CN106177950A - 一种包金纳米棒、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包金纳米棒、其制备方法及其应用，本发明的包金纳米棒由人或动物的红细胞膜包被金纳米棒所得。本发明获得的红细胞膜包金纳米棒包裹良好，稳定性好，具有优良的光热转换特性及生物相容性，动物体内血液中循环时间长、肿瘤中靶向蓄积含量高的特点，可通过光声成像实现肿瘤诊断和实时监测，可通过近红外光线照射实现肿瘤局部升温，在体内抑制肿瘤生长、提高动物存活率。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及肿瘤诊疗的纳米药物，更具体地，涉及一种包金纳米棒、其制备方法及在制备肿瘤诊疗药物中的应用。
背景技术
光热治疗(Photo-thermal therapy，PTT)是一种将光能转化为热能提高局部温度的治疗方法，因其作用位置局限、治疗操作时间可控及对临近正常组织损伤小而广受欢迎。由于肿瘤细胞比正常组织细胞更易受高温影响而坏死或停止生长，因而利用光热疗法产生的局部持续相对高温(大于46℃)下可以选择性地消除肿瘤细胞。纳米金由于其良好的生物相容性和光学特性在生物医学领域被广泛应用，其中，金纳米棒由于其纳米尺寸、高光热转换效率、窄吸收波谱和可调节光吸收波长的优点而成为肿瘤近红外光热治疗和疾病诊断的热门光热材料。但是，金纳米棒在肿瘤诊疗应用中还存在一些较为明显的缺点：(1)血液循环中清除快，存在加速清除效应，肿瘤部位分布低；(2)血中稳定性较差、细胞毒性强。
采用无机材料或聚合物分子材料对金纳米棒进行包覆，虽然一定程度上解决了金纳米棒在血液中的稳定性，但仍然存在生物相容度低、血液循环时间不够长以及体内安全性等问题。
在肿瘤光热治疗中，肿瘤部位有效的升温主要取决于两个方面：(1)光热材料具有良好光热转换效率。(2)肿瘤部位要有足够的光热材料分布。因此，对于金纳米棒而言，其肿瘤内金纳米棒的含量成为了决定其肿瘤光热治疗和诊断的主要因素。为了提高肿瘤部位金纳米棒的蓄积，增加金纳米棒的体内血液循环时间成为一个重要的研究方向。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种红细胞包金纳米棒、其制备方法及在肿瘤诊疗中的应用，其目的在于通过将红细胞膜包被于无机不规则金纳米棒表面，并通过对金纳米棒表面进行处理，制备得到了一种红细胞膜包金纳米棒，由此解决金纳米棒在血液循环中清除快、稳定性差、细胞毒性强的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种包金纳米棒，包括金纳米棒内核和细胞膜外壳，所述金纳米棒内核表面共价结合有羧基。
优选地，所述细胞膜为红细胞膜。
优选地，所述金纳米棒的特征吸收波长范围为790nm至800nm。
优选地，所述红细胞膜来源于人、大鼠或小鼠血液中的红细胞。
按照本发明的另一个方面，提供了一种包金纳米棒的制备方法，包括如下步骤：
(1)利用CATB金种子生长法制备的金纳米棒；
(2)通过巯基十一酸与所述金纳米棒反应，使金纳米棒表面羧基化；
(3)利用红细胞膜磷脂双分子层和膜蛋白与羧基化的金纳米棒的亲水、疏水作用，采用超声法将所述红细胞膜包被在羧基化的金纳米棒表面。
优选地，所述CATB金种子生长法制备金纳米棒的具体步骤为：将0.01mol/L的硝酸银溶液、质量百分数为1％的AuCl4溶液、1mol/L的盐酸溶液以及0.1mol/L的抗坏血酸溶液依次缓慢滴加至0.1mol/L的CATB溶液中，所述硝酸银溶液、AuCl4溶液、盐酸溶液、抗坏血酸溶液以及CATB溶液的体积比为1:1.43:0.2:0.55:100。
优选地，所述巯基十一酸与金纳米棒的摩尔比为1000:1。
优选地，所述步骤(3)中红细胞膜包金纳米棒所需要的红细胞膜的最小剂量为每微克金元素7.2毫升红细胞膜。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的包金纳米棒的应用，应用于制备肿瘤诊疗的药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果。
(1)本发明首次将红细胞膜包被于无机不规则金属材料金纳米棒表面，成功制备了红细胞膜包金纳米棒，使其具备了红细胞不易被巨噬细胞吞噬和血液长循环特性的同时仍具有金纳米棒的高光热转换效率；
(2)红细胞膜的替代有效去除了金纳米棒表面的CTAB层的细胞毒性，显著提升了其生物应用性；
(3)本发明获得的红细胞膜包金纳米棒可提高肿瘤中的靶向蓄积，可通过光声成像实现肿瘤诊断和实时监测，可通过近红外光线照射实现肿瘤局部升温，在体内抑制肿瘤生长、提高动物存活率；
(4)红细胞膜包金纳米棒的制作方法也给其他不规则纳米材料生物膜包被提供了借鉴作用。
附图说明
图1是红细胞膜包金纳米棒的制备方法示意图；
图2是红细胞膜包金纳米棒的理化特征，其中：(A)透射电镜图；(B)Zeta电位图；(C)金纳米棒包膜前后在水中和磷酸盐缓冲液中的光吸收曲线；(D)电位稳定性图；(E)红细胞膜包金纳米棒在10％胎牛血清中的光吸收曲线图；(F)808nm处红细胞膜包金纳米棒的光吸收强度图；
图3是未经羧基化的金纳米棒被红细胞膜包被情况电镜照片；
图4是本发明的细胞膜包金纳米棒体外光热转化及胰腺癌细胞凋亡图，其中：(A)不同功率光照升温曲线；(B)不同浓度细胞膜包金纳米棒光照升温曲线；(C)MTT细胞凋亡检测图；(D)细胞活性荧光显微镜图(绿色标记为有活性细胞，红色标记为无活性细胞)；
图5是本发明的细胞膜包金纳米棒在体肿瘤内光声信号监测图，其中：(A)肿瘤部位细胞膜包金纳米棒特征光声信号图；(B)不同时间点肿瘤部位细胞膜包金纳米棒光声信号图；
图6是本发明的细胞膜包金纳米棒体内肿瘤升温图，其中：(A)不同时间点的光热成像仪裸鼠拍照；(B)肿瘤升温曲线；
图7是本发明的细胞膜包金纳米棒抗胰腺癌肿瘤光热治疗效果图，其中：(A)在体肿瘤体积变化曲线；(B)动物体重变化曲线；(C)离体肿瘤重量；(D)离体肿瘤拍照；
图8是本发明的细胞膜包金纳米棒体内各主要器官毒性研究H&E染色。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种包金纳米棒，由生物材料红细胞膜包被表面进行羧基化处理后共价结合有羧基的无机材料金纳米棒所构成，其特征吸收波长范围为790nm至800nm，对应的包金纳米棒的长短径比约为4:1，其中生物材料红细胞膜来源于人、大鼠或小鼠血液中的红细胞。
本发明所述的红细胞膜包金纳米棒的制备方法，如图1所示，包括如下步骤：
(1)利用低渗破膜法提取人或动物红细胞膜；
(2)利用CTAB金种子生长法制备金纳米棒；
(3)通过巯基十一酸与所述金纳米棒反应，使金纳米棒表面羧基化；
(4)利用所述红细胞膜磷脂双分子层和膜蛋白与步骤(3)得到的羧基化的金纳米棒的亲水、疏水作用，采用超声法将所述红细胞膜包被在所述金纳米棒表面。
具体操作步骤如下：
(1)采用等渗离心低渗破膜法提取人或动物红细胞膜：向10mL磷酸盐缓冲液中依次加入1mM EDTANa2、肝素钠500U/L，混匀后加入2mL新鲜人或动物外周血，五次低速离心高速离心弃上清后得到沉淀红细胞，用磷酸盐缓冲液稀释为2mL后，加入7.6mL 0.25mMEDTANa2溶液中涡旋5min，加入380μL的20×磷酸盐缓冲液，离心弃上清，重复三次后沉淀用0.25mM EDTANa2溶液分散得到2mL红细胞膜悬浊液。
(2)利用CTAB金种子生长法制备金纳米棒：向10mL 0.1M的CTAB溶液中依次逐滴加入72μL 1％HAuCl4溶液、60μL 0.1M冰浴的NaHB4溶液，搅拌2min后25℃静置3h得到金种子溶液；向20mL 0.1M CTAB溶液中依次逐滴加入200μL 0.01M AgNO3溶液、286μL 1％AuCl4溶液、40μL 1M HCl溶液、110μL 0.1M抗坏血酸溶液缓慢搅拌2min得到生长液；向生长液中加入24μL金种子溶液，缓慢搅拌2min后，28℃静置4h后即得到金纳米棒(GNR)溶液；离心弃上清，沉淀用水分散加入百分之二体积的20mM巯基十一酸，巯基十一酸与金纳米棒的摩尔比为1000:1，室温静置过夜，离心去上清即得到羧基化的金纳米棒。
(3)红细胞膜包金纳米棒的制备：向步骤(2)得到的羧基化金纳米棒中加入12mL红细胞膜，将混合物用超声水浴锅53kHz，100W，超声2min，得到红细胞膜包金纳米棒，4℃保存，其中红细胞膜包金纳米棒所需要的红细胞膜的最小剂量为每微克金元素7.2毫升红细胞膜。
不规则纳米材料使用范围广泛，但由于其易被巨噬细胞吞噬，血液清除快，血液循环时间短，而使其应用受限。我们所选择的金纳米棒在近红外波段较高的光吸收截面和优良的光热转换效率，结合红细胞膜的血液长循环优势后，作用效率将大大提高。较之以往为使金纳米棒稳定而包覆的无机材料或聚合物分子材料，红细胞膜作为一种活体生物材料生物相容度更高，血液循环时间更长，体内安全性更佳。
本发明利用红细胞这种体内天然的运载工具，直接将红细胞膜包裹在金纳米棒上，使金纳米棒逃避免疫系统的识别，实现能够比拟红细胞优越的长时间循环能力的新型人工生物材料和药物输送系统。但是将红细胞膜包被在纳米载体表面是一项较为复杂精细的工作，其包被的机理和过程目前尚不明确，而且，并非所有纳米载体均可用采用红细胞膜包被。纳米载体的材质、粒径、分布、形态、和表面特性均对红细胞膜包被具有决定性的影响。
由于金纳米棒形状不规则，采用红细胞膜包被存在一定的困难，本发明实施例2中将采用本发明的制备方法直接制备得到的未进行表面羧基化处理的金纳米棒采用红细胞膜包被时，发现不能成功包被。
本发明在制备金纳米棒时，利用种子生长法，并且经过优选，采用1mol/L的稀盐酸调节金纳米棒长短径比，制备得到了特征吸收波长范围为790nm至800nm的金纳米棒；通过巯基十一酸与金纳米棒反应，使金纳米棒表面羧基化，采用表面羧基化的处理方式能够增强金纳米棒的生物相容性，使得红细胞膜包被金纳米棒成为可能；然后利用红细胞膜磷脂双分子层和膜蛋白与羧基化的金纳米棒的亲水、疏水作用，采用超声法首次成功地将红细胞膜包被在金纳米棒表面，并经实验得出金纳米棒被红细胞膜包被完全所需的红细胞膜的最小剂量为每微克金元素7.2毫升红细胞膜。
本发明的红细胞膜包金纳米棒可以充分利用金纳米棒在肿瘤光热治疗和疾病诊断领域所表现出的其纳米尺寸、高光热转换效率、窄吸收波谱和可调节光吸收波长的优点，并且借助于天然运载工具红细胞膜的包被，使得该红细胞膜包金纳米棒作为肿瘤诊疗药物时，能够实现在血液中不易被清除、肿瘤部位浓度稳定，在体内循环时间长的技术效果，其作为肿瘤诊疗药物将具有突出的肿瘤诊疗药效，本发明的红细胞膜包金纳米棒用于25g裸鼠胰腺癌皮下瘤模型中，使用金含量125ug的MGNR溶液100uL即达到了明显的抑瘤效应，相较于其他对照组，肿瘤体积明显缩小，生长受限。本发明制备得到的红细胞膜包金纳米棒包裹良好，稳定性强，在血清中72h吸收波形保持不变，其在808nm波长的吸收值72h内保持不变，其在水溶液中的电位一周保持不变。
具体实施例中对本发明的红细胞膜包金纳米棒的理化性质进行表征，采用Zeta/激光粒度仪测定其电位，透射电镜观察其形态，紫外可见光光谱仪分析其光谱吸收特征，考察其体外贮藏稳定性和血浆中稳定性，红外热成像仪考察其光热转换效率。评价红细胞膜包金纳米棒的体外抗肿瘤效果和细胞毒性。胰腺癌细胞Capan-2光照后，MTT法考察其活力，Calcium/PI法评价细胞死亡情况。MTT法评价红细胞膜包金纳米棒的细胞毒性。以胰腺癌为模型肿瘤，建立皮下荷Capan-2胰腺癌动物模型。通过光声成像实验，诊断肿瘤和分析肿瘤内的金纳米棒分布。通过肿瘤升温实验，考察红细胞膜包金纳米棒的体内光热转换能力。通过肿瘤生长抑制实验，评价红细胞膜包金纳米棒光热治疗胰腺癌效果。通过病理切片，评价红细胞膜包金纳米棒的体内安全性。
以下为实施例：
实施例1红细胞膜包金纳米棒(MGNR)的制备与表征
(1)采用等渗离心低渗破膜法提取人或动物红细胞膜：向10mL磷酸盐缓冲液中依次加入1mM EDTANa2、肝素钠500U/L，混匀后加入2mL新鲜人或动物外周血，五次低速离心高速离心弃上清后得到沉淀红细胞，用磷酸盐缓冲液稀释为2mL后，加入7.6mL 0.25mMEDTANa2溶液中涡旋5min，加入380μL的20×磷酸盐缓冲液，离心弃上清，重复三次后沉淀用0.25mM EDTANa2溶液分散得到2mL红细胞膜悬浊液。
(2)利用CTAB金种子生长法制备金纳米棒：向10mL 0.1M的CTAB溶液中依次逐滴加入72μL 1％HAuCl4溶液、60μL 0.1M冰浴的NaHB4溶液，搅拌2min后25℃静置3h得到金种子溶液；向20mL 0.1M CTAB溶液中依次逐滴加入200μL 0.01M AgNO3溶液、286μL 1％AuCl4溶液、40μL 1M HCl溶液、110μL 0.1M抗坏血酸溶液缓慢搅拌2min得到生长液；向生长液中加入24μL金种子溶液，缓慢搅拌2min后，28℃静置4h后即得到金纳米棒(GNR)溶液；离心弃上清，沉淀用水分散加入百分之二体积的20mM巯基十一酸，室温静置过夜，离心去上清即得到羧基化的金纳米棒。
(3)红细胞膜包金纳米棒的制备：向羧基化金纳米棒中加入12mL红细胞膜，将混合物用超声水浴锅53kHz，100W，超声2min，得到红细胞膜包金纳米棒，4℃保存。
(4)红细胞膜包金纳米棒的表征：采用透射电镜观察粒子形态，采用粒径分析仪测定粒子电位，如图2A所示，MGNR表层包裹一层膜，长宽分别约为50nm和14nm，如图2B所示，包膜前、包膜后以及红细胞膜的zeta电位分别为+26.17mV、-32.23mV、-40.01mV。MGNR在1×PBS中的吸收波长用UV-vis-NIR吸收波长扫描仪检测如图2C所示，MGNR在PBS中吸收波长与水中差异不大，而GNR则吸收峰值显著降低，说明MGNR在PBS中稳定性明显优于GNR。MGNR在10％胎牛血清中的吸收波长和808nm波长吸收值稳定性如图2E、图2F所示，MGNR在血清中72h仍保持稳定的吸收波形，808nm波长的吸收值72h内也基本不变。MGNR在水溶液中的电位稳定性如图2D所示，检测一周电位无明显改变。以上结果表明，MGNR稳定性明显优于GNR。
实施例2未经羧基化的金纳米棒被红细胞膜包被情况
将与实施例1采用的相同的方法制得的金纳米棒溶液离心后，弃上清，将沉淀用去离子水洗两遍后，分散于去离子水中，不加巯基十一酸进行羧基化，而直接加入制得的红细胞膜悬浊液，超声2min后，观察红细胞膜包被金纳米棒的情况，电镜照片如图3所示。可见金纳米棒表面有碎片状红细胞膜黏附，但黏附不紧密，包裹不完全，包被厚薄不均一，较之羧基化后的金纳米棒明显包被效果不佳。
实施例2体外光热转化及胰腺癌细胞凋亡实验
将金含量42μg/mL的GNR和MGNR水溶液置于近红外光照仪808nm光源下，分别用1.5W/cm2、2W/cm2、3W/cm2光照5min，室温降温5min，用光热成像仪每隔10s记录GNR和MGNR水溶液的温度。将金含量分别为84μg/mL、42μg/mL、21μg/mL的GNR和MGNR水溶液置于近红外光照仪808nm光源下，用1.5W/cm2光照5min，室温降温5min，用光热成像仪每隔10s记录GNR和MGNR水溶液的温度。得到的GNR和MGNR升温降温曲线如图4A/B，照射后MGNR温度仅略低于GNR，升温的速度和幅度均随功率加大或金纳米棒浓度升高而增大，由此可知，MGNR的光热转换效率与GNR相似。
将Capan-2细胞接种至96孔培养板培养24小时，当细胞汇合度达80％左右后用PBS洗两遍，加入金含量分别为84μg/mL、42μg/mL、21μg/mL的GNR和MGNR的磷酸盐缓冲液，37℃细胞培养箱中孵育3小时后，置于近红外光照仪808nm光源下用1.5W/cm2光照5min，37℃细胞培养箱中孵育12小时后，用MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒检测细胞死亡情况，用酶标仪读取570波长OD值(细胞存活越多，生成紫色产物formazan越多)，结果绘制如图4C所示，MGNR浓度越高光热损伤胰腺癌细胞作用越强。用PI-钙黄绿素染色试剂盒检测细胞活性(红色为无活性细胞，绿色为有活性细胞)，用倒置荧光显微镜拍照如图4D，结果与MTT检测一致。
实施例3在体肿瘤内MGNR光声信号监测
将Capan-2细胞移植于裸鼠肩胛区皮下(每只鼠移植细胞数量约5×106个)，用游标卡尺每两天测量一次肿瘤长短径，待肿瘤长至1cm3左右时，每只鼠尾静脉注射含80μg的MGNR磷酸盐缓冲液100μL，用光声成像仪检测肿瘤部位MGNR的特征光声信号，如图5A，不同时间点光声信号强度汇总如图5B。可见2小时时肿瘤局部MGNR光声信号最强，由此可知2小时时该肿瘤模型内含有的MGNR量较多。
实施例4体内光热效应实验
将Capan-2细胞移植于裸鼠肩胛区皮下(每只鼠移植细胞数量约5×106个)，用游标卡尺每两天测量一次肿瘤长短径，待肿瘤长至1cm3左右时，每只鼠尾静脉注射金含量125μg的MGNR磷酸盐缓冲液100μL，注入2小时后，用5％水合氯醛麻醉裸鼠，将在体肿瘤部位置于近红外光照仪808nm光源下用3.5W/cm2光照5min，用光热成像仪每隔10s拍照一次，如图6A，并记录肿瘤表面中心温度，绘制成曲线如图6B，可见MGNR在动物活体内光照后的升温情况，随照射时间增长，肿瘤表面温度最大值升高，升温速度变慢，80s时温度已经超过46℃。
实施例5抗胰腺癌肿瘤药效学实验
将荷胰腺癌皮下瘤的裸鼠随机分为两组，标记为MGNR组和生理盐水组，种瘤后即开始给予环巴胺(减少肿瘤内基质成分，增加肿瘤内血流灌注)，20天后两组分别尾静脉注射100μL金含量125μg的MGNR磷酸盐缓冲液和生理盐水，2小时后麻醉裸鼠，将在体肿瘤部位置于近红外光照仪808nm光源下用3.5W/cm2光照5min，每两天用游标卡尺测量一次肿瘤长短径并称裸鼠体重，数据统计如图7A/B，可见MGNR组裸鼠在体肿瘤明显缩小，生理盐水组裸鼠肿瘤体积随时间迅速长大，而两组组裸鼠的体重变化无显著差异。光热治疗后第18天，所有裸鼠安乐死，离体肿瘤组织，称取肿瘤重量并拍照，如图7C/D，可见MGNR组肿瘤体积明显比对照组小。每组各取一只裸鼠肿瘤做石蜡切片后H&E染色，光学显微镜拍照如图7E所示，可见MGNR组肿瘤组织明显有结构不清、细胞坏死，25g裸鼠胰腺癌皮下瘤模型中使用金含量125ug的MGNR溶液100uL即达到了明显的抑瘤效应，相较于其他对照组，肿瘤体积明显缩小，生长受限。以上结果表明，MGNR有明显的抑瘤效应。
实施例6MGNR体内安全性实验
将实施例五中的两组裸鼠随机各取一只离体其主要器官(心，肝，脾，肺，肾)，做石蜡组织切片后H&E染色，光学显微镜拍照如图8所示，可见两组间各内脏无明显差异，都没有明显病变、坏死，该结果表明MGNR对裸鼠内脏无明显毒副作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种包金纳米棒，其特征在于，包括金纳米棒内核和细胞膜外壳，所述金纳米棒内核表面共价结合有羧基。
2.如权利要求1所述的包金纳米棒，其特征在于，所述细胞膜为红细胞膜。
3.如权利要求1所述的包金纳米棒，其特征在于，所述金纳米棒的特征吸收波长范围为790nm至800nm。
4.如权利要求2所述的包金纳米棒，其特征在于，所述红细胞膜来源于人、大鼠或小鼠血液中的红细胞。
5.一种包金纳米棒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)利用CATB金种子生长法制备的金纳米棒；
(2)通过巯基十一酸与所述金纳米棒反应，使金纳米棒表面羧基化；
(3)利用红细胞膜磷脂双分子层和膜蛋白与羧基化的金纳米棒的亲水、疏水作用，采用超声法将所述红细胞膜包被在羧基化的金纳米棒表面。
6.如权利要求5所述的包金纳米棒的制备方法，其特征在于，所述CATB金种子生长法制备金纳米棒的具体步骤为：将0.01mol/L的硝酸银溶液、质量百分数为1％的AuCl4溶液、1mol/L的盐酸溶液以及0.1mol/L的抗坏血酸溶液依次缓慢滴加至0.1mol/L的CATB溶液中，所述硝酸银溶液、AuCl4溶液、盐酸溶液、抗坏血酸溶液以及CATB溶液的体积比为1:1.43:0.2:0.55:100。
7.如权利要求5所述的包金纳米棒的制备方法，其特征在于，所述巯基十一酸与金纳米棒的摩尔比为1000:1。
8.如权利要求5所述的红细胞膜包金纳米棒的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中红细胞膜包金纳米棒所需要的红细胞膜的最小剂量为每微克金元素7.2毫升红细胞膜。
9.一种如权利要求1～4任意一项所述的包金纳米棒的应用，其特征在于，应用于制备肿瘤诊疗的药物。
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