CN106232114A - 周围神经病变的预防或改善用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种具有预防或改善周围神经病变效果的新型组合物。该周围神经病变的预防或改善用组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n‑3系脂肪酸的类脂。

Description

周围神经病变的预防或改善用组合物
技术领域
本发明涉及周围神经病变的预防或改善用组合物，其含有作为有效成分的丝氨酸和n-3系脂肪酸。
背景技术
疼痛可分为“神经障碍性”、“侵害接受性”和“心因性”，这3类独立或复合地起作用，从而引起疼痛。“神经障碍性”疼痛具有以下特征：易于慢性化，不同于急性疼痛(如损伤、烧伤等)的多数“侵害接受性”疼痛。机体组织损伤后所引起的急性疼痛起到针对机体组织损伤的警报作用，并在一定期间引导机体组织修复。另一方面，慢性疼痛不能作为防御性生物功能起作用，并持续数月至数年以上(非专利文献1)。
据有关疼痛的大规模调查，约23％的日本成人患有慢性疼痛，其中的七成患者的疼痛没有适当缓解(非专利文献2)。伴随疼痛的心理不安和抑郁给活动量限制带来了很大影响，因而，摆脱疼痛可改善生活质量。
周围神经病变引起的疼痛是由周围神经传达系统的任何部分的一次性损伤或功能异常所引起的疼痛。该神经损伤的要因主要是对周围神经、神经丛或神经周围软组织的外伤或伤害等。另外，周围神经病变引起的疼痛也可由中枢性体感通路(例如，脊髓、脑干、视丘或皮质中的上行体感通路)的损伤引起。周围神经病变引起的疼痛，例如，也可由神经退行性疾病、骨退行性疾病、代谢异常性疾病、癌症、感染、炎症、外科手术后、外伤、放射线治疗以及抗癌剂治疗等中的任一项所诱发。
由于老年人的体力下降、年龄增加、肥胖等，会引起膝关节功能下降，膝软骨和半月板的接合松弛，并会引起变形和断裂。对于这样的膝软骨和半月板的接合松弛、变形和断裂，存在以下情况：发挥膝关节缓冲作用的膝软骨和半月板经长期活动而出现慢慢磨损变形时，会产生关节风湿或膝损伤等疾病或损伤等。这些中的多数情况下，存在炎症引起的关节液过量滞留并伴有疼痛。另外，很多情况下，由于老年人的体力下降、年龄增加、肥胖等引起的功能下降，也会发生于具有与膝盖相同软骨的腰部，引起腰部的接合松弛、变形或断裂，并伴有慢性疼痛。
癌症患者中，癌症引起的周围神经或脊髓压迫、组织浸润或者化疗本身作用所引起的周围神经病变等会使难以忍受的麻痹感和痛感等长期持续。特别是，由于化疗引起的疼痛，多数情况下必须中止化疗，因而，化疗所产生的疼痛是癌症治疗中的主要障碍(非专利文献3)。
作为周围神经病变的特征，其是健康人在无感刺激下能感到疼痛的感觉过敏应答(异常性疼痛(Allodynia))。虽然该病的发病分子机制尚未完全清楚，但感觉神经元会产生各种周围神经病变所共通的过度兴奋或持续自发兴奋等异常应答。
对于周围神经病变性疼痛，可施用吗啡等阿片类中枢性镇痛药、类固醇、非类固醇性消炎镇痛药以及维生素剂等的处理疗法，但副作用大，且无法获得充分效果(非专利文献1)。因此，需要寻找副作用少且有效减轻周围神经病变性疼痛的方法。
丝氨酸是一种非必需氨基酸，其参与嘌呤和嘧啶等核酸的生物合成以及半胱氨酸的生物合成。另外，也有报告指出丝氨酸参与鸡胚细胞中的背根神经节的神经突起的伸长促进、来自大鼠胎儿细胞的海马神经元以及来自大鼠胎儿的小脑浦肯野(Purkinje)神经元的生存和发育(非专利文献4、5和6)。然而，这些报告均为神经细胞产生的初期过程中的体外评价，与神经细胞形成后，产生周围神经病变的状况有很大不同。
另外，专利文献1中报告了L-丝氨酸针对抗癌剂或糖尿病动物模型中的周围神经病变性疼痛所显示出的减轻效果。抗癌剂和糖尿病会直接影响周围神经细胞和神经轴索。然而，膝关节炎引起周围神经病变性疼痛是局部作用于膝盖感觉器官的疼痛，其在疼痛性质方面，与抗癌剂和糖尿病引起的疼痛是不同的。对于该膝关节炎引起的周围神经病变性疼痛，专利文献1中并未研究。进一步地，专利文献1中研究的L-丝氨酸针对抗癌剂或糖尿病引起的周围神经病变性疼痛的减轻效果，即使在L-丝氨酸的最大浓度，也只是部分性的。
另一方面，在临床上，n-3系脂肪酸中的二十碳五烯酸已被用作高甘油三酯血症改善剂，但有关疼痛减轻方面的临床报告未形成明确报告。即使在使用动物模型的试验中，通过饲料中添加二十碳五烯酸来摄取时，也未见对周围神经机械性刺激明确显示出减轻效果的报告。
如上所述，目前情况下，未见提供含丝氨酸和n-3系脂肪酸的具有预防或改善周围神经病变性疼痛功能的医疗用制剂、食品或营养补充剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/111355号
非专利文献
非专利文献1：神经治疗学第27卷第4号，p591-622(2010)
非专利文献2：临床整形外科，第47卷第2期，p127-134(2012)
非专利文献3：Folia Pharmacol.Jpn.,136,p275-279(2010)
非特許文献4：J.Neurosci.Methods,61,p159-167(1995)
非特許文献5：Neurosci.Res.30,p195-199(1998)
非特許文献6：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97,p11528-11533(2000)
发明内容
发明要解决的问题
本发明要解决的问题在于提供一种具有预防或改善周围神经病变效果的新型组合物。
解决问题的手段
为解决上述问题，本发明人经各种研究，结果发现通过将丝氨酸和n-3系脂肪酸混合能预防或改善周围神经病变，从而完成本发明。
也就是说，本发明如下所述。
[1]一种周围神经病变的预防或改善用组合物，其含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[2]如[1]记载的组合物，其中，n-3系脂肪酸包含选自由二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸构成的群中的一种以上。
[3]如[1]或[2]记载的组合物，其中，相对于氨基酸总量，丝氨酸的量为50重量％以上。
[4]如[1]～[3]中的任一项记载的组合物，其中，(1)实质上不含有苏氨酸，或(2)丝氨酸丝氨酸相对于苏氨酸的重量比为2.60以上。
[5]如[1]～[4]中的任一项记载的组合物，其中，相对于类脂总量，n-3系脂肪酸的量为20重量％以上。
[6]如[1]～[5]中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物是一次性摄取量的单位包装形式，且一单位中分别含有0.1g以上的丝氨酸和0.03g以上的n-3系脂肪酸。
[7]如[1]～[6]中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变是选自由抗癌剂引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经病变、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利(Guillain-Barre)综合征构成的群中的任一种。
[8]如[1]～[6]中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变是由抗癌剂引起的周围神经病变或变形性膝关节症引起的周围神经病变。
[9]一种由周围神经病变引起的活动量下降的预防或改善用组合物，其含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[10]如[1]～[9]中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物为医药品。
[11]一种周围神经病变的预防或改善方法，包含：向所需的对象施用有效量的组合物；其中，所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[12]如[11]记载的方法，其中，n-3系脂肪酸包含选自由二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸构成的群中的一种以上。
[13]如[11]或[12]记载的方法，其中，相对于组合物中的氨基酸总量，组合物中的丝氨酸量为50重量％以上。
[14]如[11]～[13]中的任一项记载的方法，其中，(1)组合物实质上不含有苏氨酸，或(2)丝氨酸相对于组合物中苏氨酸的重量比为2.60以上。
[15]如[11]～[14]中的任一项记载的方法，其中，相对于组合物中的类脂总量，组合物中的n-3系脂肪酸量为20重量％以上。
[16]如[11]～[15]中的任一项记载的方法，其中，所述组合物是一次摄取量的单位包装形式，且一单位中分别含有0.1g以上的丝氨酸和0.03g以上的n-3系脂肪酸。
[17]如权利要求[11]～[16]中的任一项记载的方法，其中，周围神经病变选自由抗癌剂引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经病变、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征构成的群中的任一种。
[18]如[11]～[16]中的任一项记载的方法，其中，周围神经病变是由抗癌剂引起的周围神经病变或变形性膝关节症引起的周围神经病变。
[19]一种由周围神经病变引起的活动量下降的预防或改善方法，包含：向所需的对象施用有效量的组合物；其中，所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[20]一种组合物在周围神经病变的预防或改善中的应用，其中，所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[21]如[20]记载的组合物，其中，n-3系脂肪酸包含选自由二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸构成的群中的一种以上。
[22]如[20]或[21]记载的组合物，其中，相对于氨基酸总量，丝氨酸的量为50重量％以上。
[23]如[20]～[22]中的任一项记载的组合物，其中，(1)实质上不含有苏氨酸，或(2)丝氨酸丝氨酸相对于苏氨酸的重量比为2.60以上。
[24]如[20]～[23]中的任一项记载的组合物，其中，相对于类脂总量，n-3系脂肪酸的量为20重量％以上。
[25]如[20]～[24]中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物为一次性摄取量的单位包装形式，且一单位中分别含有0.1g以上的丝氨酸和0.03g以上的n-3系脂肪酸。
[26]如[20]～[25]中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变选自由抗癌剂引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经病变、周围神经干的机械压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征构成的群中的任一种。
[27]如[20]～[25]中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变是由抗癌剂引起的周围神经病变或变形性膝关节症引起的周围神经病变。
[28]一种组合物在由周围神经病变引起的活动量下降的预防或改善中的应用，其中，所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
[29]如[20]～[28]中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物为医药品。
发明效果
根据本发明，可提供周围神经病变的预防或改善用组合物。该组合物特别能起到周围神经病变疼痛的减轻效果，并可用于由抗癌剂施用引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经病变(例如，椎间盘突出症、腰部脊柱管狭窄症和变形性脊椎症等)、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征等。另外，该组合物能预防或改善由周围神经病变引起的活动量下降。进一步地，该组合物以安全性确定的丝氨酸和n-3系脂肪酸为有效成分，因此，可长期安全地摄取，以提高摄取者的QOL。
附图说明
图1是试验例1中，自开始施用抗癌剂22天后的Von Frey试验结果。*表示与1B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝(filament)次数的疼痛应答次数比例(％)。
图2是试验例1中的自开始施用抗癌剂28天后的Von Frey试验结果。*表示与1B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图3是试验例2中的自施用膝关节炎诱发剂7天后的针对右脚的Von Frey试验结果。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图4是试验例2中的自施用膝关节炎诱发剂7天后的针对左脚的Von Frey试验结果。*表示与2B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图5是试验例2中的自施用膝关节炎诱发剂14天后的针对右脚的Von Frey试验结果。*表示与2B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图6是试验例2中的自施用膝关节炎诱发剂14天后的针对左脚的Von Frey试验结果。*表示与2B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图7是试验例2中的右脚和左脚的腓肠肌重量的测定结果。纵轴(Gastrocnemiusmuscle(g))表示腓肠肌重量(g)。
图8是试验例2中的右脚腓肠肌重量与左脚腓肠肌重量的比值(右脚/左脚)。*表示与2B组相比，具有显著差异(p<0.05，非配对t检验)。纵轴(Gastrocnemius muscle ratio.)表示右脚腓肠肌重量与左脚腓肠肌重量的比值。
图9是试验例3中的自施用膝关节炎诱发剂21天后的针对右脚的Von Frey试验结果。**和*表示与3B组相比，具有显著差异(**：p<0.01，*：p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图10是试验例4中的自施用膝关节炎诱发剂14天后的针对右脚的Von Frey试验结果。**和*表示与4B组相比，具有显著差异(**：p<0.01，*：p<0.05，非配对t检验)。纵轴(总体响应(％))表示对于按压胶质丝次数的疼痛应答次数比例(％)。
图11是试验例5中的5A组～5C组的行动量的测定结果。纵轴(AUC(103计数×分钟Counts×min))表示大鼠通过笼子内的红外线传感器的累计次数。
具体实施方式
本发明的周围神经病变的预防或改善用组合物(以下，也仅称为“本发明的组合物”)，其主要特征在于，含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
本说明书中，周围神经病变的“预防”意味着在未表现出周围神经病变的各种症状(例如，过敏性疼痛、感觉异常等)的个体中，防止该症状的显在化(也包含防止复发)。另外，周围神经病变的“改善”意味着在表现出周围神经病变的各种症状的个体中，减轻该症状或者防止或延迟该症状的恶化。
[含丝氨酸的氨基酸]
本发明所使用的氨基酸包括作为必须的丝氨酸。该丝氨酸的形态并没有特别限定，可为游离体、肽的构成氨基酸和蛋白质的构成氨基酸中的任一形态。使用游离丝氨酸时，该丝氨酸也可为盐及其溶剂化物中的任一形态，或者它们的混合物。
作为丝氨酸的盐的例子，可举出酸加成盐或与碱形成的盐等，优选生理学上可接受的盐。
作为形成丝氨酸的生理学上可接受的盐的酸，例如，可举出氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸等无机酸；以及乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸和甲基硫酸等有机酸。
作为形成丝氨酸的生理学上可接受的盐的碱，例如，可举出金属(例如，钠、钾、钙等)的氢氧化物或碳酸化物、氨等无机碱；以及乙二胺、丙二胺、乙醇胺、单烷基乙醇胺、二烷基乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等有机碱。
这些盐可为单独一种盐或两种以上盐的组合物中的任一种。
本发明中所用的游离体的丝氨酸可为L-体、D-体和DL-体中的任一种，但优选L-体。
丝氨酸的制造方法并没有特别限定，可通过本身公知的方法(例如，蛋白质水解法、化学合成法、酶法和发酵法等)来制造。另外，也可使用市售产品。此外，丝氨酸也可通过对具有含该丝氨酸残基的氨基酸序列的来自动物或植物的天然蛋白质进行酶水解而获得。
本发明的组合物中，除了丝氨酸，还可包含丝氨酸以外的氨基酸(例如，苏氨酸和甘氨酸等)。这些氨基酸的形态并没有特别限定，可为游离体及其盐，或者2种以上氨基酸通过肽键而形成的肽的形态。另外，还可为蛋白质形态，作为该蛋白质，例如，可举出动物性蛋白质(例如，酪蛋白、酪蛋白酸、酪蛋白钠、酪蛋白钙、乳清蛋白质、乳清乳浆蛋白质、鱼肉蛋白质、卵蛋白质以及它们的水解产物等)和植物性蛋白质(例如，大豆蛋白质、小麦蛋白质、玉米蛋白质以及它们的水解产物等)等。本发明组合物中所使用的氨基酸可为L-体、D-体和DL-体中的任一种。
相对于氨基酸总量，本发明组合物中的丝氨酸量优选为50重量％以上，更优选70重量％以上，特别优选为90重量％以上。此处，本发明组合物中的丝氨酸量是以本发明组合物所含的全部形态的丝氨酸的总重量来计算的。丝氨酸的形态为游离体之外的如盐或者肽和蛋白质的构成氨基酸等时，该丝氨酸的重量换算成游离体的重量。另外，“氨基酸总量”是以本发明组合物所含的全部形态的氨基酸(例如，游离氨基酸及其盐、肽、蛋白质等)的总重量来计算的。氨基酸的形态为游离体以外的如盐或者肽和蛋白质等时，该氨基酸的重量换算成游离体的重量。
本发明组合物中的丝氨酸量的上限并没有特别限定，但相对于氨基酸总量，通常为100重量％，优选95重量％。
本发明所使用的氨基酸包含苏氨酸时，丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)优选为特定值以上。通过使丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)为特定值以上，本发明的组合物能充分发挥所期望的效果(例如，周围神经病变的疼痛减轻效果等)。
具体来说，丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)优选2.60以上，更优选5.20以上，特别优选10.40以上。
此处，丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)是本发明组合物中的丝氨酸量除以本发明组合物中的苏氨酸量而获得的值。本发明组合物中的苏氨酸量是以本发明组合物所含的全部形态的苏氨酸的总重量来计算的。苏氨酸的形态为游离体以外的如盐或者肽和蛋白质的构成氨基酸等时，该苏氨酸的重量换算成游离体的重量。
下表1中显示天然食品原料的食品可食部分100g中所含的丝氨酸与苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)(根据“日本食品标准成分基准氨基酸成分表2010”由(文部科学省科学技术学术审议会资源调查分科会)算出)。如该表1所示，天然食品原料中，无法实现丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)为2.60以上的食品。为了获得这样的食品，需要在天然食品原料中添加如游离体的丝氨酸等。
【表1】
丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)的上限并没有特别限定，但苏氨酸的量优选为尽可能地小，本发明的组合物最优选实质上不含苏氨酸。苏氨酸相对于丝氨酸的重量比(苏氨酸/丝氨酸，即本发明组合物中的苏氨酸量除以本发明中的丝氨酸量而得的值)优选为0.38以下，更优选0.20以下，特别优选0.10以下，最优选0。此处，“实质上不含”苏氨酸意味着：(a)完全不含苏氨酸的情况或者(b)包含不影响本发明组合物效果的量(例如，相对于氨基酸总量，该量为1重量％以下，优选0.1重量％以下)的苏氨酸情况中的任一种。
另外，从饮食等摄取的苏氨酸(例如，蛋白质所含的苏氨酸等)存在影响本发明组合物效果的可能性，因此，本发明组合物的摄取与苏氨酸的摄取(例如，饮食等)优选间隔至少1小时以上(优选2小时以上)。
相对于全部组合物，本发明组合物所含的氨基酸总量通常为1～90重量％，优选5～85重量％。
[含n-3系脂肪酸的类脂]
本发明组合物所使用的类脂包括作为必须的n-3系脂肪酸。本说明书中的“n-3系脂肪酸”意味着从烃链末端的甲基开始至第三个碳原子位置处具有双键的不饱和脂肪酸，具体来说，可举出二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸和二十二碳五烯酸等例子。本发明组合物所使用的n-3系脂肪酸优选二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸，特别优选二十碳五烯酸。这些n-3系脂肪酸可单独使用或将两种以上并用。
本说明书中，存在二十碳五烯酸缩写为“EPA”的情况。
n-3系脂肪酸是鱼油、紫苏油和亚麻子油等油脂类中所富含的物质，并可使用从这些油脂类中经萃取、纯化的所得物。另外，还可使用通过自身公知的方法(例如，化学合成法、发酵法等)所制造的n-3系脂肪酸。也可使用作为食品用所上市的市售产品。此外，还可直接使用富含n-3系脂肪酸的油脂类。
本发明组合物含有的类脂，除了含有n-3系脂肪酸以外，还可包含其之外的类脂。作为该类脂，例如，可举出棉籽油、葵花子油、花生油、菜籽油、大豆油、红花油、橄榄油、米糠油、玉米油、芝麻油和可可油等食用植物油；牛油、猪油、鱼油、黄油和无水黄油(Butteroil)等食用动物油；起酥油等加工油脂；以及椰子油、棕榈油和棕榈仁油等中链脂肪酸油等。这些类脂可单独使用或将两种以上并用。
相对于本发明组合物含有的类脂总量，n-3系脂肪酸的量优选为20重量％以上，更优选25重量％以上，特别优选30重量％以上。n-3系脂肪酸量的上限并没有特别限定。
n-3系脂肪酸量含有二十碳五烯酸时，相对于n-3系脂肪酸总量的二十碳五烯酸含量通常为5～100重量％，但从稍微抑制油摄取量的观点来看，优选为10～100重量％，更优选50～100重量％。
相对于全部组合物，本发明组合物所含的类脂总量通常为1～90重量％，优选5～85重量％。
本发明组合物可作为医药品等来提供。作为医药品提供时，作为施用对象，例如，可举出哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊和猴等)等，优选人。
本发明组合物作为医药品提供时，其剂型并没有特别限定，可为口服医药品或非口服医药品中的任一种。作为口服医药品，例如，可举出片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊(包括软胶囊)、酏剂、糖浆剂、微胶囊剂、饮料剂、乳剂和悬浊液等；作为非口服医药品，例如，可举出皮肤外用制剂(例如，软膏、霜剂、凝胶剂、液体剂、洗剂、包(pack)剂和入浴剂等)、注射剂等。该医药品还可与目前市售的镇痛药(阿片系中枢性镇痛药；类固醇；非类固醇性消炎镇痛药等)并用。
作为本发明组合物有效成分的丝氨酸和n-3系脂肪酸可以各自单独或组合的方式包含在多个(2以上)的组合物中。多个的组合物，例如，可为2个以上的医药品的组合物等。
在多个的组合物中含有丝氨酸和n-3系脂肪酸时，丝氨酸相对于氨基酸总量的量、n-3系脂肪酸相对于类脂总量的量、二十碳五烯酸相对于n-3系脂肪酸总量的含量等，是由多个组合物所含的各成分的合计量所计算而得。
只要不损害本发明的目的，根据需要，本发明的组合物还可含有医药等领域中的惯用载体。
本发明的组合物为口服医药品等时，作为可含有的载体，例如，可举出黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶和高分子聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；纤维素及其衍生物(例如，微晶性纤维素、结晶纤维素和羟丙基纤维素等)等赋形剂；玉米淀粉、预凝胶化淀粉、海藻酸和糊精等膨化剂；硬脂酸镁等润滑剂；二氧化硅微粒和甲基纤维素等流动性改善剂；甘油脂肪酸酯、滑石和聚乙二醇6000等润滑剂；羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物、黄原胶和明胶等增粘剂；蔗糖、乳糖和阿斯巴甜等甜味剂；薄荷香料、香草香料、樱桃香料和橙香料等香味剂；单甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯单硬脂酸酯等乳化剂；柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸、醋酸钠和氢氧化钠等pH调节剂；羧甲基纤维素钠、羧乙烯基聚合物、黄原胶和明胶等增粘剂；阿斯巴甜、甘草提取物和糖精等调味剂；异抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚和没食子酸丙酯等抗氧化剂；苯甲酸钠、乙二胺四乙酸钠、山梨酸、山梨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂；红氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁、胭脂红、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用红色2号等着色剂；油脂、维生素C、维生素A、维生素E、各种多酚、羟基酪醇和抗氧化氨基酸等抗氧化剂；虫胶、砂糖、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋精等包衣剂；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂；各种维生素类；以及各种氨基酸类等。
本发明的组合物为非口服医药品等时，作为可含有的载体，例如，可举出凡士林、液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯和辛基十二烷基肉豆蔻酸酯等高级脂肪酸酯；角鲨烷、羊毛脂和鲸蜡醇等高级醇类；硅酮油和动植物油脂等油脂性基团制剂；乙醇等低级醇类；聚乙二醇和丙二醇等多元醇类；α-单甘油醚、卵磷脂、山梨聚糖脂肪酸酯、糊精脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸金属盐和硫酸镁等乳化剂或乳化稳定剂；芳香剂；防腐剂；色素；增粘剂；抗氧化剂；紫外线防护剂；创伤治愈剂；抗炎剂；保湿剂；以及水等。
本发明的组合物可为一次性摄取量的单位包装形态。本说明书中的“一次性摄取量的单位包装形态”意味着以一次摄取量为一个单位，包装成该一个单位或2个单位以上的形态。该包装可采用医药等包装中通常所使用的包装材料和包装方法、填充方法(例如，分包包装、棒包装等)。
对于本说明书中的“一次摄取量”，例如，本发明的组合物为医药品时，该“一次摄取量”为施用一次组合物的量。该一次摄取量可根据摄取者的年龄、体重和性别等进行适当调整。
本发明组合物的一次摄取量可根据组合物的形态、剂型和摄取对象等进行适当设定，对其并没有特别限定，但用于一般成人(体重60kg)时，优选0.2～12.0g，更优选0.3～10.0g，特别优选0.5～8.0g。本发明组合物的一次摄取量在上述范围内时，不会对通常的饮食造成影响，可期待持续摄取。
本发明的组合物为一次性摄取量的单位包装形态时，在一单位中优选含有丝氨酸0.1g以上(更优选0.2g以上，特别优选0.3g以上)。另外，该情况下的丝氨酸含量在一单位中优选10.0g以下(更优选8.0g以下，特别优选5.0g以下)。当该含量在一单位中小于0.1g时，丝氨酸作为体内蛋白质的构成成分或能量源被利用，因而，具有无法期待其所期望效果的趋势。此外，当该含量在一单位中超过10.0g时，单一的氨基酸被大量地摄取，从氨基酸平衡的观点来看，并不优选。
本发明的组合物为一次性摄取量的单位包装形态时，苏氨酸的含量在一单位中优选为0.15g以下(更优选0.1g以下，进一步优选0.05g以下，特别优选0.025g以下)。
本发明的组合物为一次性摄取量的单位包装形态时，在一单位中优选含有n-3系脂肪酸0.03g以上(更优选0.04g以上，特别优选0.05g以上)。另外，该情况下的n-3系脂肪酸含量在一单位中优选为6.00g以下(更优选4.50g以下，特别优选3.00g以下)。当该含量在一单位中小于0.03g时，具有无法明确期待所期望效果的趋势。此外，当该含量在一单位中超过6.00g时，从口味的观点来看，其并不优选。
本发明的组合物，其含有作为n-3系脂肪酸的二十碳五烯酸且该组合物为一次性摄取量的单位包装形态时，在一单位中优选含有二十碳五烯酸20～4000mg，更优选30～3000mg，特别优选40～2000mg。
丝氨酸的每日摄取量可根据摄取者的年龄、性别、体重和饮食状况等进行适当设定，当用于一般成人(体重60kg)时，通常为0.1～10.0g，优选0.2～8.0g，更优选0.3～5.0g。
另外，对于n-3系脂肪酸，根据过去的类脂摄取状况，在日本用于一般成人(体重60kg)时，推荐每日摄取2g以上。
对于二十碳五烯酸，根据日本过去的类脂摄取状况，用于一般成人(体重60kg)时，推荐与二十二碳六烯酸并用，且每日摄取1g以上。
对于本发明的组合物，丝氨酸、n-3系脂肪酸和二十碳五烯酸的每日摄取量优选为每日一次～数次(优选每日一次～3次)，以使它们的摄取量分别在上述范围内。
将本发明的组合物施用于除人以外的动物时，上述一次摄取量、一单位中的含量以及每日摄取量等可按照上述一般成人中的量并根据动物的体重或大小、或者施用时的动物身体状况或感受性等进行适当增减。
另外，将本发明的组合物施用于人时，本发明组合物的各成分(丝氨酸等)用量可根据人以外的动物实验结果来确定。例如，根据使用大鼠的实验结果推定对人的用量时，可假定大鼠的单位体重的摄取量与人的单位体重的摄取量是相同的。因此，例如，在后述的实施例中，记载了大鼠摄取L-丝氨酸的量为10.5mg/体重kg，根据该记载算出一般成人(体重60kg)的L-丝氨酸摄取量时，为630mg。同样地，根据大鼠摄取L-苏氨酸的量为2.0mg/体重kg，算出一般成人(体重60kg)的L-苏氨酸摄取量时，为120mg。
本发明的组合物可通过制剂技术领域等中的自身公知方法(例如，第16次修正的日本药典中记载的方法等)来制造。
本发明的组合物可用于预防或改善周围神经病变。特别是，对于周围神经病变的过敏性疼痛的减轻有用。另外，还可用于预防或改善由周围神经病变引起的活动量下降。
本发明的组合物可用于预防或改善由抗癌剂引起的周围神经病变。由抗癌剂引起的周围神经病变随着抗癌剂攻击癌细胞而在患者体内产生。由于其全身持续的疼痛，存在强制中止抗癌剂治疗的情况。本发明的组合物能减轻由抗癌剂引起的周围神经病变疼痛，因此，可用于抗癌剂的继续治疗等。
对于抗癌剂，只要其是能引起周围神经病变的抗癌剂的话，就没有特别限定，例如，可举出紫杉醇、多西他赛等紫杉烷系抗癌剂；奥沙利铂、顺铂、卡铂等铂络合物系抗癌剂；长春新碱等长春花生物碱系抗癌剂；异环磷酰胺等烷基化剂系抗癌剂；甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等代谢拮抗性抗癌剂；以及阿霉素、博莱霉素等抗生素系抗癌剂等。
本发明的组合物可用于预防或改善由变形性膝关节症引起的周围神经病变。另外，本发明的组合物也可用于预防或改善废用性综合征。变形性膝关节症是频繁发生于老年妇女的运动障碍综合征(Locomotive syndrome)的代表例子。变形性膝关节症会随着阶段进展伴随有强烈疼痛，因而，会降低患者(例如，老年人等)的活动量，并使腿和腰的肌肉衰弱。其结果是，会给膝盖带来进一步的负担，膝关节症进一步恶化，会产生称为废用综合征的症状，从而陷入恶性循环。另外，老年人外出机会的减少也会影响抑郁症、痴呆症、独立生活的继续等。本发明的组合物可减轻膝关节疼痛，因而，对于患者摆脱上述恶性循环等有用。
周围神经病变的疼痛是由四肢等中传递感觉器官信号的感觉神经元的异常所引起。感觉神经元的细胞体存在于脊髓背根神经节，并通过延伸神经纤维至四肢等的末端和脊髓内部，从而传递刺激信号。当感觉神经元产生异常时，在综合脊髓背根神经节和脊髓内部的信息的部位等中，产生过量的去极化等异常，其结果是，在身体的各个部分产生过敏性疼痛。作为产生这种周围神经病变的过敏性疼痛的疾病，例如，可举出脊柱神经障碍(例如，椎间盘突出症、腰部脊柱管狭窄症和变形性脊椎症等)、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征等。本发明的组合物优选适用于这些周围神经病变的疼痛。
在仅一侧手脚产生单侧疼痛时，具有产生疼痛的一侧手脚运动量下降的趋势，另一方面，另一侧的手脚因弥补下降的运动量而具有运动量增加的趋势。其结果是，左右两侧手脚的肌肉平衡破坏，机体能力降低。这种肌肉平衡的变化、机体能力的降低可通过不仅是上述变形性膝关节症引起的周围神经病变的疼痛，还有由运动、风湿和痛风引起的手脚关节疼痛等引起。本发明的组合物优选适用于这种肌肉平衡的变化、机体能力的降低。
本发明提供以下方法：一种周围神经病变的预防或改善方法，其包含向所需的对象施用有效量的本发明组合物；以及一种由周围神经病变引起的活动量下降的预防或改善方法，其包含向所需的对象施用有效量的本发明组合物。
这些方法还可为除医疗行为以外的方法。此处，“医疗行为”是指通过医师或牙医或者在医生或牙医的指导监督下进行的人治疗、手术或诊断的行为。
以下实施例中，对本发明进行更加具体的说明，但本发明并不局限于这些例子。
实施例
[实施例1]颗粒状粉体营养组合物1
将表2所示的各成分在小型高速混合器(NSK-150S，冈田精工株式会社制造)中混合5分钟。然后，在该混合物中以2～5重量％的比例加入蒸馏水和99.5％乙醇，并在该混合器中进行5分钟混炼，得到湿润混炼物。接着，使用带有1.0mmφ筛网(screen)的挤压造粒机对该湿润混炼物进行造粒，并在常压、70℃下干燥所得成形物2小时后，并将整粒1.05g的颗粒填充于铝制袋中。由此获得的颗粒状粉体营养组合物1即使在24℃条件下保存1年后，全部成分也能稳定存在。另外，该颗粒状粉体营养组合物1可溶解于温水而混合成营养剂使用，也可作为离子饮料使用。进一步地，该组合物1可与食盐等盐类、谷氨酸钠、核酸等混合加入各种食品中。
【表2】
[实施例2]颗粒状粉体营养组合物2
除了以下以外，其它如同实施例1，得到颗粒状粉体营养组合物2：使用乳钵代替实施例1中的高速混合器进行混炼，并将卧式挤出机(有限会社梅谷铁工所制造)作为挤压造粒机使用。
[实施例3]液体组合物胶囊填充品
混合表3所示的各成分，并使其总重量达到343.747mg，填充于植物性包膜的软胶囊中，并装于铝制袋内。这样获得的液状组合物(实施例2-1和2-2)即使在24℃、湿度78％的条件下保存1年后，全部成分也能稳定存在。
【表3】
[试验例1]在抗癌剂诱发的过敏性疼痛的大鼠中，对本发明组合物的过敏性疼痛的减轻效果进行的评价
通过以下实验，研究本发明组合物对由抗癌剂引起的过敏性疼痛的减轻效果。
根据体重，将6周龄雄性SD大鼠分成5组(1A组～1E组，N＝6)，对于1A组以外的其它4组腹腔给药5天抗癌药(奥沙利铂5mg/体重kg)，对于1A组腹腔给药5天生理盐水。另外，与腹腔给药同时开始的28天期间中，在光量期开始后4～5小时的时间段中，以每日一次的方式口服摄取下述评价液。对于施用于1D组和1E组的二十碳五烯酸，则使用相当于300mg/体重kg的鱼油(作为n-3系脂肪酸，相当于429mg/体重kg)。
[1A组～1E组的评价液]
1A组：蒸馏水
1B组：蒸馏水
1C组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg
1D组：二十碳五烯酸300mg/体重kg相当量
1E组：L-丝氨酸相当于10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸300mg/体重kg
自开始施用抗癌剂22天后和28天后，进行Von Frey试验。Von Frey试验是按照以下进行的试验：粗细不同的胶质丝(filament)(刺激强度：4g、8g和15g)分别以一定速度垂直压到脚底中央部时，观察引起足部反应(疼痛应答)的有无。各胶质丝针对左右脚分别每个按压5次，共计10次。按压的间隔为5分钟。在各刺激强度下，算出对于按压胶质丝次数(10次)的疼痛应答次数的比例(％)。
自开始施用抗癌剂第22天后的试验结果如图1所示，而自开始施用抗癌剂第28天后的试验结果如图2所示。
根据图1和图2的试验结果明显可知，在自开始施用抗癌剂22天后以及28天后中的任一情况下，与1A组相比，1B组的疼痛应答次数增加，因此，可确认抗癌剂诱发了过敏性疼痛。
在单独施用丝氨酸的组(1C组)中，在任一刺激强度下，与1B组相比，疼痛应答次数稍微减少，确认有过敏性疼痛的减轻效果，但其程度并没有显著差异。
在单独施用二十碳五烯酸的组(1D组)中，在任一刺激强度下，与1B组相比，几乎未见疼痛应答次数产生变化。
在丝氨酸和二十碳五烯酸并用给药的组(1E组)中，与1B组相比，疼痛应答次数显著减少，确认具有显著过敏性疼痛的减轻效果。
根据上述试验结果，认为通过将丝氨酸和n-3系脂肪酸并用给药，能有效减轻由抗癌剂引起的过敏性疼痛。
[试验例2]在用膝关节炎诱发剂(酵母聚糖Zymosan)所诱发的过敏性疼痛的大鼠中，对本发明组合物的过敏性疼痛减轻效果进行的评价
通过以下实验，研究本发明组合物在膝关节炎中的过敏性疼痛减轻效果。
根据体重，将8周龄雄性SD大鼠分成5组(2A组～2E组，N＝7)，并在2A组以外的其它4组中，将膝关节炎诱发剂(酵母聚糖Zymosan)2mg施用于右膝软骨部。另外，向右膝施用膝关节炎诱发剂的21天期间，在光明期开始后4～5小时的时间段中以每日一次的方式口服摄取下述评价液。对于施用于2D组和2E组的二十碳五烯酸，则使用相当于300mg/体重kg的鱼油(作为n-3系脂肪酸，相当于429mg/体重kg)。
[2A组～2E组的评价液]
2A组：蒸馏水
2B组：蒸馏水
2C组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg
2D组：二十碳五烯酸300mg/体重kg相当量
2E组：L-丝氨酸相当于10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸300mg/体重kg
自施用膝关节炎诱发剂7天后和14天后，进行Von Frey试验。Von Frey试验是按照以下进行的试验：粗细不同的胶质丝(刺激强度：4g、8g和15g)分别以一定速度垂直按压到脚底中央部时，观察引起足部反应(疼痛应答)的有无。各胶质丝针对左右脚分别每个按压5次，共计10次。按压的间隔为5分钟。在各刺激强度下，算出对于按压胶质丝次数(5次)的疼痛应答次数的比例(％)。
自施用膝关节炎诱发剂开始至7天后的针对右脚的试验结果如图3所示，而针对左脚的试验结果如图4所示。另外，自施用膝关节炎诱发剂14天后的针对右脚的试验结果如图5所示，而针对左脚的试验结果如图6所示。
在评价液摄取结束后(自施用膝关节炎诱导剂21天后)，禁食17小时，测定各组的体重、右脚和左脚的腓肠肌重量、肝脏重量以及副睾丸周围脂肪重量。右脚和左脚的腓肠肌重量的测定结果如图7所示。另外，右脚的腓肠肌重量与左脚的腓肠肌重量的比值(右脚/左脚)如图8所示。
根据图3～6的试验结果明显可知，自开始施用评价液7天后以及14天后(即自施用膝关节炎诱发剂7天后以及14天后)的情况中，与2A组相比，2B组的疼痛应答次数，不仅在在施用膝关节炎诱发剂的右脚中，在左脚中也显著增加。
在单独施用L-丝氨酸的组(2C组)中，在所有刺激强度下，与2B组相比，疼痛应答次数稍微减少，确认有过敏性疼痛的减轻效果，但其程度并没有显著差异。
在单独施用二十碳五烯酸的组(2D组)中，在任一刺激强度下，与2B组相比，几乎未见疼痛应答次数产生变化。
在L-丝氨酸和二十碳五烯酸并用给药的组(2E组)中，与2B组相比，疼痛应答次数显著减少。特别是，自施用膝关节炎诱发剂14天后，在刺激强度8g和15g下，确认双脚的疼痛应答次数具有显著的减少或减少趋势。
根据图7的测定结果明显可知，施用膝关节炎诱发剂的组(2B组～2E组)的右脚腓肠肌重量，与未施用膝关节炎诱发剂的组(2A组)相比，确认具有下降趋势。比较2C组～2E组的右脚腓肠肌重量时，2E组最高，其次是2D组，2C组最低。另外，由于施用膝关节炎诱发剂的组拖动右脚，因而，这些组中的左脚腓肠肌重量与未施用膝关节炎诱发剂的组相比，确认具有增加趋势。对于右脚腓肠肌重量与左脚腓肠肌重量的差异，2B组最大，并确认有10％以上的差异。比较2C组～2E组的双脚腓肠肌重量的差异时，2C组最大，其次是2D组，2E组最小。特别是，2E组中，确认右脚腓肠肌与左脚腓肠肌之间的平衡具有显著恢复。
对于体重、肝脏重量和副睾丸周围脂肪重量，确认各组之间没有显著差异。
根据上述试验结果，认为丝氨酸和n-3系脂肪酸的并用给药具有由抗癌剂引起的过敏性疼痛减轻作用和膝关节炎中的过敏性疼痛减轻作用，且认为该减轻作用中的任一情况中，并非各成分的单独效果，而是丝氨酸和n-3系脂肪酸的并用所起到的协同效果。由此，显示出丝氨酸和n-3系脂肪酸的并用对于包含大鼠在内的哺乳动物是有用的。
[试验例3]在诱发过敏性疼痛的大鼠中，针对本发明组合物所引起的过敏性疼痛减轻效果的苏氨酸影响评价
通过以下实验，研究苏氨酸的添加对本发明组合物引起的过敏性疼痛减轻效果的影响。
根据体重，将8周龄雄性SD大鼠分成6组(3A组～3F组，N＝6)，并在3A组以外的其它5组中，将膝关节炎诱发剂(酵母聚糖Zymosan)2mg施用于右膝软骨部。另外，向右膝施用膝关节炎诱发剂的第二天开始，在光明期开始后4～5小时的时间段中以每日一次的方式口服摄取下述评价液。对于施用于3C组～3F组的二十碳五烯酸，则使用相当于100mg/体重kg的鱼油(作为n-3系脂肪酸，相当于143mg/体重kg)。另外，如下所述，3C组～3F组将L-丝氨酸的施用量固定为10mg/体重kg，而L-苏氨酸的施用量在0.8～8.1mg/体重kg变化。
[3A组～3F组的评价液]
3A组：蒸馏水
3B组：蒸馏水
3C组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸100mg/体重kg相当量+L-苏氨酸8.1mg/体重kg(L-丝氨酸/L-苏氨酸＝1.30)
3D组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸100mg/体重kg相当量+L-苏氨酸4.1mg/体重kg(L-丝氨酸/L-苏氨酸＝2.56)
3E组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸100mg/体重kg相当量+L-苏氨酸2.0mg/体重kg(L-丝氨酸/L-苏氨酸＝5.25)
3F组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸100mg/体重kg相当量+L-苏氨酸0.8mg/体重kg(L-丝氨酸/L-苏氨酸＝13.13)
自施用膝关节炎诱发剂21天后，进行Von Frey试验。Von Frey试验是按照以下进行的试验：粗细不同的胶质丝(刺激强度：4g、8g和15g)分别以一定速度垂直按压到脚底中央部时，观察引起足部反应(疼痛应答)的有无。各胶质丝针对右脚分别按压5次。按压的间隔为5分钟。在各刺激强度下，算出对于按压胶质丝次数(5次)的疼痛应答次数的比例(％)。
自施用膝关节炎诱发剂21天后的针对右脚的试验结果如图9所示。
如图9所示，与3A组相比，确认了施用膝关节炎诱发剂的3B组的疼痛应答次数显著增加。
对于使L-苏氨酸施用量发生变化的3C～3F组中的3C组和3D组，与3B组相比，在任一刺激强度下，确认疼痛应答次数没有显著减少，但在3E组和3F组中，在多数刺激强度下确认有显著减少。也就是说，在相对于L-苏氨酸的L-丝氨酸的重量比(L-丝氨酸/L-苏氨酸)为2.56以下时，确认没有过敏性疼痛减轻效果，另一方面，当L-丝氨酸的比率高达5.25以上时，确认有该减轻效果。
根据上述试验结果明显可知，本发明组合物含有苏氨酸时，为了能充分发挥过敏性疼痛的减轻效果，丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)优选超过2.56。
[试验例4]在诱发过敏性疼痛的大鼠中，针对本发明组合物引起的过敏性疼痛减轻效果的饮食影响评价
通过以下实验，研究针对本发明组合物引起的过敏性疼痛减轻效果的饮食影响。
根据体重，将8周龄雄性SD大鼠分成5组(4A组～4E组，N＝6)，并在4A组以外的其它4组中，将膝关节炎诱发剂(酵母聚糖Zymosan)2mg施用于右膝软骨部。另外，向右膝施用膝关节炎诱发剂的第二天开始，在下述给药时间段中以每日一次的方式口服摄取下述评价液。4C组～4E组所摄取的L-丝氨酸量为10mg/体重kg，且作为EPA(二十碳五烯酸)，使用相当于100mg/体重kg的鱼油(作为n-3系脂肪酸，相当于143mg/体重kg)。各组的饮食与每日暗期开始的同时进行，且通过1次饮食所摄取的苏氨酸量以游离体换算时，其为313mg/体重kg。另外，通过1次饮食所摄取的丝氨酸量以游离体换算时，值为489mg/体重kg，该饮食的丝氨酸相对于苏氨酸的重量比(丝氨酸/苏氨酸)为1.56。
[4A组～4F组的评价液和给药时间段]
4A组：蒸馏水/自光明期开始9小时后的时间点给药
4B组：蒸馏水/自光明期开始9小时后的时间点给药
4C组：L-丝氨酸+EPA/自光明期开始9小时后的时间点给药
4D组：L-丝氨酸+EPA/即将进餐前
4E组：L-丝氨酸+EPA/进餐1小时后的时间点给药
自施用膝关节炎诱发剂14天后，进行Von Frey试验。Von Frey试验按照与试验例3相同的步骤进行。
自施用膝关节炎诱发剂14天后的针对右脚的试验结果如图10所示。
如图10所示，与4A组相比，确认施用膝关节炎诱发剂的4B组的疼痛应答次数显著增加。
从距离即将进餐3小时以上的时间段的光明期开始9小时后的时间点上，与4B组相比，确认了施用L-丝氨酸和EPA的4C组中的疼痛应答次数显著减少或减少趋势。另一方面，在即将进餐前给药的4D组中，与4B组相比，确认没有显著减少，而与4C组相比，其疼痛应答次数增加。进一步地，对于自进餐1小时后的时间点上给药的4E组，比4B组相比，确认疼痛应答次数显著减少或减少趋势，但与4C组相比时，在刺激强度8g和15g下，疼痛应答次数增加。
根据上述试验结果，可推断为了能充分发挥本发明组合物引起的过敏性疼痛减轻效果，本发明组合物的施用优选离进餐至少1小时以上，并优选离进餐更长时间。
[试验例5]诱发过敏性疼痛的大鼠中，本发明组合物对行动量的影响
通过以下实验，研究本发明组合物对行动量的影响。
根据体重，将8周龄雄性SD大鼠分成3组(5A组～5C组，N＝6)，并在5A组以外的其它2组中，将膝关节炎诱发剂(酵母聚糖Zymosan)2mg施用于右膝软骨部。另外，向右膝施用膝关节炎诱发剂的第二天开始，在光明期开始后4～5小时的时间段中以每日一次的方式口服摄取下述评价液。对于施用于5C组的二十碳五烯酸，使用相当于100mg/体重kg的鱼油(作为n-3系脂肪酸，相当于143mg/体重kg)。
[5A组～5C组的评价液]
5A组：蒸馏水
5B组：蒸馏水
5C组：L-丝氨酸10.5mg/体重kg+二十碳五烯酸100mg/体重kg相当量
自施用膝关节炎诱发剂7天后以及14天后，通过使用红外传感器的行动量测定装置(SUPERMEX，室町机械株式会社制造)来测定一整天的行动量。该7天后以及14天后的暗期(12小时)中的行动量测定结果如图11所示。
如图11所示，自施用膝关节炎诱发剂7天后以及14天后的这两日中，确认5B组的行动量低于5A组。5C组中，确认自施用膝关节炎诱发剂7天后的行动量下降被抑制到5B组中下降的约50％程度，且14天后的行动量恢复到与5A组相同的数值。
根据上述试验结果明确可知，本发明组合物能减轻过敏性疼痛，且能使下降的行动量恢复。
产业上的利用可能性
根据本发明，可提供周围神经病变的预防或改善用组合物。特别是，该组合物能起到减轻周围神经病变疼痛的效果，并可用于由抗癌剂施用引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经障碍(例如，椎间盘突出症、腰部脊柱管狭窄症和变形性脊椎症等)、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征等。另外，该组合物能预防或改善由周围神经病变引起的活动量下降。进一步地，该组合物以安全性确定的L-丝氨酸和n-3系脂肪酸为有效成分，因此，可长期安全地摄取，以提高摄取者的QOL。
本申请是基于在日本申请的特愿2014-088051(申请日：2014年4月22日)而提出，其内容全部包含于本说明书中。

Claims (12)

1.一种周围神经病变的预防或改善用组合物，其含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
2.如权利要求1记载的组合物，其中，n-3系脂肪酸包含选自由二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸构成的群中的一种以上。
3.如权利要求1或2记载的组合物，其中，相对于氨基酸总量，丝氨酸的量为50重量％以上。
4.如权利要求1～3中的任一项记载的组合物，其中，(1)实质上不含有苏氨酸，或(2)丝氨酸相对于苏氨酸的重量比为2.60以上。
5.如权利要求1～4中的任一项记载的组合物，其中，相对于脂质总量，n-3系脂肪酸的量为20重量％以上。
6.如权利要求1～5中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物是一次性摄取量的单位包装形式，且一单位中含有0.1g以上的丝氨酸、0.03g以上的n-3系脂肪酸。
7.如权利要求1～6中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变是选自由抗癌剂引起的周围神经病变、变形性膝关节症引起的周围神经病变、脊柱神经病变、周围神经干的机械式压迫引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、肾病尿毒性周围神经病变、带状疱疹引起的周围神经病变以及格林-巴利综合征构成的群中的任一种。
8.如权利要求1～6中的任一项记载的组合物，其中，周围神经病变是由抗癌剂引起的周围神经病变或变形性膝关节症引起的周围神经病变。
9.一种由周围神经病变引起的活动量下降的预防或改善用组合物，其含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
10.如权利要求1～9中的任一项记载的组合物，其中，所述组合物为医药品。
11.一种周围神经病变的预防或改善方法，其包含向需要其的对象施用有效量的组合物；所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
12.一种组合物在周围神经病变的预防或改善中的应用，其中，所述组合物含有：含丝氨酸的氨基酸和含n-3系脂肪酸的类脂。
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