CN106190106B - 靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针及其制备方法。所述制备方法包括步骤:配制十六烷基三甲基溴化铵溶液作为母液,调节pH值呈碱性;取正硅酸乙酯分散于乙醇溶液中得到TEOS分散液;向母液中滴加TEOS分散液,得到SiO2原液;向SiO2原液中加入吲哚菁绿溶液后混匀,离心收集并烘干沉淀物,得到上载了荧光剂的介孔硅球干粉;将介孔硅球干粉分散于水中得到的ICG@SiO2溶液,加入APTES和Lasp,溶解后灼烧得到白色干粉;将白色干粉分散于水中,超声清洗离心收集沉淀物,得介孔硅球纳米粒子;将介孔硅球纳米粒子加入聚乙二醇溶液,PBS缓冲液稀释,得靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料加工应用技术领域,更具体地涉及一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针及其制备方法。
背景技术
介孔二氧化硅通过3-氨丙基-三乙氧基硅烷(3-Aminopropyltriethoxysilane,APTES)修饰后,表面存在大量的不饱和残键和不同状态的NH2,具有很高的化学活性。纳米SiO2是一种正在规模化生产的纳米材料,无定型纳米SiO2因其吸入和口服对生命体不会造成直接的危害而被认为是生物安全的纳米材料,已被广泛用于生物分析和成像、药物载体等的研究中。特别是介孔二氧化硅因具有有序介孔结构、比表面积大、毒副作用小、生物相容性好及表面易于修饰等特点,单分散的介孔二氧化硅纳米粒子还可以作为其他纳米材料的硬模版等特性。介孔孔径在2-50nm之间通过表面活性剂的性能、用量进行调节,从而赋予其许多独特的性能,在生物医药等领域显示出了极大的应用前景。目前,介孔二氧化硅在药物递送领域广泛应用。与传统给药模式相比,介孔二氧化硅的药物递送使得靶向性、生物利用度等都有很大提高,同时此类新型体系可以改善药物稳定性及药物释放动力学行为,从而更大程度地提高治疗效果并减小副作用。药物载体的功能化修饰也趋多样化,并已成功实现了靶向、成像等多种功能。因此,多功能化的介孔纳米二氧化硅药物、荧光剂等输送体系是一类具有极大应用价值的新型纳米输送体系。
吲哚菁绿(Indocyanine Green,ICG)是一种水溶性分子,当其经静脉注入以后,98%--99%的分子会与血浆大分子蛋白紧密结合(主要是白蛋白),只有少量处于游离状态。其在体内的消除完全经由肝胆系统,由肝细胞主动摄取,再经肝细胞膜上的通道排入胆道,最后进入肠道,并以原型排出体外,其间没有代谢改变,也不经历肠肝循环。因而ICG从血液到胆道的消除速率体现了肝脏的排泄分泌功能。ICG在血液15分钟滞留率是临床评价肝脏储备功能的重要指标之一,并常规应用于肝脏手术的术前肝脏储备功能评估。当ICG受到波长为750—810nm的光波激发以后,会释放出波长大约为830nm的红外光。在生物体内,光束会因为血红蛋白以及水的散射和吸收而迅速衰减。血红蛋白会强烈地衰减700nm以下的光束(包括除了深红色以外的全部可见光);而水对于可见光和红外光而言是“透明”的,但它会强烈地滤除900nm以上的光束。因而,波长处于700—900nm之间的深红和近红外光具有最大的组织穿透能力。这也就是为什么从距离表层深达10mm处的ICG所释放的近红外光能被侦测到的原因。由于ICG具有上述特点,所以其已经在临床使用了40余年。长期以来的不良反应报道,只有少数个体会因为使用了含碘剂型的ICG出现过敏反应。所以临床使用含碘剂型ICG前应当皮试。ICG荧光在肝癌及癌旁组织聚集的现象是2007年Ishizawa T研究小组在肝癌手术中发现的。Yokoyama等又报道了用ICG荧光导航技术能够侦测胰腺癌在肝脏的微小转移灶的初期临床结果,证实该技术在侦测肝脏内表浅微小转移灶方面是可行的,可发现小至1.5mm直径的转移灶。Harad N 2010年报道,ICG肝癌手术导航,术者在术中观察到癌组织侵犯胆管后所导致的区域胆管梗阻。肝癌手术中一些经过改进的侦测设备,可以实现同时侦测手术视野的可见光和荧光图像,甚至实现两类图像的融合。肝癌开腹或腹腔镜切除手术中用ICG经门静脉插管,区域灌注,可以实时荧光显示肝脏分段情况,以及各肝叶、肝段在肝脏表面的界限,进而协助术者判断,实现精确的规则性肝叶切除。2013年的一项临床研究报道:肝癌的肝外转移灶也能摄取并延迟排泌ICG,使其在手术中能实时显示荧光,并能被术者侦测到。肝癌切除术后复发的再次切除手术中,由ICG荧光技术发现了常规超声检查没有发现的复发或转移癌灶。ICG肝癌手术导航技术在腹腔镜肝癌手术中显示了其更大的优越性,弥补了术者无法用手扪查病变的缺陷,有利于浅表小肝癌的侦测。但在使用过程中,由于ICG不具有主动靶向功能,对于肝硬化结节、肝脏增生不良结节等,该方法下也可以显示较强的荧光,导致假阳性的发生,据报道,该方法下假阳性率高达40-50%。Ishizawa T.等报道的准确率为65%(35/57病变),当肝硬化时,肝癌/硬化肝组织荧光对比度下降,检测敏感性会下降。同时,ICG也应用于前哨淋巴结的清扫、血管成像,在整形外科手术中也有应用,但是不具有主动靶向功能的ICG在临床应用方面还是受到了极大的局限性。
整合素αVβ3在正常组织器官及成熟血管内皮细胞中不表达或低表达,在多种肿瘤(包括肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肝癌、胰腺癌等)细胞表面和新生血管内皮细胞中有高表达,在肿瘤的新生血管生成、侵袭和转移过程中起重要作用。这种差异通过分子影像学的方法来体现。
根据世界卫生组织(WHO)发表的《全球癌症报告2014》,研究称2012年全球癌症患者和死亡病例都在迅猛地增加,新增癌症病例有近一半出现在亚洲,其中大部分在中国,中国新增癌症病例高居第一位。WHO报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,由2012年的1400万人,逐年递增至2025年的1900万人,到2035年将达到2400万人。同时,2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中,中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡,分别占全球总量的21.9%和26.8%。在过去的50年来,虽然各个国家在肿瘤治疗方面的研究资金的投入在不断的增加,比如美国,在2009年的美国国家癌症研究所科研预算就达到了60亿美金,但是,纵观这50年来癌症的治疗效果,并没有显著的改善。但是对于实体瘤,手术治疗是首选的方法。如果整个实体瘤能够被完全的通过手术切除,那么肿瘤患者是可以被治愈的。但是,目前肿瘤患者的治疗效果仍然非常差,主要存在两方面的问题:1)现有的术前常规检查手段CT、MRI、B超等,由于自身的分辨率的限制,对于微小肿瘤未能及时发现;2)在术中,医生综合术前检查结果和术中的视诊、触诊等来判断肿瘤的边界,医生凭主观经验决定如何切除肿瘤。以上的因素导致了,手术后,肿瘤患者体内微小肿瘤残留,以及手术切缘有存留肿瘤细胞(阳性切缘),这些是造成患者术后肿瘤复发以及预后差、甚至死亡的主要原因。而且,对于术后复发的肿瘤患者,二次手术或者术后化疗的效果也是非常差,如乳腺癌,肝癌,结直肠癌,头颈部癌等肿瘤的复发患者。面对以上现实问题,临床医生需要一种先进的技术,这种技术可以帮助临床医师发现微小肿瘤灶以及在首次手术过程中就能获得一个阴性切缘,提高肿瘤患者术后生存率,改善他们的生活质量。在临床肿瘤治疗方法研究中,自2008年日本医生开始将荧光手术导航应用于肝脏肿瘤切除手术后,术中实时荧光导航技术就受到了临床医生的重视。与现有的成像仪器相比,术中荧光成像拥有低成本、简单容易、安全(比如没有辐射)、实时、高分辨率等优势,对于微小肿瘤的实时检测、高分辨率识别以及高特异性更是它的优势。目前在临床上研究比较成熟的是基于吲哚菁绿为荧光材料的近红外荧光手术导航仪。这项技术已经应用于在乳腺癌前哨淋巴结检测、胃癌转移淋巴结检测、原位肝癌、肝癌转移灶、结直肠癌肝转移等外科手术。但是,由于吲哚菁绿并没有主动靶向性,在应用过程中的假阳性高。
已经有少量的近红外荧光手术导航仪已经实现了商业化生产,在临床上也已经开始使用,但是,目前仍然缺乏具有肿瘤特异性靶向的荧光分子探针。目前,能用于临床的仅有吲哚菁绿这一种,且效果不甚理想,因此,本领域仍需要投入大量的科研力量来寻找更多的能够用于近红外荧光手术导航仪的荧光分子探针,从而使在近红外荧光手术导航系统应用于临床的过程中,具有主动靶向肿瘤的荧光分子探针真正辅助术者在术中精准的定位肿瘤和肿瘤边界,减少术后残癌率和复发率,提高肿瘤患者生存率和生活治疗,减少社会医疗资源的负担。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针及其制备方法,以期至少解决上述现有技术中存在的问题之一。
本发明的一个方面提供一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针的制备方法,其包括步骤:
步骤一:配制浓度为1.5~2.5mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵溶液作为母液,调节母液的pH值呈碱性;取正硅酸乙酯(TEOS)分散于乙醇溶液中,得到TEOS分散液;
步骤二:在60~80℃下,边搅拌边向母液中滴加TEOS分散液,得到澄清透明的SiO2原液;
步骤三:向SiO2原液中加入吲哚菁绿溶液后混匀,离心弃上清,收集并烘干沉淀物,得到上载了荧光剂的介孔硅球(ICG@SiO2)干粉;
步骤四:将上载了荧光剂的介孔硅球干粉分散于水中得到浓度为5~15mg/mL的ICG@SiO2溶液,然后加入APTES和Lasp,搅拌溶解后置于180~210℃灼烧100~150min,得到白色干粉;
步骤五:将白色干粉分散于水中,超声清洗后离心弃上清,收集沉淀物,得到介孔硅球纳米粒子;
步骤六:将介孔硅球纳米粒子加入聚乙二醇溶液内,混匀后以PBS缓冲液稀释,得到表面氨基功能化的上载了荧光剂的介孔硅球纳米粒子,即靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
其中,步骤一中,所述调节母液的pH值呈碱性优选调节母液的pH值至8~8.5;
所述TEOS和乙醇的体积比(V/V)优选为1:10~1:8。
步骤二中,所述搅拌优选采用恒温水浴磁力搅拌器搅拌;
所述滴加TEOS分散液优选分次滴加,每次优选滴加200μL,每两次滴加操作中优选间隔30分钟,滴加完成后优选继续搅拌20min,直到激光照射有丁达尔现象。
步骤三中,所述SiO2原液和吲哚菁绿溶液的质量比优选5:1~7:1,其中,所述吲哚菁绿溶液的浓度以10mg/mL计;
所述混匀优选震荡混匀;
所述离心的条件优选以10000rpm转速离心15分钟。
步骤四中,所述APTES的加入量为50~200μL/mL,所述Lasp的加入量为200~300μg/mL;
所述灼烧优选使用马弗炉进行。
步骤五中,所述离心的条件优选以8000rpm转速离心15分钟;
所述将白色干粉分散于水中和所述超声清洗后离心弃上清的操作优选反复进行5次。
步骤六中,所述混匀优选震荡混匀;
所述聚乙二醇溶液的用量优选为每mg介孔硅球纳米粒子加入1mL聚乙二醇溶液中;
所述PBS缓冲液的使用量优选为:所述聚乙二醇溶液和所述PBS缓冲液的体积比为1:5。
本发明的另一个方面提供上述制备方法制得的靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明至少具有下述有益效果之一:
1、本发明所涉及的制备方法简便容易操作,纳米粒子具有比表面积大、粒径小,且单分散性良好等优点;
2、本发明所制备的多功能介孔纳米粒子具有稳定的荧光特性、介孔性和良好的主动靶向性;
3、本发明所制备的多功能介孔纳米粒子的载药量高达49%,生物利用度高,提供了表面修饰功能基团的合成方法,同时在介孔硅层表面还可以复合多种其他种类的功能基团,为生物医学应用多种多功能的复合纳米粒子的制备提供了有益借鉴;
4、本发明所制备的多功能介孔纳米粒子具有重要的应用价值,尤其在肿瘤手术治疗方面,结合近红外荧光手术导航系统,在术中可以辅助术者实时的精准定位肿瘤的位置和肿瘤边界,切实减少患者的术后复发率,提高患者术后的生存率和生活质量,减轻社会医疗负担,表现出良好的应用前景和经济价值。
附图说明
图1为根据本发明的具体实施方式的靶向近红外介孔硅球纳米探针的制备方法流程图;
图2为实施例2靶向肿瘤的近红外介孔硅球纳米探针(ICG/MSN-Lasp)在裸鼠体内的荧光信号检测图;
图3为实施例2的无靶向功能的近红外介孔硅球纳米探针(ICG/MSN)制剂在裸鼠体内的荧光信号检测图;以及
图4为实施例3的靶向肿瘤的近红外介孔硅球纳米探针结合近红外荧光手术导航仪,术者在为皮下肝癌裸鼠完成荧光导航手术,其中,A为术前,B为术后。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,并参照附图,对本发明作进一步的详细说明。
本发明提供一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针的制备方法,包括步骤:
步骤一:配制浓度为1.5~2.5mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵溶液作为母液,调节母液的pH值呈碱性;取正硅酸乙酯(TEOS)分散于乙醇溶液中,得到TEOS分散液;
步骤二:在60~80℃下,边搅拌边向母液中滴加TEOS分散液,得到澄清透明的SiO2原液;
步骤三:向SiO2原液中加入吲哚菁绿溶液后混匀,离心弃上清,收集并烘干沉淀物,得到上载了荧光剂的介孔硅球(ICG@SiO2)干粉;
步骤四:将上载了荧光剂的介孔硅球干粉分散于水中得到浓度为5~15mg/mL的ICG@SiO2溶液,然后加入APTES和Lasp,搅拌溶解后置于180~210℃灼烧100~150min,得到白色干粉;
步骤五:将白色干粉分散于水中,超声清洗后离心弃上清,收集沉淀物,得到介孔硅球纳米粒子;
步骤六:将介孔硅球纳米粒子加入聚乙二醇溶液内,混匀后以PBS缓冲液稀释,得到表面氨基功能化的上载了荧光剂的介孔硅球纳米粒子,即靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
本发明还提供由该制备方法制得的靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
实施例1
请参考图1,其为本发明靶向肿瘤的近红外介孔硅球纳米探针的制备方法流程图,具体地,其步骤如下:
步骤一:称取250mg的十六烷基三甲基溴化铵溶于120mL去离子水里,得到十六烷基三甲基溴化铵溶液;将875μL的氢氧化钠溶液(2M)滴入溶液中,置于80℃恒温水浴磁力搅拌器上反应5分钟,调节母液的pH呈8.5;
取100μL的正硅酸乙酯(TEOS)分散于900μL乙醇溶液中,得到TEOS分散液。
步骤二:向母液中分5次缓慢的滴入TEOS分散液,每次滴入200μL,滴入次数间隔30min,在此过程中,保持反应条件为80℃恒温水浴磁力搅拌器搅拌。待滴加完成后,持续搅拌20分钟,得到SiO2原液。
步骤三:向SiO2原液中加入1mL 10mg/mL的吲哚菁绿溶液,振荡15分钟,以10000rpm转速进行离心15分钟,弃上清液,收集并烘干沉淀物,得到上载了荧光剂的介孔硅球干粉;
步骤四:取5mg介孔硅球干粉,分散于500μL去离子水中,滴入100μL的3-氨丙基-三乙氧基硅烷(APTES),150μg天冬氨酸(Lasp),搅拌溶解后,置于坩埚中,在马弗炉中180℃高温灼烧120min,制得白色干粉。
步骤五:将白色干粉分散于5mL水中,超声清洗后,以8000rpm转速离心15分钟,舍弃上清液,收集沉淀物,重复上述步骤离心、洗涤5次,得到直径100nm的介孔硅球。
步骤六:将上述得到的上载了荧光剂的介孔硅球纳米粒子加入1mL聚乙二醇溶液内,振荡5分钟后用PBS液稀释为5mL,得到表面氨基功能化的上载了荧光剂的介孔硅球纳米粒子,即制得了靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
实验测得本发明所制备的多功能介孔纳米粒子的载药量高达49%,生物利用度高,提供了表面修饰功能基团的合成方法,同时在介孔硅层表面还可以复合多种其他种类的功能基团,为生物医学应用多种多功能的复合纳米粒子的制备提供了有益借鉴。
实施例2
将实施例1制备得到的靶向性近红外介孔硅球纳米探针,用10Kd的超滤管将上述溶液进行超滤,然后用超纯水洗涤3次,然后用PBS液稀释得到浓度为2mg/mL近红外主动靶向探针制剂。此纳米制剂中的纳米颗粒的平均粒径为100纳米。
将浓度为2mg/mL的上述近红外荧光纳米探针制剂注射入患有乳腺癌裸鼠体内进行荧光检测,检测结果如图2所示。从图2中可以看出,该近红外荧光纳米探针的近红外荧光信号峰与裸鼠本身的的背景信号峰分离的很好,肿瘤区域和肿瘤周围正常组织的对比度达到了5倍多,这样背景干扰就小,可以给术者提供清晰的肿瘤位置和精确的肿瘤边界,调肿瘤的检测率、切除率。
将浓度为2mg/mL的上述近红外荧光纳米探针制剂注射入患有裸鼠体内进行荧光检测,并将相同浓度的溶液PBS液内的未进行主动靶向修饰的荧光硅球探针(ICG/MSN)注入患有乳腺癌的裸鼠中进行荧光检测作为对照,检测结果如图3所示。由图3中可以看出,由于ICG/MSN不具有主动靶向性,在肿瘤区域荧光信号弱,肿瘤边界不清晰,未能给术者提供清晰的肿瘤位置和精确的肿瘤边界。
实施例3
将上述实施例2中得到的浓度为2mg/mL的近红外荧光纳米探针制剂注射入患有肝癌裸鼠体内进行荧光检测,并在近红外荧光手术导航仪辅助下,术者完成实时荧光导航手术切除肿瘤,手术实施过程如图4所示(其中,A为术前,B为术后),在主动靶向近红外荧光探针和荧光手术导航仪的辅助下,术者可以精确的定位肿瘤边界,并参考客观的荧光肿瘤边界进行肿瘤的完全切除,即使是对于亚毫米的残余病灶,术者依靠近红外荧光信号,同样的能够进行精准的手术切除,减少手术残癌率和手术切缘阳性率。
以上所述的具体实施例,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针的制备方法,其特征在于,包括步骤:
步骤一:配制浓度为1.5~2.5mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵溶液作为母液,调节母液的pH值呈碱性;取正硅酸乙酯分散于乙醇溶液中,得到TEOS分散液;
步骤二:在60~80℃下,边搅拌边向母液中滴加TEOS分散液,得到澄清透明的SiO2原液;
步骤三:向SiO2原液中加入吲哚菁绿溶液后混匀,离心弃上清,收集并烘干沉淀物,得到上载了荧光剂的介孔硅球干粉;
步骤四:将上载了荧光剂的介孔硅球干粉分散于水中得到浓度为5~15mg/mL的ICG@SiO2溶液,然后加入APTES和天冬氨酸,搅拌溶解后置于180~210℃灼烧100~150min,得到白色干粉;
步骤五:将白色干粉分散于水中,超声清洗后离心弃上清,收集沉淀物,得到介孔硅球纳米粒子;
步骤六:将介孔硅球纳米粒子加入聚乙二醇溶液内,混匀后以PBS缓冲液稀释,得到表面氨基功能化的上载了荧光剂的介孔硅球纳米粒子,即靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤一中,
所述调节母液的pH值呈碱性是调节母液的pH值至8~8.5;
所述TEOS和乙醇的体积比为1∶10~1∶8。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤二中,
所述搅拌采用恒温水浴磁力搅拌器搅拌;
所述滴加TEOS分散液为分次滴加,每次滴加200μL,每两次滴加操作中间隔30分钟,滴加完成后继续搅拌20min。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤三中,
所述SiO2原液和吲哚菁绿溶液的质量比为5∶1~7∶1,其中,所述吲哚菁绿溶液的浓度以10mg/mL计;
所述混匀为震荡混匀;
所述离心的条件为以10000rpm转速离心15分钟。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤四中,
所述APTES的加入量为50~200μL/mL,所述天冬氨酸的加入量为200~300μg/mL;
所述灼烧使用马弗炉进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤五中,所述离心的条件为以8000rpm转速离心15分钟。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤五中,所述将白色干粉分散于水中和所述超声清洗后离心弃上清的操作反复进行5次。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤六中,
所述混匀为震荡混匀;
所述聚乙二醇溶液的用量为每mg介孔硅球纳米粒子加入1mL聚乙二醇溶液中。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤六中,所述聚乙二醇溶液和所述PBS缓冲液的体积比为1∶5。
10.根据权利要求1~9任一项所述的制备方法制得的靶向肿瘤的近红外介孔二氧化硅纳米探针。
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Title |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN106190106A (zh) | 2016-12-07 |
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