CN106176790B - 刺五加有效物质组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种刺五加有效物质的组合物及其制备方法，本发明的刺五加有效组分包括原儿茶素、刺五加苷B、绿原酸、刺五加苷E、异嗪皮啶、5‑咖啡酰奎宁酸、4‑咖啡酰奎宁酸、咖啡酸等等，其制备方法为将刺五加提取液通过液相色谱分离，以甲酸溶液和乙腈为流动相，线性洗脱梯度，浓缩干燥后得到有效组分。

Description

刺五加有效物质组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药提取物，具体地涉及一种从刺五加中提取的有效物质组合物及其制备方法。
背景技术
刺五加(Radix Acanthopanacis Senticosl)为五加科五加属植物的根、根茎及茎，主要分布在中国东北部、俄罗斯远东地区、日本北海道及朝鲜等地。始见于东汉《神农本草经》，别名为五加参、老虎钌自、刺拐棒。《本草纲目》记载刺五加能“补力益精，明目下气”，能“补五劳七伤，久服轻身耐老”，具有益气健脾，补肾安神之功效。
刺五加主要化学成分有苯丙素类(木脂素类、香豆素类、苯丙酸类)、三萜类、黄酮类、另有含氮化合物、多糖、脂肪酸及其酯类、氨基酸、微量元素以及挥发性成分等。
刺五加总苷具有7种型式，其主要活性成分为刺五加苷B、刺五加苷E：刺五加苷B又称紫丁香苷(Syringin)，相对含量最多，也是刺五加中的主要药效成分之一，具有抗疲劳、增强免疫力、护肝和释放乙酰胆碱，增加胰岛素分泌，防辐射等作用；刺五加苷E具有缓解压力、抗焦虑、抗应激、抗溃疡和抗疲劳等作用。刺五加能调节机体新陈代谢的功能，提高机体对有害刺激因子的非特异性抵抗力，能增强垂体-肾上腺皮质系统的功能，提高机体的适应性和耐受性，减低体内外多种致病因子对机体的损害，对中枢神经系统即有兴奋作用又有抑制作用。
近年来由于其在临床上广泛的应用所引起的不良反应时有报道。其不良反应类型主要有过敏反应、过敏性休克、全身性过敏反应等，临床主要表现为头晕、头痛、胸闷、呼吸困难、血压下降、烦躁，部分患者伴有皮疹、全身瘙痒、发热、寒战、鼻塞、流涕等。造成上述不良反应的原因主要是目前刺五加制品中含有的杂质多、有效物质成分及含量少，并且含有致敏物质。
本方提供一种刺五加有效物质组合物及其制备方法能有效解决上述问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种刺五加有效物质的组合物及该组合物的制备方法，使用该方法制备获得的刺五加有效物质组合物有效成分含量高，杂质含量少，质量稳定。
本发明创造所述的刺五加有效物质的组合物，包含原儿茶素、刺五加苷B、绿原酸、刺五加苷E、异嗪皮啶、5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸。
进一步地，所述的刺五加有效物质的组合物包含重量比为原儿茶素4-5份、刺五加苷B 22-24份、绿原酸50-52份、刺五加苷E 25-26份、异嗪皮啶3-3.5份、5-咖啡酰奎宁酸11-15份、4-咖啡酰奎宁酸10-12份、咖啡酸7-9份。
更进一步地，所述的刺五加有效物质的组合物包含重量比为原儿茶素4份、刺五加苷B 23份、绿原酸51份、刺五加苷E 25份、异嗪皮啶3.5份、5-咖啡酰奎宁酸12份、4-咖啡酰奎宁酸11份、咖啡酸8份。
本发明创造所述的刺五加有效物质的组合物，制备方法为取刺五加提取液适当浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱UltmateXBC18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为18-25℃，流速为0.8ml/min，收集洗脱液，浓缩干燥后得到有效组分；
洗脱过程中流动相梯度如下：
本发明还提供一种制备上述刺五加有效物质的组合物的方法，如下：
取刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为18-25℃，流速为0.8ml/min，收集洗脱液，浓缩干燥后得到有效组分；洗脱过程中流动相梯度如下：
将上述含有刺五加有效物质的组合物制备成制剂，所述制剂由刺五加有效物质组合物组成，或由刺五加组合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。
所述制剂为注射液、冻干粉针剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂或合剂。
上述刺五加有效物质的组合物制剂，可应用于制备治降血糖药物中。
本技术方案和现有技术相比其优势在于：
1、本发明的提取分离工艺中使用了液相色谱分离，能有效地除去糖、蛋白质、氨基酸等杂质，提高有效成分的含量，能快速准确的得到有效成分。
2、本发明提供的刺五加有效组分化学成分及其含量明确，在药理研究上更易于阐明其作用机制，在生产中更易于药物的质量控制。
3、本发明提供技术方案制备所得刺五加有效物质组合物中的有效物质成分及含量高，该组合具有显著的降糖作用，明显优于现有技术所制备的产品。
4、本发明提供技术方案制备所得刺五加有效物质组合物制备所的注射剂在过敏反应中安全性更高于市售刺五加注射剂。
5、本发明提供的方法，和现有技术相比不仅能显著提高终产物产品质量，获得较高有效成分含量的组合物，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点可进行工业化生产。
具体实施方式
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及实验操作方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1：
取26g刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为18℃，流速为0.8ml/min，在0-145分钟时间段内收集洗脱液，浓缩干燥后得刺五加有效组分组合物4.06g；
洗脱过程中流动相梯度如下：
实施例2：
取25g刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为25℃，流速为0.8ml/min，在0-145分钟时间段内收集洗脱液，浓缩干燥后得刺五加有效组分组合物3.91g；
洗脱过程中流动相梯度如下：
实施例3：
取26g刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为20℃，流速为0.8ml/min，在0-145分钟时间段内收集洗脱液，浓缩干燥后得刺五加有效组分组合物4.12g；
洗脱过程中流动相梯度如下：
实施例4：
取25g刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为20℃，流速为0.8ml/min，在0-145分钟时间段内收集洗脱液，浓缩干燥后得刺五加有效组分组合物4.03g；
洗脱过程中流动相梯度如下：
实施例5：
取25g刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为20℃，流速为0.8ml/min，在0-145分钟时间段内收集洗脱液，浓缩干燥后得刺五加有效组分组合物4.05g；
洗脱过程中流动相梯度如下：
实施例6：有效成分含量的测定
测定仪器与试药
Agilent 1100高效液相色谱仪，配置四元梯度泵、在线脱气机、自动进样器、柱温箱、VWD检测器和Agilent Chemstation工作站；MILLIPORE超纯水制备仪；Mettler AE-240电子天平；KQ-250型超声波清洗器；Minispin小型高速离心机。
对照品原儿茶酸(纯度99.23％)、刺五加苷B(纯度98.93％)、绿原酸(纯度99.05％)、刺五加苷E(纯度98.85％)、异嗪皮啶(纯度99.34％)、5-咖啡酰奎宁酸(纯度99.12％)、4-咖啡酰奎宁酸(纯度98.74％)、咖啡酸(纯度98.96％)，均购于市售。
混合对照品溶液配制：取上述原儿茶酸、刺五加苷B、绿原酸、刺五加苷E、异嗪皮啶、5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸的对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含原儿茶酸187μg、刺五加苷B 303μg、绿原酸547μg、刺五加苷E 723μg、异嗪皮啶102μg、5-咖啡酰奎宁酸547μg、4-咖啡酰奎宁酸547μg、咖啡酸192μg。
乙腈、甲醇为色谱纯；Milli-Q纯化水；冰醋酸为色谱纯。
检测组：按本技术方案实施例1-5所述，制备获得的组合物，编号分别为检测组1-5；检测组溶液配制：
称取本效组分，用甲醇溶液溶解在容量瓶中，稀释至刻度摇匀即可。
对比组：按照专利文献公开号CN102579532中实施例1-4刺五加组合物制备方法部分所述，制备获得的组合物，编号分别为对比组1-4。
对比组溶液配制：称取本效组分，用甲醇溶液溶解在容量瓶中，稀释至刻度摇匀即可。
色谱条件：色谱柱Agilent Zorbax SB-C18柱，4.6×250mm，5μm；流动相：乙腈(A)-0.5醋酸溶液(B)，梯度洗脱(0-10min，10％A-10％A；10-20min，10％A-13.5％A；20-70min，13.5％A-15.5％A)；流速：0.6ml/min；柱温：24℃；检测波长：270nm(0-51min)、345nm(51min-70min)；进样量：20μL。
含量检测结果如下：
结果显示：与对比组1-4组相比，本发明提供的刺五加组合物检测组1-5中的原儿茶酸、刺五加苷B、绿原酸、刺五加苷E、异嗪皮啶、5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸的有效物质成分及含量均大大增加。
实施例7：对四氧嘧啶所致小鼠血糖升高的影响
实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。
实验试剂：四氧嘧啶，购自Sigma公司。
实验分组：空白对照组、模型组、实施例1-5组、对比例1-2组。
对比例组：按照专利文献公开号CN102579532中实施例1-2刺五加组合物制备方法部分所述，制备获得的组合物，编号分别为对比组1-2。
实验方法
模型制备：将四氧嘧啶用生理盐水配成2％水溶液(现用现配)。
取昆明种小鼠，雌雄各半，按四氧嘧啶溶液50mg/kg的剂量，对禁食12小时后的小鼠进行尾静脉注射。连续饲养3天后，禁食12小时，眼眶采血，分离血清，测定空腹血糖，以血糖大于14mmol/l作为糖尿病模型小鼠。
分组给药：取糖尿病模型小鼠80只，雌雄各半，随机分为8组，每组10只，分别为实施例1-5组、对比例1-2组和模型组；另取重量相近正常昆明种小鼠10，雌雄各半，作为空白对照组。
实施例1-5组、对比例1-2组分别灌胃给予实施例1-5的刺五加组合物、对比例1-2的提取物，剂量均为1.0g生药量/kg，模型组和空白对照组分别按照15ml/kg体重灌胃给予同体积的生理盐水。连续灌胃15天，每天观察小鼠外貌特征的改变。
试验结束后对试验动物禁食12小时，眼眶静脉丛采血，测定空腹血糖。
统计学处理：进行组间t检验。
实验结果：1、一般观察：在试验结束后，四氧嘧啶模型组动物有明显多饮、多尿、体型消瘦、毛发失去光泽、蜷卧弓背没精神等现象。而空白对照组动物精神状况良好，毛发光泽，生长发育正常。实施例1-4组动物外貌特征得到显著改善，对比例1-2组动物外貌特征有所改善。
2、血糖值的改变：对四氧嘧啶所致小鼠血糖升高的影响，见下表：
实施例组与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与对比例1组相比，P＜0.05，与对比例2组相比，P＜0.05。
结果显示：实施例1-5组血糖浓度与四氧嘧啶模型组比较有极显著差异(p＜0.01)，对比例1-2组与四氧嘧啶模型组比较有显著差异(p＜0.05)。实施例1-5组血糖浓度与对比例1-2组比较有显著性差异(p＜0.05)。结果表明，本发明制备的刺五加组合物具有显著的降糖作用，效果优于公开号CN102579532中实施例产品。
实施例8：过敏试验对比研究
取实施例1-5所得刺五加有效组分组合物，制备刺五加注射液。
注射液制备方法：
取实施例3制备所得刺五加有效组分组合物，加注射用水使溶解，用40％的NaOH溶液调pH值至5.5，搅拌均匀后加热，加入0.2％的活性炭，煮沸吸附15分钟，冷却至50℃以下用40％的NaOH溶液调pH值至5.7，补加新鲜注射用水至含生药5g/ml。经0.45μm滤膜过滤至澄清，灌装，115℃高压灭菌40分钟。冷冻，缓化后冷藏20天，常温放置3.5个月。经0.65μm滤芯过滤，加注射用水至含生药5g/ml，调pH值至5.0，加入活性炭脱色，过滤，调pH值至5.0，补加注射用水至含生药5g/ml，分别经0.45μm、0.22μm滤芯精滤，灌封，115℃下30分钟灭菌，即得，分别编号实验组。
对比组：市售刺五加注射液，编号对比组。
方法：取体重250-300g豚鼠24只，随机分为四组，每组6只。
阴性对照组：腹腔注射0.9％氯化钠注射液；
阳性对照组：腹腔注射5％新鲜蛋清溶液。
试验A组：腹腔注射实验组样品；
试验B组：腹腔注射对比组市售刺五加注射液。
给药剂量均为0.5ml/只。隔日一次，共三次。首次给药后14天，21天，每组随机取2只，试验A组和B组分别由耳缘静脉注射实验组样品和对比组市售刺五加注射液；阴性对照组注射0.9％氯化钠注射液，阳性对照组注射5％新鲜蛋清溶液。给药剂量均为1.0ml/只。给药后立即观察动物有无喷嚏、搔鼻、干咳或咳嗽、颤抖、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克和死亡的过敏反应，观察时间为15分钟。过敏反映分级主要分为0-4级，其反应症状分别如下：
0级过敏反映症状：无明显反应；
1级过敏反映症状：具有轻微抓鼻、颤抖或竖毛；
2级过敏反映症状：有几次咳嗽，有抓鼻颤抖或竖毛；
3级过敏反映症状：多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐；
4级过敏反映症状：痉挛、抽搐、大小便失禁、休克、死亡；
结果判断准则：如两次豚鼠均无明显反应，认为受试药物过敏试验合格，反映级数达2级以上(包括2级)时，认为受试药物过敏反映不合格。
试验结果：注射0.9％氯化钠注射液的阴性对照组的豚鼠过敏反应级数均为0，无过敏反应；注射5％蛋清的阳性对照组豚鼠出现喷嚏、搔鼻、干呕或咳嗽、抽搐、颤抖、呼吸困难、大小便失禁、休克等过敏反应，且皆于15min内死亡，过敏反应级数为4级，试验条件成立。注射实验组样品试验A组的6只豚鼠均无过敏反应，过敏反应级数均为0。注射对比组市售刺五加注射液的试验B组的6只豚鼠中有2只豚鼠出现轻微抓鼻、竖毛现象，过敏反应级数为1。表明实验组样品的安全性高于市售刺五加注射液。
同时使用实施例2-5制备所得的刺五加有效组分组合物，制备刺五加注射液，和市售刺五加注射液进行本实施例的试验，从实验结果中得出同样的结论。
应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种刺五加有效物质的组合物，其特征在于包含原儿茶素、刺五加苷B、绿原酸、刺五加苷E、异嗪皮啶、5-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、咖啡酸；
所述的组合物制备方法为取刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为18-25℃，流速为0.8ml/min，收集洗脱液，浓缩干燥后得到有效组分；
洗脱过程中流动相梯度如下：
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于包含重量比为原儿茶素4-5份、刺五加苷B22-24份、绿原酸50-52份、刺五加苷E 25-26份、异嗪皮啶3-3.5份、5-咖啡酰奎宁酸11-15份、4-咖啡酰奎宁酸10-12份、咖啡酸7-9份。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于包含重量比为原儿茶素4份、刺五加苷B 23份、绿原酸51份、刺五加苷E 25份、异嗪皮啶3.5份、5-咖啡酰奎宁酸12份、4-咖啡酰奎宁酸11份、咖啡酸8份。
4.一种制备如权利要求1的组合物的方法，其特征在于取刺五加提取液浓缩后上样于制备柱，通过液相色谱进行分离，制备色谱的分离条件为色谱柱Ultmate XB-C18，250mm×4.6mm i.d.，5μm，C18预柱；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，线性洗脱梯度，柱温为18-25℃，流速为0.8ml/min，收集洗脱液，浓缩干燥后得到有效组分；
5.含权利要求1所述的刺五加有效物质组合物的制剂，其特征在于，所述制剂由刺五加有效物质组合物组成，或由刺五加组合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂为注射液、冻干粉针剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂或合剂。
7.权利要求1所述的刺五加有效物质的组合物或权利要求5或6任一项所述的制剂在制备治降血糖药物中的应用。
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