CN107624068A - 包含肉桂醛和锌的组合物及此类组合物的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组合物，所述组合物包含一定量的肉桂醛，所述量的肉桂醛是口服可耐受的，从而避免令人不愉悦的口感，并且在胃肠道中也是可耐受的。所述肉桂醛补充有锌，并且所述组合能有效地增加能量消耗、交感神经系统活动或脂肪氧化中的至少一者。包含肉桂醛和锌的组合的所述组合物可用于支持体重管理或促进体重减轻的方法、预防肥胖或超重的方法以及治疗预防肥胖或超重的方法中。所述组合物可改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、认知表现、认知、心境或记忆中的一者或多者。所述组合物可实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。

Description

包含肉桂醛和锌的组合物及此类组合物的使用方法
背景技术
本发明整体涉及包含肉桂醛和锌的组合物及其使用方法。更具体而言，本发明涉及施用一定量的肉桂醛，该一定量的肉桂醛适于经口食用，并且与锌组合，可提供以下效果中的一种或多种：(i)增加能量消耗和脂肪氧化；(ii)改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、心境、记忆和/或认知；或(iii)选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
过去数十年间，肥胖患病率在全世界已经升高至流行性的比例。全世界约有10亿人超重或肥胖，这些病症增加了死亡率、流动成本和经济成本。当能量摄入大于能量消耗时发生肥胖，过量的能量主要作为脂肪贮存在脂肪组织中。可通过降低能量摄入或生物利用率、增加能量消耗和/或减少作为脂肪贮存，来实现体重减轻以及预防体重增加。
对刺激性感觉的潜在分子机理的研究揭示存在两种阳离子通道，即TRPV1(瞬时受体电位V1)和TRPA1(瞬时受体电位A1)，它们在对口腔施加神经支配的体觉纤维中表达。TRPV1是针对热和灼热感如辣椒素(红辣椒中的辛辣化合物)的受体。TRPA1则响应于冷的和刺激性的化合物；在适中的浓度下，TRPA1激动剂呈现出令人愉悦的麻刺感。
TRPV1激动剂辣椒素因其能增加能量消耗和脂肪氧化而广为人知，但有效剂量却是中等水平甚至较高水平(20mg及以上)。参见例如，Ludy et al，“The effects ofhedonically acceptable red pepper doses on thermogenesis and appetite，”Physiol.Behav.,Mar.1,102(3-4):251-8(2011)(Ludy等人，“愉悦意义上可接受的红辣椒剂量对生热作用和食欲的影响”，《生理学与行为》，2011年3月1日，第102卷第3-4期，第251-258页)。此外，辣椒素是一种特别刺激性的且有毒的化合物。与口服施用辣椒素相关联的生理效应包括自舌头中部到喉部的灼热感、呼吸短促、眩晕、恶心和自发性呕吐。因此，只可施用少量的辣椒素，以免引起个体的不适。由于含有辣椒素的食物产品提供了令人感到非常不愉悦的口感，因此这类产品通常不被消费者所接受。具体而言，灼热效应被认为是非常令人不快的，从而影响食物产品的食用。
到目前为止，唯一表现出对人体新陈代谢产生影响的源自香料的成分是辣椒素。例如，针对芥末、辣根、黑胡椒和生姜对人体能量平衡和食物摄入的影响的研究并没有确定这些生的香料有任何影响。Gregersen et al.，“Acute effects of mustard,horseradish,black pepper and ginger on energy expenditure,appetite,ad libitumenergy intake and energy balance in human subjects，”Br.J.Nutr.,5:1-8(July2012)(Gregersen等人，“芥末、辣根、黑胡椒和生姜对人类受试者的能量消耗、食欲、随意的能量摄入和能量平衡的急性效应”，《英国营养学杂志》，2012年7月，第5卷第1-8页)。然而，有效剂量的辣椒素过于强烈，以至于由于辣味而不能包括在食物产品中，或者由于胃肠道不耐受而无法下咽。
源自肉桂的化合物肉桂醛是能活化TRPA1但不活化TRPV1或TRPM8的α,β-不饱和醛，其EC50为大约10μM。肉桂醛与TRPA1以共价方式相互作用。肉桂醛的风味没有辣椒素浓烈。然而，肉桂醛在相对较高浓度下是刺激性的并且具有强烈的肉桂风味。
另一种不利地影响一些个体的病症是他们的身体组织对胰岛素未做出适当的响应。组织中的胰岛素受体不再充分地发挥作用，并且葡萄糖依赖性细胞无法识别胰岛素的存在。因此，胰腺需要分泌更多的胰岛素来帮助葡萄糖进入这些细胞。胰腺通过产生更多的胰岛素以设法跟得上对胰岛素需求的升高。这种现象被称为胰岛素抗性(也被称为低胰岛素敏感性)。许多患有胰岛素抗性的人在其血液中同时循环着高水平的葡萄糖和胰岛素。最终，胰腺无法跟上机体对胰岛素的需求，从而导致II型糖尿病。
胰岛素抗性和II型糖尿病与心脏病发作、中风、截肢、糖尿病视网膜病变和肾衰竭风险升高相关联。对于极端情况，四肢的循环受到影响，可能需要截肢。听觉、视觉和认知能力的丧失也与这些病症有关。
儿童和成人中胰岛素抗性的管理基本上都基于膳食和生活方式改变，包括更健康的膳食习惯和增加运动。这些措施在改善胰岛素敏感性和减缓疾病进展中可为非常有效的，但它们难以实施，而且大多数患者实际上没有遵守。II型糖尿病可用促进胰岛素敏感性的药物治疗，但它们在降低疾病进展速度方面的功效非常低。在该疾病的晚期需要胰岛素治疗。
已建议将含有n-3多不饱和脂肪酸、纤维、低聚糖和甚至益生菌的产品作为营养解决方案来改善胰岛素敏感性和降低胰岛素抗性。然而，这些营养干预的功效非常有限，甚至有争议，研究表明没有效果或甚至有有害的效果。
TRPV1激动剂辣椒素可改善胰岛素敏感性；然而，如上所述，辣椒素是一种特别辛辣且有毒的化合物，有效剂量的辣椒素过于强烈，以至于由于辣味而不能包含在食物产品中，或者由于胃肠不耐受而无法下咽。
又一种不利地影响一些个体的病症是神经传递受损，例如低水平的神经递质如肾上腺素。神经传递受损与心境障碍例如抑郁、焦虑障碍和提高的压力易感性有关，并且还与认知功能障碍有关。
已知富含碳水化合物的食物提供用于身体活动能力的重要代谢燃料，但它们对心境和认知表现的作用还不是非常清楚。然而，易怒和攻击性受到胰岛素释放、食用膳食的频率以及这些膳食对血糖值的作用方面的个体差异的影响。Benton，“Carbohydrateingestion,blood glucose and mood，”Neuroscience and Biobehavioral Reviews,26:293-308(2002)(Benton，“碳水化合物摄取、血糖和心境”，《神经科学与生物行为学评论》，第26卷，第293-308页(2002年))。此外，控制血糖水平的能力与心境和认知两者有关。例如，在其中对参与者进行口服葡萄糖耐受性测试和认知测试的研究中，老年组显示葡萄糖耐受性较差的那些人忘记更多词并且决定时间更慢；并且在葡萄糖耐受性差的那些参与者中，血糖降到基线值以下的趋势与更好的心境和更快的工作记忆相关。Young and Benton，“The nature of the control of blood glucose in those with poorer glucosetolerance influences mood and cognition，”Metab.Brain Dis.(Mar.26,2014)(Young和Benton，“葡萄糖耐受性较差的人群中的血糖控制特性会影响心境和认知”，《代谢性脑疾病》，2014年3月26日)。
还有一种不利地影响一些个体的病症是高血压。血压是在心脏泵出血液时血液推挤动脉壁的力。高血压是一种与较高心血管疾病风险相关的严重病症并且可导致例如冠心病、心力衰竭、中风、肾衰竭以及其它健康问题。
高血压症是由持续的高血压引起的病症。高血压症是其中体循环动脉血压超出正常范围的一种心脏慢性医学病症。高血压症通常是指其中收缩压为140mmHg或更高或者舒张压为90mmHg或更高的病症。高血压症分为原发性或继发性。约90-95％的高血压症病例是原发性高血压症，其指尚未发现医学病因的高血压。剩下5-10％的病例是继发性高血压症，其指由影响肾脏、动脉、心脏或内分泌系统的其它病症引起的高血压。
高血压症的发病率在全世界都在增长。此外，高血压症可引起致死性并发症诸如脑卒中、心力衰竭和冠状动脉疾病，甚至是在不表现出外部症状的轻微或轻度患者中。
发明内容
本发明人出乎意料地确定了肉桂醛和锌对TRPA1的药理活性的协同增效作用。利用这种协同增效作用，可通过用少量的锌补充肉桂醛来降低肉桂醛的有效量。降低量的肉桂醛可减少芳香的影响而同时保持对TRPA1活性的良好效力。此外，该协同增效作用仅需要低浓度的锌(<1μM)，这是有利的，因为个体可能已经通过他们的膳食(尤其是在食用了补充剂的情况下)接受了锌。
本发明人确定了肉桂醛和锌对在细胞模型中表达的TRPA1的药理活性的协同增效作用。就本发明人所知，这是第一次显示该组合的协同增效作用。这种协同增效作用是显著的，因为与辣椒素相比，肉桂醛对能量消耗和交感神经系统活动的影响显著更高，对脂肪氧化也有等效的效果，并且肉桂醛的调味水平明显不如辣椒素强烈。
此外，不希望受理论束缚，本发明人相信，利用肉桂醛和锌的组合协同活化TRPA1，能有效地改善这些方面中的一者或多者：胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、心境、记忆或认知。此外，本发明人相信，利用肉桂醛和锌的组合协同活化TRPA1，能有效地模块一氧化氮水平来治疗或预防高血压、治疗或预防心血管疾病和/或实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
因此，在一般实施方案中，本发明提供了一种用于体重维持的方法。该方法包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在一个实施方案中，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地增强选自能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化的至少一种特性。
在一个实施方案中，该组合物包含可提供至少一部分肉桂醛的肉桂精油提取物。
在一个实施方案中，至少一部分肉桂醛选自分离的肉桂醛和合成的肉桂醛。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于促进体重减轻的方法。该方法包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防肥胖或超重的方法。该方法包括向具有这种风险的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗肥胖的方法。该方法包括向肥胖个体施用包含治疗有效量的肉桂醛和锌的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含肉桂醛和锌的用于体重减轻的组合物。
在一个实施方案中，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地增强选自能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化的至少一种特性。
在一个实施方案中，该组合物是食物产品，在该食物产品中肉桂醛以31.87ppm(调味品，佐料)至最高6191ppm(口香糖)(费纳罗利手册(Fenaroli’s Handbook)；Burdock,2010)的调味浓度存在。
在一个实施方案中，该组合物是食物产品，在该食物产品中肉桂醛:锌的比率为1:0.5至1:0.005，优选1:0.03(单位为摩尔浓度)。
在一个实施方案中，该组合物还包含对于促进体重维持或体重减轻而言的治疗有效量的附加成分。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于促进体重减轻的方法。该方法包括向进行体重减轻计划的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在一个实施方案中，体重减轻计划选自低脂肪饮食、低碳水化合物饮食、低热量饮食、极低热量饮食、耐力训练、力量训练，以及它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备用于体重减轻的食物产品的方法。该方法包括将肉桂醛和锌添加至选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分中。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性以及它们的组合的特性的方法。该方法包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在一个实施方案中，所述个体选自早产婴儿、经历过宫内生长受限的婴儿、罹患妊娠糖尿病的孕妇、罹患胰岛素抗性的人、罹患葡萄糖耐受性受损的人和罹患II型糖尿病的人。
在一个实施方案中，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地改善选自胰岛素抗性、葡萄糖耐受性以及它们的组合的特性。
在一个实施方案中，该组合物为食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
在一个实施方案中，该组合物包含可提供至少一部分肉桂醛的肉桂精油提取物。
在一个实施方案中，至少一部分肉桂醛选自分离的肉桂醛和合成的肉桂醛。
在一个实施方案中，将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含肉桂醛和锌的组合物。肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地改善选自胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性的至少一种特性。
在一个实施方案中，该组合物为食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
在一个实施方案中，该组合物为食物产品，其中肉桂醛:锌的比率为1:0.5至1:0.005。
在一个实施方案中，该组合物为包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分的食物产品。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于改善认知表现、认知、心境或记忆中的一者或多者的方法，该方法包括向有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
在一个实施方案中，所述个体具有选自以下的病症：认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍、记忆丧失以及它们的组合。
在一个实施方案中，将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备食物产品的方法，该方法包括将肉桂醛和锌添加至选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分中，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地改善食用所述食物产品的个体的选自下列的至少一种特性：胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、认知表现、认知、心境和记忆。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗高血压的方法。该方法包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于预防高血压的方法。该方法包括向具有这种风险的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于治疗心血管疾病的方法，包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种用于预防心血管疾病的方法。该方法包括向具有这种风险的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种在个体中实现治疗效果的方法，所述治疗效果选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合，所述方法包括向该个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周。
在另一个实施方案中，本公开提供了包含肉桂醛和锌的组合物，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。该组合物可以是食物产品，其中肉桂醛:锌的比率为1:0.5至1:0.005。该组合物可以是包含选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分的食物产品。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备食物产品的方法。该方法包括将肉桂醛和锌添加至选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分中，肉桂醛在该组合物中存在的量对于摄入而言是安全且可耐受的，并且与锌组合，能有效地实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本发明的一个优点是增加能量消耗。
本发明的另一个优点是增加交感神经系统活动。
本发明的又一个优点是增加脂肪氧化。
本发明的再一个优点是利用可在食物产品中容易且安全地使用的化合物来增加能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化。
本发明的一个附加优点是利用可存在于香料中的天然存在的化合物来增加能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化。
本发明的另一优点是在副作用可耐受或无副作用的情况下增加能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化。
本发明的再一个优点是支持体重管理、促进体重减轻和/或治疗或预防肥胖或超重。
本发明的又一个优点是使用相对于辣椒素而言可接受性提高、剌激性降低且在胃肠道中的耐受性改善的化合物来增加能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化。
本发明的另一个优点是用锌补充肉桂醛从而需要较少肉桂醛来增加能量消耗。
本发明的再一个优点是改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。
本发明的又一个优点是用可在食物产品中容易并安全使用的化合物来改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。
本发明的一个附加优点是用可存在于香料中的天然存在的化合物来改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。
本发明的另一个优点是在副作用可耐受或无副作用的情况下改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。
本发明的再一个优点是用相对于辣椒素而言可接受性提高、剌激性降低并且在胃肠道中的耐受性改善的化合物来改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。
本发明的另一个优点是改善心境、记忆或认知中的至少一者。
本发明的另一个优点是用可在食物产品中容易并安全地使用的化合物来改善心境、记忆或认知中的至少一者。
本发明的一个附加优点是用可存在于香料中的天然存在的化合物来改善心境、记忆或认知中的至少一者。
本发明的另一个优点是在副作用可耐受或无副作用的情况下改善心境、记忆或认知中的至少一者。
本发明的另一个优点是用相对于辣椒素而言可接受性提高、剌激性降低并且在胃肠道中的耐受性改善的化合物来改善心境、记忆或认知中的至少一者。
本发明的又一个优点是实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本发明的再一个优点是使用可容易且安全地用于食物产品中的化合物来实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本公开的一个附加优点是使用可存在于香料中的天然存在的化合物来实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本公开的另一个优点是提供可耐受的副作用或无副作用，同时实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本公开的又一个优点是使用相对于辣椒素而言可接受性提高、剌激性降低且在胃肠道中的耐受性改善的化合物来实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
本发明的再一个优点是治疗或预防高血压。
本发明的一个附加优点是治疗或预防心血管疾病。
本文还描述了额外的特征和优点，并且根据以下具体实施方式和附图，这些特征和优点将显而易见。
附图说明
图1示出肉桂醛的化学结构。
图2示出了肉桂醛可增加能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化的推测机制。
图3示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的能量消耗的示图。
图4示出了在摄入各种化合物之后基于AUC的能量消耗的示图。
图5示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的餐后脂肪氧化的示图。
图6示出了在摄入各种化合物之后基于AUC的餐后脂肪氧化的示图。
图7示出了在摄入各种化合物之后所经历的鼻部温度升高的示图。
图8示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的相对于基线的颏部温度的示图和表格。
图9示出了将4.88ppm的辣椒素和350ppm的肉桂醛进行对比的口味试验结果。
图10示出了CHO细胞中表达的TRP通道的活性的体外测量结果的示图，该测量是通过用荧光染料测量细胞内的钙浓度来进行。
图11示出长期摄取肉桂醛或对照物的小鼠的胰岛素敏感性的曲线。
具体实施方式
本文中表示的所有百分比均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。提及pH时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的pH。如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。如本文所用，“约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选为该所提及数字的-1％至+1％，以及最优选地该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。
“预防”包括降低病症或疾病的风险和/或严重程度。术语“治疗”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或疾病的发展)，也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻确诊的病理学病症或疾病的症状并/或中断其进展的治疗性措施；和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗患病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或用于预防或防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。
对于成人，“高血压”是140mmHg或更高的收缩压和/或90mmHg或更高的舒张压。高血压包括原发性高血压症和继发性高血压症。具有高血压“风险”的个体的非限制性示例包括60岁或年龄更大的人、超重或肥胖的个体、每天至少抽一次烟的个体、每天食用至少2.4g钠的人、每天食用少于4.7g钾的人、每周进行有氧运动少于3天的个体、每天饮用超过3个单位的酒精的男性、每天饮用超过2个单位的酒精的女性、母亲或父亲有高血压的个体以及(i)收缩压为120至139mmHg并且舒张压为40至80mmHg或(ii)收缩压为70至140mmHg并且舒张压为80至89mmHg的个体。
心血管疾病是与高血压相关的疾病。心血管疾病的非限制性示例包括冠心病、心力衰竭、外周动脉疾病、高血压性视网膜病变、高血压性脑病、中风、肾衰竭以及它们的组合。具有心血管疾病“风险”的个体的非限制性示例包括患有高血压的个体、具有高血压风险的个体以及具有高血胆固醇(如总胆固醇为240mg/dL或更高，和/或LDL(低密度脂蛋白)为160mg/dL或更高)、糖尿病和超重或肥胖的个体。从人群的角度来看，舒张压降低2mm Hg预计会使中风风险降低15％，冠心病风险降低6％(Cook N R,Cohen J,Hebert P,Taylor JO,Hennekens C H.Implications of small reductions in diastolic blood pressurefor primary prevention.Arch Intern Med.1995；155:701-709(Cook N R、Cohen J、Hebert P、Taylor J O、Hennekens C H，舒张压小量降低对于初级预防的意义，《内科医学档案》，1995年；第155卷，第701-709页))。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻个体症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。相对的术语“改善”、“增加”、“增强”等是指包含肉桂醛和锌的组合物(本文所公开的)相对于缺少肉桂醛和锌但其它方面相同的组合物的效果。
“动物”包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于啮齿动物，水栖哺乳动物，诸如狗和猫之类的家畜，诸如羊、猪、牛和马之类的农畜，以及人类。在使用“动物”、“哺乳动物”或其复数形式时，这些术语还适用于能够具有通过段落上下文表现出的或意欲表现出的作用的任何动物。如本文所用，术语“患者”应被理解为包括接受或意欲接受本文所定义的治疗的动物，尤其是哺乳动物，并且更尤其是人。虽然本文中常用术语“个体”和“患者”来指人，但本发明并非限制于此。因此，术语“个体”和“患者”是指可受益于治疗的任何动物、哺乳动物或人。
“超重”被定义为人的BMI介于25和30之间。“肥胖”被定义为人的BMI大于30。“体重减轻”是总体重的减少。例如，体重减轻可以是指为了改善结实度、健康和/或外形的总身体质量的减少。“体重管理”或“体重维持”涉及维持总体重。例如，体重管理可以涉及将BMI维持在视为正常的18.5-25的范围内。
如上所述，本发明人出乎意料地发现了肉桂醛和锌对TRPA1的药理活性的协同增效作用。利用这种协同增效作用，可通过用少量的锌补充肉桂醛来降低肉桂醛的有效量。因此，不同于在没有锌的情况下的肉桂醛，肉桂醛和锌的组合能够在食物中以在风味/味道和在胃肠道这两方面都安全且可耐受的浓度影响能量消耗、交感神经系统活动和脂肪氧化。此外，该协同增效作用只需要低浓度的锌(体外<1μM)。不受理论束缚，本发明人相信，肉桂醛和锌协同地刺激了交感神经系统并且由此刺激了儿茶酚胺分泌。增加的儿茶酚胺分泌通过β肾上腺素能刺激来增强生热作用和底物氧化。参见图2。
因此，本发明提供的组合物包含一定量的肉桂醛，该量的肉桂醛是安全的且是口服可耐受的，例如不会引起令人不愉悦的口感，并且与锌组合，相对于不含肉桂醛和锌而在其他方面相同的组合物，还能有效增加能量消耗、交感神经系统活动或脂肪氧化中的至少一者。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周，优选持续至少一个月。
肉桂醛可商购。该组合物中的肉桂醛可以在肉桂精油提取物(例如，肉桂皮的油的蒸汽蒸馏提取物)中提供；可以是分离的肉桂醛，例如从肉桂精油中分离；或者可以是合成的肉桂醛，例如，苯甲醛和乙醛的醛醇缩合的产物。肉桂醛在该组合物中的浓度优选为31.87ppm(调味品、佐料)至最高6191ppm(口香糖)(费纳罗利手册；Burdock,2010)的调味浓度。在一个实施方案中，肉桂醛以约100.0ppm或更少的量存在于组合物中。
作为非限制性示例，肉桂醛在以下组合物中的存在量如下：
酒精饮料：最高至498.8ppm，例如约435.6ppm
烘烤物：最高至367.4ppm，例如约273.8ppm
口香糖：最高至6191.0ppm，例如约1533.0ppm
调味品或佐料：最高至31.87ppm，例如约17.48ppm
冷冻奶制品：最高至77.96ppm，例如约72.98ppm
水果冰：最高至900.0ppm，例如900.0ppm
明胶或布丁：最高至109.4ppm，例如约100.3ppm
肉汁：最高至800.0ppm，例如约640.0ppm
硬糖：最高至1003.0ppm，例如约792.2ppm
肉制品：最高至39.09ppm，例如约6.97ppm
非酒精饮料：最高至67.82ppm，例如约52.71ppm
软糖：最高至370.0ppm，例如370.0ppm
锌的优选形式包括氯化锌、硫酸锌、乳酸锌和柠檬酸锌。肉桂醛:锌的比率优选为1:0.5至1:0.005，更优选1:0.03(单位为摩尔浓度)。
在一个实施方案中，包含肉桂醛和锌的组合物可以在支持体重管理或促进体重减轻的方法中使用。例如，可将该组合物施用给正在管理其体重或正进行体重减轻计划的个体，例如哺乳动物。体重减轻计划可包括例如体重减轻饮食(例如，以下中的一者或多者：低脂肪饮食，例如少于20％的热量来自脂肪，优选少于15％的热量来自脂肪的饮食；低碳水化合物饮食，例如少于20％的热量来自碳水化合物的饮食；低热量饮食，例如相对于个体此前的餐前摄入而言每日热量较少的饮食，或者相对于相似体型的普通人而言每日热量较少的饮食；或者极低热量饮食，例如每日800kcal(3,300kJ)或更少的饮食)。除此之外或者作为另一种选择，体重减轻计划可包括体重减轻训练方案(例如耐力训练和/或力量训练)。在另一个实施方案中，可通过将包含肉桂醛和锌的组合物施用给具有肥胖或超重风险的个体，以将该组合物在用于预防肥胖或超重的方法中使用。在又一个实施方案中，可通过将包含肉桂醛和锌的组合物施用给对治疗肥胖或超重有需要的个体，以将该组合物在用于治疗肥胖或超重的方法中使用。在一个实施方案中，将包含肉桂醛和锌的组合物施用给哺乳动物，例如人类。该组合物还可包含附加的重量减轻成分。
如图11中所示，长期用包含0.2重量％肉桂醛的高脂肪膳食饲养的小鼠，相对于用不含肉桂醛的相同高脂肪膳食饲养的小鼠而言具有改善的胰岛素敏感性。因此，所述组合物包含一定量的肉桂醛，该量的肉桂醛是安全的且是口服可耐受的，例如不会引起令人不愉悦的口感，并且与锌组合，相对于不含肉桂醛和锌而在其他方面相同的组合物，还能有效增强交感神经系统活动，此外能改善胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性。因此，所述组合物可降低血糖。
在一个实施方案中，可在用于改善有需要的个体的胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性的方法中施用该包含肉桂醛和锌的组合物。可将该组合物施用给早产的和/或经历过宫内生长受限(IUGR)的婴儿(年龄在12个月以下的儿童)、罹患妊娠糖尿病的孕妇；或者罹患胰岛素抗性和/或II型糖尿病的儿童(年龄为12岁以下)、青少年(年龄为12至18岁)或成人(年龄超过18岁)，例如动物，如人。该组合物可通过改善受试者的胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性来降低血糖。该组合物的施用可为每天至少一次并持续至少一周，优选至少一个月，更优选至少一年。
如上所述，葡萄糖耐受性与心境、记忆和认知之间存在直接的联系。例如，在其中对参与者进行口服葡萄糖耐受性测试和认知测试的研究中，老年组显示葡萄糖耐受性较差的那些人忘记更多词并且决定时间更慢；并且在葡萄糖耐受性差的那些参与者中，血糖降到基线值以下的趋势与更好的心境和更快的工作记忆相关。参见例如Young和Benton(2014)。因此，不受理论束缚，本发明人相信，肉桂醛和锌协同地提高胰岛素敏感性和/或葡萄糖耐受性，因而可改善心境、记忆或认知中的一者或多者。
因此，在一个实施方案中，可在改善有需要的个体的认知表现、认知、心境或记忆中的一者或多者的方法中施用该包含肉桂醛和锌的组合物。该组合物可治疗或预防个体的认知衰退、轻度认知损害、痴呆、心境障碍或记忆丧失中的一者或多者，所述个体具有这些病症中的一种或多种。该组合物的施用可为每天至少一次并持续至少一周，优选至少一个月，更优选至少一年。该组合物可施用给婴儿(年龄在12个月以下的儿童)、儿童(年龄为12岁以下)、青少年(年龄为12至18岁)、成人(年龄超过18岁)或老龄个体(度过其所在国平均预期寿命的前三分之二，优选地，度过其所在国平均预期寿命的前四分之三；老龄人是实足年龄为65岁或更老的人)。
认知表现可表示为学习的能力和速度、解决智力问题的能力和速度、形成和唤起记忆的能力、反应时间等等。认知被理解为心理过程，例如理解、推理、决策、计划、学习、记忆、联想、概念形成、语言、注意力、感知、动作、问题解决和心理意象。认知衰退可表现为记忆衰退；健忘；记词或记名字困难；和/或记忆力、集中力、计划或组织的能力、执行复杂任务的能力和/或认知表现衰退；并且可由年龄、压力、疾病或其他原因导致。认知损害可表现为以下的一者或多者：短期记忆丧失、学习能力下降、学习速度下降或注意力下降。
术语“心境”是指在特定时间的感觉的状态或质量(情感状态)。心境与简单情感的不同之处在于心境较不具体、激烈程度较低，并且不太可能被特定刺激物或事件所触发。心境通常具有积极效价或消极效价(valence)。改善的心境可包括以下的一者或多者：焦虑水平降低、压力水平降低、感知到的能量水平提高或情感状态更加积极。
在一个实施方案中，包含肉桂醛和锌的组合物可以在调节一氧化氮(NO)水平的方法中使用。就这一点而言，TRPA1可对NO水平有影响(参见例如，Sinha et al.,PLoS ONE 10(4):e0122189(Apr.1,2015)(Sinha等人，PLoS ONE 10(4):e0122189(2015年4月1日)))；并且如上文所论述的，本发明人出乎意料地发现了肉桂醛和锌对TRPA1的药理活性的协同增效作用。NO对血管松弛以及血流输送至体内组织很重要。随着血流量改善，血液中的营养物质和其它化合物可更有效地输送至骨骼肌组织。此外，NO是合成代谢信号以及用于刺激蛋白质合成和诸如多胺之类的生长因子的释放的促进剂。NO还导致胰岛素和IGF-1的释放，从而导致合成代谢底物摄入以及该底物的生物利用增加。NO还通过T细胞刺激来参与免疫功能。
因此，在一个实施方案中，可将包含肉桂醛和锌的组合物施用给个体诸如人，以调节该个体中的一氧化氮(NO)水平，例如通过缓解因合成受损和/或过度氧化降解引起的一氧化氮释放进动脉壁的量减少。例如，可将包含肉桂醛和锌的组合物施用给患有心血管疾病或有患心血管疾病风险的个体，诸如哺乳动物，以治疗或预防心血管疾病。作为另一个示例，可将包含肉桂醛和锌的组合物施用给患有高血压或有患高血压风险的个体，诸如哺乳动物，以治疗或预防高血压。作为又一个示例，可将包含肉桂醛和锌的组合物施用给个体，以实现选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。可将该组合物施用给个体，每天至少一次，持续至少一周，优选持续至少一个月。
包含肉桂醛和锌的组合物可以是药物、食物产品、医疗食品、口服营养补充剂、营养组合物、口服化妆品或食物产品的补充剂，并且优选经口施用。医疗食物产品是专门配制的并旨在用于疾病或医学病症的饮食管理(例如，预防或治疗疾病或不希望的医学病症)。医疗食物产品可提供临床营养，例如，满足存在医学病症的患者或具有特定营养需求的其他人士的特殊营养需求。医疗食物产品的形式可以是完全膳食、部分膳食、作为食品添加剂或者用于溶解的粉末。
食物产品、医疗食品或营养组合物包含任何数目的任选附加成分，包括常规食品添加剂，例如一种或多种蛋白质、碳水化合物、脂肪、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的物质、螯合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、调味剂、矿物质、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂和/或维生素。可以按任何合适的量添加所述任选成分。
食物产品、医疗食品或营养组合物可以是任何口服营养形式，例如作为保健饮料，作为即食饮料，任选地作为软饮料，包括酒吧里的果汁、牛奶奶昔、酸奶饮料、冰沙或大豆基饮料，或者分散于任何类型的食品中，例如烘烤产品、谷物棒、奶棒、快餐食品、汤、早餐谷物、穆兹利(mueslis)、糖果、片(tabs)、曲奇、饼干、薄脆饼干(如米饼)和乳制品。
补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可含有保护性亲水胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂以及凝胶形成剂。补充剂还可含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
可将补充剂作为可摄入的载体或承载物添加到消费者可接受的产品中。此类载体或承载物的非限制性示例为药物、食品组合物和宠物食品组合物。食品和宠物食品组合物的非限制性示例为牛奶、酸奶、凝乳、奶酪、发酵乳、乳基发酵产品、基于发酵谷物的产品、乳基粉、人乳、早产儿配方食品、婴儿配方食品、口服补充剂和管饲物。
实施例
下列非限制性实施例给出了科学数据，这些数据得出并支持如下观点：施用肉桂醛和锌的组合协同地活化TRPA1，在不产生无法忍受的味道或胃肠影响的情况下，提供以下效果中的一者或多者：(i)增加能量消耗和脂肪氧化；(ii)改善胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性、心境、记忆和/或认知；或(iii)选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合的治疗效果。
实施例1
向人类受试者施用安慰剂、清凉调味剂、辣椒素或肉桂醛。在摄入后八十分钟内，测定能量消耗。图3示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的能量消耗的示图。图4示出了在摄入各种化合物之后基于AUC的能量消耗的示图。图3和图4表明，与安慰剂相比，摄入肉桂醛之后，能量消耗增加。
在摄入各种化合物后90分钟内，测定餐后脂肪氧化。图5示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的餐后脂肪氧化的示图。图6示出了在摄入各种化合物之后基于AUC的餐后脂肪氧化的示图。图5和图6表明，与安慰剂相比，摄入肉桂醛之后，餐后脂肪氧化维持在较高的水平。
在摄入各种化合物后十五分钟内，分析受试者的鼻部温度。图7示出了在摄入各种化合物之后所经历的鼻部温度升高的示图。图7表明，在摄入后十五分钟，辣椒素和肉桂醛使鼻部温度升高，这说明它们刺激了相同的自主温度调节通路。
在摄入各种化合物后八十分钟内，测定受试者的颏部温度。图8示出了在摄入各种化合物之后随着时间流逝的相对于基线的颏部温度的示图和表格。图8证明，在摄入后肉桂醛可增加颏部温度持续一段延长的时间，从而表明血流增加，这可能反映了交感性自主活动。
这些结果表明，辣椒素和肉桂醛可通过引发鼻部毛细血管上的血管舒张神经反射来引发相同的短期自主温度调节响应。通过测量面部温度所确定的增加的交感神经活动(颏部上血流量增加)可解释通过间接测热法测定的能量消耗增加。
实施例2
向人类受试者施用包含4.8ppm辣椒素或350ppm肉桂醛的组合物。图9示出了对比味道测试结果的示图。87.9％的参与者判定辣椒素为强烈至非常强烈，相比之下对于肉桂醛仅为20.5％。为了实现辣椒素和肉桂醛对脂肪氧化的相似效果，辣椒素的剂量低于可用作调味剂的最大剂量(根据费纳罗利手册，Burdock,2010，该最大剂量为7ppm)的约1.5倍，而肉桂醛的剂量低于可用作调味剂的最大剂量(根据费纳罗利手册，Burdock,2010，该最大剂量为6191.0ppm)的约17.5倍。
实施例3
分别测量10μM的肉桂醛、0.3μM的锌以及两者的组合对CHO细胞中表达的hTRPA1的体外活性的影响。结果在图10中示出并且表明当组合肉桂醛和锌(Cin+Zinc)时有协同增效作用。C+代表该测试的实验阳性对照，为50mM的肉桂醛，根据剂量-响应曲线该值产生最大效力。
应当理解，对本文所述的目前优选实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的精神和范围且不削弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，这些变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (20)

1.一种用于治疗高血压的方法，包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物施用给所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
4.一种用于预防高血压的方法，包括向具有高血压风险的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
6.根据权利要求4所述的方法，其中将所述组合物施用给所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
7.一种用于治疗心血管疾病的方法，包括向对其有需要的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
9.根据权利要求7所述的方法，其中将所述组合物施用给所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
10.一种用于预防心血管疾病的方法，包括向具有心血管疾病风险的个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
12.根据权利要求10所述的方法，其中将所述组合物施用给所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
13.一种用于在个体中实现治疗效果的方法，所述治疗效果选自血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合，所述方法包括向所述个体施用包含肉桂醛和锌的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
15.根据权利要求13所述的方法，其中将所述组合物施用给所述个体，每天至少一次，持续至少一周。
16.一种包含肉桂醛和锌的组合物，所述肉桂醛以对于摄入而言是安全且可耐受的量存在于所述组合物中，并且与所述锌组合，能有效地实现选自下列的治疗效果：血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛以31.87ppm至6191ppm的调味浓度存在。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物为食物产品，在所述食物产品中所述肉桂醛:锌的比率为1:0.5至1:0.005。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物为食物产品，所述食物产品包含选自以下的组分：蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合。
20.一种用于制备食物产品的方法，所述方法包括将肉桂醛和锌添加至选自蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合的组分中，所述肉桂醛以对于摄入而言是安全且可耐受的量存在于所述组合物中，并且与所述锌组合，能有效地实现选自下列的治疗效果：血管扩张、血压降低、输送至体内组织的血流量增加、刺激蛋白质合成、生长因子释放增加、免疫功能增强以及它们的组合。
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