutos. Então, a tubulação de circulação é inspecionada para quaisquer rachaduras e desgaste e substituída, caso necessário. As setas de alinhamento do laser LED no lado do instrumento também são checadas e, se menos do que três das setas estão acesas, um ajuste manual para alinhamento da luz de laser é realizado de acordo com as instruções no manual do instrumento.

[0075]O computador é ligado e o programa é aberto e minimizado. O programa de medição de líquido é aberto, e o índice de refração relativo (IRR) para a amostra a ser testada é fixado. O índice de muitos índices de refração (IR) é encontrado no manual do instrumento. Para estes materiais não relacionados, verificar em um outro livro de referência química ou buscar auxílio junto aos Serviços de Assistência Técnicos da Horiba. O IRR é calculado com a seguinte equação:

[0076]Após o período de aquecimento, circular água DI através do sistema para purgar quaisquer partículas restantes ou sujeira do sistema. Então, preencher o recipiente de amostra até aproximadamente 1,27 cm (0,5 polegada) abaixo do orifício de drenagem com líquido carreador. A água será o líquido carreador para a maioria das amostras, porém metanol ou outros solventes podem ser usados quando apropriado.

[0077]Quando os marcadores de canal estiverem próximos do fundo dos canais e não houver nenhuma interferência visível, indicar como branco o líquido carreador. Iniciar a agitação e a circulação em velocidade desejada para o tipo de amostra. O elemento ultrassônico pode ser ligado neste ponto, se necessário.

[0078]Utilizar uma amostra representativa, bem misturada mas não misturar ou agitar excessivamente causando bolhas de ar. Iniciar a agitação e a circulação. Gotejar cuidadosamente, através de conta-gotas, a amostra a ser medida no líquido carreador, monitorar os indicadores de laser He-Ne (linha púrpura) e de lâmpada de tungstênio (linha azul). Quando as linhas do indicador estiverem dentro da área verde, indicando uma população suficiente de partículas para medida, clicar no ícone "medir" e relatar o tamanho médio de partícula.

Método de teste de reologia

[0079]A fim de medir e calcular a reologia, incluindo LSV e a LSV inicial, o seguinte procedimento pode ser usado. Reômetro TA Instrument AR 2000 (disponível junto à TA Instruments, New Castle, Delaware) com uma configuração de Couette (copo e cilindro), cilindro inoxidável padrão DIN ou concêntrico. O raio interno é 15,18 mm, o raio externo do rotor é de 14,01 mm, a altura do cilindro imerso é 42,02 mm e o vão é 5920 μm.

[0080]O teste é executado a 25°C com uma amostra de 23 mL. O procedimento é realizado com um fluxo escalonado de 0,0100 s-1 de taxa de cisalhamento a 100,0 s-1 de taxas de cisalhamento a 10 pontos/década. Os valores apresentados no presente documento como finais de faixa não devem ser compreendidos como estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado de outro modo, cada faixa numérica deve ser tanto o valor mencionado como qualquer número inteiro nesta faixa. Por exemplo, uma faixa divulgada como "de 1 a 10" significa "1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10."

[0081]Todas as partes, porcentagens e proporções referidas aqui e nas reivindicações estão em peso da formulação total, salvo indicação em contrário.

[0082]As dimensões e valores revelados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto em que especificado de outro modo, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" se destina a significar "cerca de 40 mm".

[0083]Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente em que o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitui técnica anterior em relação a qualquer invenção apresentada ou reivindicada na presente invenção, nem de que por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensina, sugere ou descreve tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por meio de referência, terá precedência o significado ou definição atribuído ao dito termo neste documento.

[0084]Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente para os versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (18)

1. Método para fabricação de uma suspensão farmacêutica líquida caracterizado por compreender: a. misturar o silicato de magnésio e alumínio com um meio aquoso para formar uma primeira mistura; b. misturar de 0,001% a 0,1% da goma gelana com a primeira mistura para formar uma segunda mistura; c. misturar uma pasta fluida de bismuto com a segunda mistura para formar uma terceira mistura; d. misturar metil celulose com a terceira mistura para formar uma suspensão farmacêutica líquida.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pasta fluida de bismuto compreender de 5% a 40% de subsalicilato de bismuto.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a pasta fluida de bismuto compreender partículas de subsalicilato de bismuto com um diâmetro médio de 0,5 μm a 100 μm.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o método ser realizado à temperatura ambiente.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente: a. adicionar um componente do sistema de suspensão a um meio aquoso para formar uma primeira mistura utilizando- se uma tremonha para conter o componente do sistema de suspensão, a tremonha tendo uma entrada de tremonha para receber o componente do sistema de suspensão e uma garganta para distribuir o componente do sistema de suspensão, e a garganta compreende uma entrada de garganta para receber os sólidos da tremonha e uma saída de garganta para descartar os sólidos da garganta, sendo que uma verruma orientada verticalmente disposta na garganta, sendo que a saída da garganta está conectada a um dispersor em uma conexão e sendo que a conexão é substancialmente isenta de ar; e b. adicionar uma fase interna para formar uma suspensão, em que o componente do sistema de suspensão compreende de 0,001% a 0,1% de goma gelana, e em que a goma gelana é um pó.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a fase interna compreender uma pasta fluida de bismuto compreendendo de 7% a 30% de subsalicilato de bismuto.

7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o componente do sistema de suspensão compreender silicato de magnésio e alumínio, e em que o silicato de magnésio e alumínio é um pó.

8. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o componente do sistema de suspensão compreender metil celulose, e em que a metil celulose é um pó.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente: adicionar de 0,001% a 0,1% de goma gelana a uma solução iônica à temperatura ambiente; e adicionar uma pasta de bismuto compreendendo de 7% a 30% de subsalicilato de bismuto.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a suspensão farmacêutica líquida compreender de 0,005% a 0,006% de goma gelana; em que a suspensão farmacêutica líquida compreende agregados de goma gelana com um comprimento médio de 50 μm a 2000 μm.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de 0,01% a 0,05% de goma gelana.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de 0,01% a 0,5% de silicato de alumínio e magnésio.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de 0,1% a 5% de metilcelulose.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender de 0,02% a 0,04% de goma gelana.

15. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por compreender de 0,01% a 0,5% de silicato de alumínio e magnésio.

16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender de 0,01% a 0,05% de goma gelana.

17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender ainda a adição de metilcelulose.

18. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender a adição de 0,1% a 5% de metilcelulose.