CN106222223A - 人血白蛋白的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种人血白蛋白的生产方法，包括以下步骤：(1)按照基础培养基的组成成分进行基础培养基的配制；(2)在培养器的基础培养基中加入人血白蛋白培养母体，并同时加入维生素，无菌培养获得富含人血白蛋白细胞溶液；(3)将富含人血白蛋白细胞溶液通过低温醇提、压滤机压滤后得到高浓度人血白蛋白细胞溶液；(4)用冷冻干燥机冷却至0℃，得到人血白蛋白冷冻干粉。本发明与传统人体血浆中提取的人血白蛋白的理化、生物学性质完全一致；为纯天然产品，没有任何其它动物、细菌或酵母成分，属非转基因制剂；用于临床，疫苗的保护剂，对人体安全可靠；可用于针剂直接输液，对人体没有免疫源性反应；符合国家生物制品药典标准。

Description

人血白蛋白的生产方法
技术领域
本发明涉及一种人血白蛋白，尤其涉及一种人血白蛋白的生产方法。
背景技术
人血浆白蛋白(HPA)是有585个氨基酸组成的单链非糖蛋白，分子量为66KD，是血浆中含量最多的一种蛋白质，在人体内HPA主要生理功能是维持血液渗透压和携带血液中多种配基(包括脂肪酸、氨基酸、类固醇、金属离子及药物)与组织进行交换等生理功能，临床上主要用于手术输血和危重病人补液，治疗创伤休克、发烧、水肿、低白蛋白血症和红细胞过多症等，而且能增强人体抵抗能力，是重要的临床药物，也是迄今为止产量最大、用量最大的蛋白质药物。当前，HPA的临床使用量巨大，国际上年使用量约达600吨，我国临床使用量也已达100吨左右，并将随着农村生活水平和医疗条件的改善不断增加。
目前主要的分离方法是以乙醇为沉淀剂的低温乙醇法，由于乙醇浓度、温度、pH值等工艺参数的选择不合理使得蛋白成分收率偏低、人血白蛋白组分中的不稳定物质(如脂蛋白)去除不彻底；另一方面，在现有的人血白蛋白生产过程中需要加入硅藻土，而硅藻土不可避免的含有一定量的铝元素，在加工中容易在人血白蛋白成品里残留一定量的铝离子进而影响产品的质量。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种人血白蛋白的生产方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种人血白蛋白的生产方法，包括以下步骤：
(1)按照基础培养基的组成成分进行基础培养基的配制，并将基础培养基的pH值调至6-8，在培养器中对基础培养基进行111-131℃温度条件下保温10-30分钟的杀菌处理；所述的基础培养基由每升含量为：290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、20.00mg/L L-门冬氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00mg/L L-组氨酸、20.00mg/LL-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、0.20mg/L核黄素；40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/LL-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/LL-酪氨酸、1.00mg/L盐酸吡哆醇、1.00mg/L对氨基苯甲酸、1.00mg/L烟酰胺、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钠、400.00mg/L氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5mg/L还原型辅酶Q10、0.005mg/L维生素B12、0.20mg/L生物素、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L叶酸组成；
(2)在培养器的基础培养基中加入基础培养基体积1-10％的人血白蛋白培养母体，并同时加入维生素，所述维生素的加入量0.1-1mg/L基础培养基，在温度为35-39℃，CO2体积分数为3-7％的环境下，并以200-400转/分搅拌条件下无菌培养24-48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
(3)将富含人血白蛋白细胞溶液与醇在2-6℃下以转速为200-400转/分搅拌20-40分钟，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的15-45％，随后进行离心分离，除去醇相；再次加入2-6℃的醇，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的15-45％，并在2-6℃下以转速为200-400转/分搅拌100-140分钟后，通过压滤机压滤后得到高浓度人血白蛋白细胞溶液；
(4)用冷冻干燥机对高浓度人血白蛋白细胞溶液进行10-30小时冷却，冷却至0℃，得到人血白蛋白冷冻干粉。
所述的人血白蛋白培养母体为由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株。
优选地，所述的维生素为维生素A、维生素D3、维生素C中一种或多种的混合物。
更优选地，所述的维生素由维生素A、维生素D3、维生素C混合而成，所述维生素A、维生素D3、维生素C的质量比为(1-3)：(1-3)：(1-3)。
优选地，所述的醇为1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇中一种或多种的混合物。
更优选地，所述的醇由1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇混合而成，所述1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇的质量比为(1-3)：(1-3)：(1-3)。
具体的，在本发明中：
L-精氨酸，CAS号：74-79-3。
L-门冬酰胺，CAS号：9015-68-3。
L-门冬氨酸，即L-天门冬氨酸，CAS号：56-84-8。
盐酸硫胺素，CAS号：67-03-8。
L-谷氨酸，CAS号：56-86-0。
甘氨酸，CAS号：56-40-6。
L-组氨酸，CAS号：71-00-1。
L-羟脯氨酸，CAS号：51-35-4。
L-异亮氨酸，CAS号：73-32-5。
核黄素，即B2，CAS号：83-88-5。
L-赖氨酸盐酸盐，CAS号：657-26-1。
L-甲硫氨酸，CAS号：63-68-3。
L-苯丙氨酸，CAS号：63-91-2。
L-脯氨酸，CAS号：147-85-3。
L-丝氨酸，CAS号：56-45-1。
L-苏氨酸，CAS号：72-19-5。
L-色氨酸，CAS号：73-22-3。
L-酪氨酸，CAS号：60-18-4。
盐酸吡哆醇，CAS号：58-56-0。
对氨基苯甲酸，CAS号：150-13-0。
烟酰胺，CAS号：98-92-0。
无水硫酸镁，CAS号：7487-88-9。
无水磷酸二氢钠，CAS号：7758-80-7。
氯化钾，CAS号：7447-40-7。
氯化钠，CAS号：7647-14-5。
葡萄糖，即D-(+)-葡萄糖，CAS号：50-99-7。
还原型谷胱甘肽，L-还原型谷胱甘肽，CAS号：70-18-8。
还原型辅酶Q10，本发明实施例中采用专利申请号：200910266328.7中实施例1的方法制备。
维生素B12，CAS号：68-19-9。
生物素，即D-生物素，CAS号：58-85-5。
D-泛酸钙，CAS号：79-83-4。
叶酸，CAS号：59-30-3。
维生素A，CAS号：11103-57-4。
维生素D3，CAS号：511-28-4。
维生素C，CAS号：50-81-7。
1,2-丙二醇，CAS号：57-55-6。
1,3-丙二醇，CAS号：504-63-2。
乙醇，CAS号：64-17-5。
本发明人血白蛋白的生产方法，与传统人体血浆中提取的人血白蛋白的理化、生物学性质完全一致；为纯天然产品，没有任何其它动物、细菌或酵母成分，属非转基因制剂；用于临床，疫苗的保护剂，对人体安全可靠；用细胞培养法生产人血白蛋白可用于针剂直接输液，对人体没有免疫源性反应；符合国家生物制品药典标准。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
实施例1
人血白蛋白的生产方法，包括以下步骤：
(1)按照基础培养基的组成成分进行基础培养基的配制，并将基础培养基的pH值调至7，在培养器中对3L基础培养基进行121℃温度条件下保温15分钟的杀菌处理；所述的基础培养基由每升含量为：290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、20.00mg/L L-门冬氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00mg/L L-组氨酸、20.00mg/L L-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、0.20mg/L核黄素；40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/L L-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/LL-酪氨酸、1.00mg/L盐酸吡哆醇、1.00mg/L对氨基苯甲酸、1.00mg/L烟酰胺、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钠、400.00mg/L氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5mg/L还原型辅酶Q10、0.005mg/L维生素B12、0.20mg/L生物素、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L叶酸组成；
(2)在培养器的3L基础培养基中加入0.18L的人血白蛋白培养母体，并同时加入0.9mg维生素，在温度为37℃，CO2体积分数为5％的环境下，并以300转/分搅拌条件下无菌培养36小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
(3)将富含人血白蛋白细胞溶液与醇在4℃下以转速为300转/分搅拌30分钟，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的27％，随后以3000转/分下离心分离10分钟，除去醇相；再次加入4℃的醇，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的27％，并在4℃下以转速为300转/分搅拌120分钟后，再通过压滤机压滤(采用上海信步科技有限公司提供的不锈钢板框压滤机，工作压力0.3MPa，过滤精度0.1μm)，得到高浓度人血白蛋白细胞溶液；
(4)用冷冻干燥机对高浓度人血白蛋白细胞溶液，在0℃冷冻干燥15小时。得到实施例1的人血白蛋白冷冻干粉。
所述的维生素由维生素A、维生素D3、维生素C按质量比为1：1：1混合均匀得到。
所述的醇由1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇按质量比为1：1：1混合均匀得到。
实施例2
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的维生素由维生素D3、维生素C按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例2的人血白蛋白冷冻干粉。
实施例3
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的维生素由维生素A、维生素C按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例3的人血白蛋白冷冻干粉。
实施例4
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的维生素由维生素A、维生素D3按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例4的人血白蛋白冷冻干粉。
实施例5
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的醇由1,3-丙二醇、乙醇按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例5的人血白蛋白冷冻干粉。
实施例6
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的醇由1,2-丙二醇、乙醇按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例6的人血白蛋白冷冻干粉。
实施例7
与实施例1基本相同，区别仅仅在于：所述的醇由1,2-丙二醇、1,3-丙二醇按质量比为1：1搅拌混合均匀得到。得到实施例7的人血白蛋白冷冻干粉。
测试例1
将实施例1-7制备的人血白蛋白冷冻干粉进行称量。各实施例得到的人血白蛋白冷冻干粉重量见表1。
表1：人血白蛋白的生产方法重量表
比较实施例1与实施例2-4，实施例1(维生素A、维生素D3、维生素C复配)人血白蛋白冷冻干粉产量明显优于实施例2-4(维生素A、维生素D3、维生素C中任意二者复配)；比较实施例1与实施例5-7，实施例1(1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇复配)人血白蛋白冷冻干粉产量明显优于实施例5-7(1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇中任意二者复配)。
测试例2：
将实施例1-7制备的人血白蛋白冷冻干粉的纯度和多聚体含量进行测试，检测标准为中国药典2010年版三部附录IV A。实验结果见表2。
表2：测试结果表
比较实施例1与实施例2-4，实施例1(维生素A、维生素D3、维生素C复配)纯度和多聚体含量测试结果明显优于实施例2-4(维生素A、维生素D3、维生素C中任意二者复配)；比较实施例1与实施例5-7，实施例1(1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇复配)纯度和多聚体含量测试结果明显优于实施例5-7(1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇中任意二者复配)。

Claims (6)

1.一种人血白蛋白的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按照基础培养基的组成成分进行基础培养基的配制，并将基础培养基的pH值调至6-8，在培养器中对基础培养基进行111-131℃温度条件下保温10-30分钟的杀菌处理；所述的基础培养基由每升含量为：290.00mg/L L-精氨酸、50.00mg/L L-门冬酰胺、20.00mg/LL-门冬氨酸、1.00mg/L盐酸硫胺素、20.00mg/L L-谷氨酸、10.00mg/L甘氨酸、15.00mg/L L-组氨酸、20.00mg/LL-羟脯氨酸、50.00mg/L L-异亮氨酸、0.20mg/L核黄素；40.00mg/L L-赖氨酸盐酸盐、15.00mg/L L-甲硫氨酸、15.00mg/L L-苯丙氨酸、20.00mg/L L-脯氨酸、30.00mg/L L-丝氨酸、20.00mg/L L-苏氨酸、5.00mg/L L-色氨酸、23.19mg/LL-酪氨酸、1.00mg/L盐酸吡哆醇、1.00mg/L对氨基苯甲酸、1.00mg/L烟酰胺、48.84mg/L无水硫酸镁、676.13mg/L无水磷酸二氢钠、400.00mg/L氯化钾、6000.00mg/L氯化钠、2000.00mg/L葡萄糖、1.00mg/L还原型谷胱甘肽、5mg/L还原型辅酶Q10、0.005mg/L维生素B12、0.20mg/L生物素、0.25mg/L D-泛酸钙、1.00mg/L叶酸组成；
(2)在培养器的基础培养基中加入基础培养基体积1-10％的人血白蛋白培养母体，并同时加入维生素，所述维生素的加入量0.1-1mg/L基础培养基，在温度为35-39℃，CO2体积分数为3-7％的环境下，并以200-400转/分搅拌条件下无菌培养24-48小时，获得富含人血白蛋白细胞溶液；
(3)将富含人血白蛋白细胞溶液与醇在2-6℃下以转速为200-400转/分搅拌20-40分钟，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的15-45％，随后进行离心分离，除去醇相；再次加入2-6℃的醇，所述醇的加入量为富含人血白蛋白细胞溶液重量的15-45％，并在2-6℃下以转速为200-400转/分搅拌100-140分钟后，通过压滤机压滤后得到高浓度人血白蛋白细胞溶液；
(4)用冷冻干燥机对高浓度人血白蛋白细胞溶液进行10-30小时冷却，冷却至0℃，得到人血白蛋白冷冻干粉。
2.如权利要求1所述的人血白蛋白的生产方法，其特征在于：所述的维生素为维生素A、维生素D3、维生素C中一种或多种的混合物。
3.如权利要求2所述的人血白蛋白的生产方法，其特征在于：所述的维生素由维生素A、维生素D3、维生素C混合而成，所述维生素A、维生素D3、维生素C的质量比为(1-3)：(1-3)：(1-3)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的人血白蛋白的生产方法，其特征在于：所述的醇为1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇中一种或多种的混合物。
5.如权利要求4所述的人血白蛋白的生产方法，其特征在于：所述的醇由1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇混合而成，所述1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、乙醇的质量比为(1-3)：(1-3)：(1-3)。
6.如权利要求1或2或3或5所述的人血白蛋白的生产方法，其特征在于：所述的人血白蛋白培养母体为由人肝细胞系或者人肝细胞中分离得到的人肝细胞株。
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