CN106248648B - 金为核银为壳的“拉曼静默区”基底及其制备方法与应用 - Google Patents

金为核银为壳的“拉曼静默区”基底及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物大分子分离分析技术领域，具体为以金为核银为壳的“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底及其制备方法和在活细胞中拉曼成像的应用。本发明制备过程包括：用水热法原位合成含有“拉曼静默区”探针分子的金纳米粒子，重溶于硼砂溶液，加入“拉曼静默区”分子（E）‑2‑((4‑(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇；然后将抗坏血酸及硝酸银加入，使其原位还原银纳米粒子；再加入了牛血清白蛋白,最后通过多巴胺的自聚合，将抗体连接到材料中，制备得可特异性识别肿瘤细胞的“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底。实验表明，该表面增强拉曼散射基底对探针信号具有显著的增强效果，本发明的基底材料无模板，低成本，低毒性，将其应用于活细胞成像，新颖便捷，实用高效。

Description

金为核银为壳的“拉曼静默区”基底及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物大分子分离分析技术领域，具体涉及—金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底及其制备方法与在细胞拉曼成像中的应用。
技术背景
表面增强拉曼散射，是一种特殊的拉曼光谱现象，其表现为在一些金、银、等币金属的粗糙表面，待测分子的拉曼散射信号由于受到表面等离子共振（LSPR）作用被几何倍数（103‐109）放大。该现象使拉曼光谱的灵敏度大幅度增加，同时其较小的狭缝宽度，较好的波谱形状，目前被广泛应用到食品安全、环境监控、生物、医学以及考古等高灵敏性分析研究。另外由于拉曼信号非常稳定，同时还能提供被测分子的结构信息，为单分子检测提供了有力的技术支持，而随着纳米材料技术与理论的不断发展，各种制备表面增强拉曼散射的基底的方法也被不断开发，为表面增强拉曼提供了更为宽广的条件。
拉曼探针分子的制备为表面增强拉曼散射提供更为宽广的空间，而将炔基分子（1800 cm-1-2800cm-1）引入到探针分子的制备中，为细胞拉曼成像奠定了基础，本实验合成的（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇（2200cm-1）是较好的细胞“拉曼静默区”的分子，可用于对多种类型的细胞进行成像，为细胞成像提供了较好的探针基础。
表面增强拉曼散射成像就是利用表面增强拉曼光谱的拉曼特征峰，然后通过软件进行拟合得到的模拟图像。其本质实际上是特定拉曼峰的强度分布图。相比于传统的荧光成像，因为其不受光学衍射散射等因素的影响，其成像的精度可以更高，由于表面增强拉曼探针不会像荧光那样容易淬灭和受到背景自发荧光的干扰；这就使其成像灵敏度便远远超过荧光成像。然而，目前表面增强拉曼散射成像在细胞成像中尤其是细胞“拉曼静默区”的应用还比较少。虽然拥有美好的前景，但是“拉曼静默区”成像无论在细胞成像计数还是细胞内分子标记与失踪上的研究都还需要进一步探索。因此，发制备出高效率、高灵敏度的“拉曼静默区”表面增强拉曼散射基底与探针就成为关键步骤，为其后续检测提供了无限可能。
为达到高效快速分离肿瘤细胞并对肿瘤细胞进行成像的目的，本发明设计并制备了以金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”表面增强拉曼散射基底，大大提高了表面增强拉曼散射的探针强度，从而可以在高强度高灵敏的表面增强拉曼散射中，保证识别活性细胞的同时，又能进一步的对细胞进行成像。实验结果可以实现良好的细胞成像图，说明材料具有巨大的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高选择性和高灵敏度的金为核银为壳的静默区的细胞“拉曼静默区”表面增强拉曼散射基底及其制备方法和在细胞拉曼成像中的应用。
本发明提供的以金纳米粒子为核、银纳米粒子为壳的“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底（简称金为核银为壳的“拉曼静默区”基底），其制备的基本过程如下：首先通过水热法合成表面增强拉曼散射探针（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇，此探针分子的特征吸收峰在2200 cm-1,由于细胞中天然生物分子在1800 cm-1至2800 cm-1区间没有拉曼信号，故其数值是检测细胞的优异峰段，是典型细胞的“拉曼静默区”，用此分子作为表面增强拉曼拉曼散射探针并对细胞呈像，具有无背景干扰、易分辨的无可比拟的优势；为了更好的利用表面增强拉曼散射探针，将该分子与高氯金酸溶液混合，通过水热法一步合成具有“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射信号探针的金球；然后再次加入表面增强拉曼散射探针分子，进行原位还原银纳米粒子而形成金为核、银为壳结构的细胞“拉曼静默区”基底；最后加入多巴胺，让其在碱性条件下发生自聚合产生醌基，使其与抗体的氨基结合，从而形成细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射并可特异性识别癌细胞的拉曼基底。此材料可以高灵敏、高性能对癌细胞进行拉曼成像。
本发明提出的金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底的制备方法，具体步骤如下：
（1）（1）（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇）的合成：在通有氩气的条件下，向250 mL的三口烧瓶中加入碘苯（1-2 g, 浓度为8-10 mM）、4乙炔基苯甲醛（1-2 g浓度为 8-10 mM）、四三苯基膦钯（500-600 mg, 浓度为1-2 mM）以及无水三乙胺（50-100 mL），加料之后鼓入氩气排除装置内氧气，并将其放在油浴中加热至沸腾，并维持持续加热至6-9h,；反应结束后将溶剂旋干，得到中间产物4-苯乙炔基苯甲醛；将此中间产物与巯基乙胺（400-500 mg, 浓度为7-9 mM）、干燥的无水硫酸镁（400-500 mg, 浓度为3-5 mM），以及无水四氢呋喃（10-30 mL），置于150mL的三口烧瓶中，常温反映搅拌4-6h；反映结束后将其反应液旋干除去，洗涤，即得到（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇；
（2）原位形成含有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇的金纳米粒子：向250 mL的三口烧瓶中移取1-3 mL 浓度为8-10 mg/mL的高氯金酸溶液及90-100 mL的去离子水，并向其中加入8-10 uL浓度为8-10 mM（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇,混合均匀，放入120-140℃的油浴中加热，控制其大约每秒钟回流一次，此时向其中加入600-800 uL的浓度为1-3%的柠檬酸三钠，保持回流10-30min，冷却至常温，得到带有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的金纳米粒子，将其储存在干净的玻璃瓶中，放于4-8℃保存；
（3）银壳的修饰：取步骤（2）中合成的带有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的金纳米粒子，采用转速6000-8000 rpm对其进行离心5-10min，吸取上层清液，重溶在硼砂溶液中，向其中加入 10-20 uL浓度为 8-10 mM的（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇，混合均匀后加入 3-5 uL浓度为 1-2 M的抗换血酸，并逐滴加入 80-100 uL浓度为 8-10 mM的硝酸银，最后加入8-10 uL 浓度为5-15 mg/mL 的牛血清白蛋白，得到金为核银为壳的拉曼基底；
（4）抗体的修饰：采用醌基共价偶联的方法将抗体修饰于银壳表面；在实际中，可以根据实际需要偶联所需要的抗体，如：表皮生长因子受体抗体（anti-EGFR），上皮细胞粘附分子抗体（anti-EPCAM）。对于抗体偶联的方式如下，首先配制浓度在0.1-1mg/mL的多巴胺溶液，并将其加入金为核银为壳的拉曼基底中，25-37 ℃偶联12-24 h，得到带有抗体的以金为核银为壳的拉曼基底，即金为核、银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底。
本发明的金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底，当修饰不同的抗体时，可以用于不同的癌细胞的拉曼散射成像中。例如，修饰表皮生长因子受体抗体（anti-EGFR）时，可用于人神经胶质瘤细胞U251表面增强拉曼散射成像中，
细胞拉曼成像的操作步骤为：首先在20mm的直径玻璃表面皿中加入104-105的细胞密度的细胞，培养12-24h 后，取10-30 μL抗体和金为核银为壳的静默区的表面增强拉曼散射基底，加入玻璃皿中，然后将其玻璃培养皿放于常温下，与细胞作用1-2 h，再吸取培养基，用PBS洗涤三次后，用2-4%的多聚甲醛溶液，在25-37℃中反应10-15min，最后用PBS 洗涤三或五次次，并加入100-300uL的PBS ，放于4℃的冰箱中保存，用于表面增强拉曼散射成像。
本发明合成的为细胞“拉曼静默区”的探针分子，可扩展到细胞波谱在1800cm-1-2800cm-1的任意谱峰值，用于对细胞的拉曼成像。实验中可以对银球表面修饰有anti-EGFR或anti-EPCAM；因此对于对于修饰有细胞膜表面表皮生长因子受体或抗体（anti-EGFR）的，所对应的相对的抗原过表达的肿瘤细胞均有识别作用并对其进行拉曼成像。如人神经胶质瘤细胞（U251）、人肝癌细胞（HepG-2）、肺癌细胞（A549）等。对于修饰有anti-EPCAM的，则可识别细胞膜含抗体所对应抗原的肿瘤细胞并对其进行拉曼成像，如乳腺癌细胞（MCF-7）、前列腺癌细胞（DU145）、非小肺癌细胞、人结直肠腺癌上皮细胞（DLD-1）等。同时，此应用可以进一步的扩展到组织切片中，为鉴定组织切片提供了实验基础，具有较大的临床应用前景。
通过上述步骤成功实现了以金纳米粒子为核银纳米粒子为壳的细胞“拉曼静默区”表面增强拉曼散射基底，材料的进一步表征通过透射电子显微镜（TEM）、表面增强拉曼散射光谱（SERS）、紫外吸收光谱（UV）、核磁图像说明。
实验表明，该表面增强拉曼散射基底对探针信号具有显著的增强效果，相比之前简单的金纳米粒子的表面增强拉曼散射，对拉曼信号提升一个数量级的强度，在保持细胞活性的前提下，将此材料与活细胞作用，最终在2200 cm-1 (（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇)实现对活细胞的拉曼成像。本发明无模板，低成本，低毒性材料，将其应用于活细胞成像，新颖便捷，实用高效，具有巨大的临床应用前景。
附图说明
图1 （E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的制备流程图及核磁表征。
图2金纳米粒子为核银纳米粒子为壳基底的制备及应用流程图。
图3金纳米粒子与金为核银为壳的基底的拉曼强度对比折线图。
图4原位含有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇的金纳米粒子、金为核银为壳的基底修饰多巴胺的TEM图像。其中，A为含有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇的金球，B为多巴胺包裹的金为核银为壳的拉曼基底的TEM图像。
图5金球原位还原银球的紫外对比。其中，A为含有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇的金球紫外，B为多巴胺包裹的金核银壳的纳米粒子的紫外图。
图6细胞拉曼图。其中，A为人神经胶质瘤细胞拉曼成像，B人神经胶质瘤细胞的明场图，C为人前列腺癌细胞的拉曼成像图，D为人前列腺癌细胞明场图。
具体实施方式
实施例1：人表皮生长因子受体抗体修饰的金为核银为壳的表面增强拉曼散射细胞成像基底的合成
向250 mL的三口烧瓶中移取1.212 mL10 mg/mL的高氯金酸溶液及98.788 mL 的去离子水，并向其加入10 uL 10 mM（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇, 将其混合均匀后，放入140℃的油浴中加热，控制其大约每秒钟回流一次，此时向其中加入750 uL的1%的柠檬酸三钠，保持回流约30min，冷却至常温，将其储存在干净的玻璃瓶中，放于4℃保存。取合成好的带有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的金纳米粒子，采用8000 rpm， 5min 对其进行离心，吸取上层清液，重溶在硼砂溶液中，向其中加入 10 uL10 mM的（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇, 混合均匀后加入 5 uL 0.1 M的抗换血酸，并逐滴加入 100 uL 10 mM的硝酸银，最后加入10 uL 10 mg/mL 的牛血清白蛋白。采用醌基共价偶联的方法将表皮生长因子受体抗体（anti-EGFR）修饰于银壳表面，首先配制得到浓度在0.1-1mg/mL的多巴胺溶液并将其加入金为核银为壳的拉曼基底中，25-37 ℃偶联12-20 h后即可得到带有抗体的以金为核银为壳的拉曼基底，可用于对细胞的拉曼成像。
实施例2：金为核银为壳的拉曼材料识别神经胶质瘤细胞U251并对其进行拉曼成像的应用
首先在20mm的直径玻璃表面皿中加入约105的细胞密度的细胞，培养12h 后，取10-30 μL抗体和金为核银为壳的静默区的表面增强拉曼散射基底，加入玻璃皿中，然后将其玻璃培养皿放于常温下，与细胞作用1-2 h, 再吸取培养基，用PBS洗涤三次后，用4%的多聚甲醛溶液，在37℃培养箱中反应15min, 最后用PBS 洗涤三次，并加入100 uL的PBS 放于4℃的冰箱中保存用于表面增强拉曼散射成像。

Claims (6)

1.一种金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇）的合成：在通有氩气的条件下，向三口烧瓶中加入1-2 g浓度为8-10 mM的碘苯、1-2 g浓度为 8-10 mM 的4乙炔基苯甲醛、500-600 mg浓度为1-2 mM的四三苯基膦钯以及50-100 mL无水三乙胺，加料之后鼓入氩气排除装置内氧气，并将其放在油浴中加热至沸腾，维持持续加热6-9 h,；反应结束后将溶剂旋干，得到中间产物4-苯乙炔基苯甲醛；将此中间产物与400-500 mg浓度为7-9 mM的巯基乙胺、400-500 mg浓度为3-5 mM的干燥无水硫酸镁，以及10-30 mL无水四氢呋喃，置于三口烧瓶中，常温反应搅拌4-6h；反应结束后将其反应液旋干除去，洗涤，即得到（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇；
（2）原位形成含有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇的金纳米粒子：取1-3mL 浓度为8-10 mg/mL的高氯金酸溶液及90-100 mL的去离子水，并向其中加入8-10 uL浓度为8-10 mM的（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇, 混合均匀，放入120-140℃的油浴中加热，控制其每秒钟回流一次，此时向其中加入600-800 uL浓度为1-3%的柠檬酸三钠，保持回流10-30min，冷却至常温，得到带有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的金纳米粒子，将其储存在干净的玻璃瓶中，放于4-8℃保存；
（3）银壳的修饰：取步骤（2）中合成的带有（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇分子的金纳米粒子，采用转速6000-8000 rpm对其进行离心5-10min，吸取上层清液，重溶在硼砂溶液中，向其中加入 10-20 uL浓度为 8-10 mM的（E）-2-((4-(苯乙炔基)亚苄基)氨基)乙硫醇，混合均匀后加入 3-5 uL浓度为 1-2 M的抗换血酸，并逐滴加入 80-100 uL浓度为 8-10 mM的硝酸银，最后加入8-10 uL 浓度为5-15 mg/mL 的牛血清白蛋白，得到金为核银为壳的拉曼基底；
（4）抗体的修饰：采用醌基共价偶联的方法将抗体修饰于银壳表面；抗体偶联的方式如下，首先配制浓度在0.1-1mg/mL的多巴胺溶液，并将其加入金为核银为壳的拉曼基底中，25-37 ℃偶联12-24 h，得到带有抗体的以金为核银为壳的拉曼基底，即金为核、银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的抗体为表皮生长因子受体抗体anti-EGFR或上皮细胞粘附分子抗体anti-EPCAM。
3.由权利要求1或2所述制备方法制备得到的金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底。
4.如权利要求3所述的金为核银为壳的细胞“拉曼静默区”的表面增强拉曼散射基底在肿瘤细胞拉曼成像中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，细胞拉曼成像的操作步骤为：首先在20mm的直径玻璃表面皿中加入105的细胞密度的细胞，培养12-24h 后，取10-30 μL抗体和金为核银为壳的静默区的表面增强拉曼散射基底，加入玻璃皿中，然后将其玻璃培养皿放于常温下，与细胞作用1-2 h，再吸取培养基，用PBS洗涤三次后，用2-4%的多聚甲醛溶液，在25-37℃中反应15min，最后用PBS 洗涤三次，并加入100-300uL的PBS ，放于4℃的冰箱中保存，用于表面增强拉曼散射成像。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为人神经胶质瘤细胞U251、人肝癌细胞HepG-2或肺癌细胞A549，或者为乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞DU145、非小肺癌细胞、人结直肠腺癌上皮细胞DLD-1。
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