CN106164675A - 检测人类骨膜蛋白的新型测定 - Google Patents

检测人类骨膜蛋白的新型测定 Download PDF

Info

Publication number
CN106164675A
CN106164675A CN201580007503.4A CN201580007503A CN106164675A CN 106164675 A CN106164675 A CN 106164675A CN 201580007503 A CN201580007503 A CN 201580007503A CN 106164675 A CN106164675 A CN 106164675A
Authority
CN
China
Prior art keywords
periostin
patient
antibody
sample
fab
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580007503.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106164675B (zh
Inventor
P.乔扈里
R.瓦基
M.梁
Y-W.李
K.斯特雷歇尔
K.拉纳德
E.格兰特
L.格林利斯
Y.姚
M.帕克
G.戴维斯
N.让布兰克
S.布洛菲
B.迪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Abbott Laboratories
MedImmune LLC
MedImmune Vaccines Inc
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
MedImmune Vaccines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG, MedImmune Vaccines Inc filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of CN106164675A publication Critical patent/CN106164675A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106164675B publication Critical patent/CN106164675B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6884—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6881—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/20—Dermatological disorders
    • G01N2800/202—Dermatitis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

本披露提供了一种稳健的、灵敏的和特异的测定，用于检测和测量获得自人类患者的样品中的骨膜蛋白水平，这些人类患者患有、或疑似患有IL‑13介导的疾病或障碍。本披露进一步提供了新颖的抗骨膜蛋白单克隆抗体，这些单克隆抗体识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8，并且提供了包括这些抗体中的一种或多种的测定试剂盒。

Description

检测人类骨膜蛋白的新型测定
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年2月7日提交的美国临时专利申请号61/936,967的优先权，将该申请的内容通过引用特此结合。
对以电子方式提交的序列表的引用
将与本申请一起以电子方式提交的处于ASCII文本文件形式的序列表的内容(名称：序列表-文本；大小：73,429字节；以及创建日期：2015年2月2日)通过引用以其全文结合在此。
背景
白介素(IL)-13是114个氨基酸的细胞因子，具有约12kDa的未修饰的分子量(麦肯齐(McKenzie)，A.N.，等人，免疫学杂志(J Immunol)，1993，150：5436-44；明蒂(Minty)，A.，等人，自然(Nature)，1993，362：248-50)。在过敏性炎症的哮喘和啮齿类动物模型中，已经显示出IL-13水平与疾病严重程度相关(参见，美国专利申请公开号2012-0052060，公开于2012年3月1日，并且将该文件通过引用以其全文结合在此)。
支气管哮喘是以呼吸道高反应性、粘液产生过度、纤维化和增加的血清IgE水平为特征的常见的持续性肺部炎性疾病。气道高反应性(AHR)是气道对非特异性刺激(如冷空气)的过度收缩。AHR与粘液产生过多都被认为造成了变异性气道阻塞，该变异性气道阻塞造成哮喘发作(恶化)的呼吸短促特征并且导致与该疾病相关联的死亡率。
当前英国胸科协会(BTS)和全球哮喘防治创议(GINA)指南提出一种逐步治疗哮喘的方法(瑟赛尔提(Society)，B.T.，胸(Thorax)，2003.58增刊1：1-94；GINA，全球哮喘管理和预防战略(Global Strategy for Asthma Management and Prevention)，2002，国立卫生研究院(National Institute of Health))。轻度至中度哮喘通常可以通过使用吸入性皮质类固醇，结合以β-激动剂或白三烯抑制剂来控制。然而，由于记录的皮质类固醇的副作用，患者往往不依从治疗方案，这降低了治疗的有效性(米尔格龙(Milgrom)，H.等人，过敏、哮喘和免疫学年鉴(Ann Allergy Asthma Immunol)，2002，88：429-31；菲什(Fish)，L.和C.L.伦格(Lung)，过敏、哮喘和免疫学年鉴，2001，86：24-30；本德(Bender)，B.G.变态反应学与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)，2002，109：S554-9)。
慢性阻塞性肺病(COPD)包括患有不同程度的慢性支气管炎、小气道疾病以及肺气肿的患者群体，并且特征在于进行性不可逆性肺功能下降，该下降对当前基于哮喘的疗法应答不良。郑(Zheng)等人(临床研究杂志(J Clin Invest)，2000.106：1081-93)已经证实小鼠肺中过量表达IL-13引起肺气肿、升高的粘液产生和炎症，反映人COPD的多个方面。因此，迹象是IL-13在COPD的发病机制中起重要作用，特别是在具有哮喘样特征的患者中。
IL-13还可能在炎性肠病的发病机制中起作用，并且与纤维化病症，如特发性肺纤维化(IPF)相关。参见，例如，乔瓦尼(Jovani)，M.，等人，当前药物靶标(Curr DrugTargets)，2013.12：1444-52；和拉菲(Rafii)，R.，等人，胸病杂志(J Thorac Dis.)2013.1：48-73。
骨膜蛋白(又称成骨细胞特异因子2)是属于成束蛋白家族的基质细胞蛋白(增冈(Masuoka)，M.，等人，临床研究杂志(J Clin Invest)2012.122：2590-2600)。骨膜蛋白是IL-4或IL-13在肺成纤维细胞中的高度诱导型产物，并且涉及支气管哮喘的纤维化、以及过敏性炎症的其他固化(Id.)。，而已知增加的骨膜蛋白水平与某些IL-13介导的疾病或障碍相关，但仍需要特异的且灵敏的测定来确定在疑似或已知患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者中的骨膜蛋白水平的变化。
概述
本披露提供了通过测量受试者或患者中的骨膜蛋白水平来治疗和诊断IL-13-介导的疾病或障碍的方法和组合物。在此提供的方法可以包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定，其中这些抗体或其片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。在此提供的组合物可以包括识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4的抗体或其片段。
在一方面，本披露提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。在某些方面，可以通过具有高骨膜蛋白水平将患者鉴别为治疗的候选者。根据这些方面，患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，其中抗体或其片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。在某些方面，由例如医疗提供者从患者取得的样品，可以提交至例如临床实验室，该临床实验室进行免疫测定，测量样品中的骨膜蛋白水平。
本披露进一步提供了治疗患有或疑似患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者的方法，其中该方法包括提交第一样品，例如取自患者的体液或组织，以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平。如上所述，患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括，如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者例如是鉴定用于IL-13-介导的疾病或障碍的治疗的患者。该方法可以进一步包括提交取自患者的第二样品，用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平。如上所述，患者的第二骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎一样，那么维持或减少向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，该患者是例如鉴定为用于IL-13-介导的疾病或障碍的治疗的患者。
在另一方面，本披露提供了对患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法包括测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者。同样，第一样品中患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括确定第一样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的，并且如果是这样的话，建议医疗提供者向患者给予IL-13拮抗剂。该方法可以进一步包括测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中同样，第二样品中患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括确定第二样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且进一步地，如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么建议医疗提供者增加或维持向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么建议医疗提供者维持或减少向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
本披露进一步提供了监测IL-13拮抗剂治疗方案在患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者中的疗效的方法，其中该方法包括测量、或指导临床实验室来测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自患有、或疑似患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者。如上所述，患者的骨膜蛋白水平在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括，如果在该第一样品中患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂。该方法可以进一步包括例如在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4，并且确定、或获得指示出第二样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果。根据该方法，如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么IL-13拮抗剂治疗方案可以认为是有效的。
在以上提供的任何方法中，可以将患有或疑似患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者诊断为患有肺部疾病，例如以下项中的一种或多种：哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、或者炎性肠病或障碍(例如，溃疡性结肠炎(UC))。诊断可以通过鉴别诊断来完成，该鉴别诊断可以包括针对IL-13-介导的疾病或障碍的测试。针对鉴别诊断的测量可以包括测量以下项中的一种或多种：患者的IgE水平，测量患者的嗜酸性粒细胞计数，进行症状分析，确定患者的氧化氮呼出率(FENO)，确定患者的嗜酸性粒细胞/淋巴细胞和嗜酸性粒细胞/嗜中性粒细胞(ELEN)指数，或其组合。
本披露进一步提供了对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者是例如鉴定为治疗候选者的患者。同样，患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
本披露进一步提供了对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法包括提交取自患者的第一样品，用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中同样，患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括，如果在该第一样品中的患者骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者例如是鉴定为治疗候选者的患者。本方法进一步包括提交取自患者的第二样品以用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平，该第二骨膜蛋白水平同样可以在使用一种或多种种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中进行测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4，并且如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么增加或维持向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么维持或减少向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
本披露进一步提供了确定是否采用IL-13拮抗剂治疗方案来治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，其中该方法包括测量或指导临床实验室来测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者。如上所述，患者的骨膜蛋白水平可以在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。该方法进一步包括，如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
在以上提供的任何方法中，该肺部疾病或障碍可以是以下项中的一种或多种：例如哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎。
在以上提供的任何方法中，该IL-13拮抗剂可以包括以下项中的一种或多种：抗IL-13抗体或其抗原结合片段、IL-13突变蛋白、IL-4突变蛋白、抗IL-13Rα1抗体或其抗原结合片段、或者抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。在以上提供的任何方法中，该患者可以在以上提供的治疗或诊断方法之前、同时、或之后，使用其他治疗方案或药物。另外的药物的实例包括但不限于：类固醇(例如氟替卡松或布地奈德)，支气管扩张药(例如沙丁胺醇)，或其组合。该一种或多种另外的药物可以通过吸入、通过口服给药、通过注射、或者通过其组合进行给予。
在某些方面，该IL-13拮抗剂是抗IL13抗体、或其抗原结合片段。在某些方面，该抗体或其片段结合至与曲洛克木单抗所结合表位相同的IL-13表位，竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13的结合，或二者。在一些方面，该抗体或其片段是曲洛克木单抗或其抗原结合片段。在某些方面，该抗体或其片段合结至与来金珠单抗所结合表位相同的IL-13表位，竞争性地抑制来金珠单抗与IL-13的结合，或二者。在一些方面，该抗体或其片段是来金珠单抗或其抗原结合片段。
在此提供的方法中的某些方面，该患者是哮喘患者，并且取自该患者的样品可以是血清。根据该方面，该预定阈值骨膜蛋白水平可以是，例如至少约15ng/mL，在约15ng/mL至约25ng/mL的范围内，或至少约25ng/mL，或在约25ng/mL至约50ng/mL的范围内，或至少约50ng/mL。
在此提供的方法中的某些方面，该患者是特发性肺纤维化(IPF)患者，并且取自该患者的样品可以是血清。根据此方面，该预定阈值骨膜蛋白水平可以是例如至少约40ng/mL，在约40ng/mL至约60ng/mL的范围内，或至少约60ng/mL。
在此处提供的方法中的某些方面中，该患者是溃疡性结肠炎(UC)患者，并且取自该患者的样品可以是血清。根据此方面，该预定阈值骨膜蛋白水平可以是例如至少约20ng/mL，在约20ng/mL至约40ng/mL的范围内，或至少约40ng/mL。
在此处提供的方法中的某些方面中，该患者是特发性肺纤维化(IPF)患者，并且取自该患者的样品可以是肺组织提取物。根据此方面，该预定阈值骨膜蛋白水平可以是例如至少约5pg/mg总蛋白，在约5pg/mg总蛋白至约10mg/pg总蛋白的范围内，或至约25mg/pg总蛋白或至少约10pg/mg总蛋白。在此处提供的方法中的某些其他方面，该患者是IPF患者，并且取自该患者的样品可以是肺组织提取物。根据此方面，该预定阈值骨膜蛋白水平可以是例如至少约15pg/mg总蛋白，在约15pg/mg总蛋白至约25pg/mg总蛋白的范围内，或至少约25pg/mg总蛋白。
如上所述，本披露提供了测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法，其中该方法包括在使用一种或多种种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定样品。在某些方面，该抗骨膜蛋白抗体识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。用于在此提供的方法和/或免疫测定中使用的抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段可以包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物中的一种或多种，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物中的一种或多种结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在某些方面，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物可以竞争性地抑制以下单克隆抗体中的一种或多种与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤的4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤的7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤的3C11.G5。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种可以是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR一致：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、和/或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在某些方面，一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种可以是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、和/或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
在本文提供的任何方法中，该患者样品可以包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或鼻息肉中的一种或多种。此外，该一种或多种对照样品可以获得自正常的健康个体；患有哮喘、COPD、IPF、或UC的非IL-13介导的子集的患者；预定标准量的分离的骨膜蛋白；或其组合。该对照样品可以是全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或其组合中的一种或多种。在某些方面，该对照样品与取自患者的样品相匹配。
该披露进一步提供了用于在此提供的任何方法中使用的免疫测定。在某些方面，该免疫测定可以包括夹心免疫测定，例如，夹心ELISA，该夹心免疫测定可以包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。如在此提供的免疫测定可以包括将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加该患者样品或对照样品；在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。根据此方面，该检测抗体或其片段可以包括可检测的标签，例如，生物素和/或钌螯合物。在某些方面，该捕获抗体可以是由在此提供的杂交瘤产生的3C11.G5或7B5.C4，并且该检测抗体可以是由在此提供的杂交瘤产生的4B4.B11或7B5.C4。在一方面，该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是4B4.B11。
还提供的是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其可以结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。类似地，本披露提供了分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其可以竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在另一方面，本披露提供了分离的抗体或其片段或衍生物，其包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。本披露进一步提供了分离的抗体或其片段或衍生物，其包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
在某些方面，如上描述的分离的抗体片段可以是Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fv片段、或单链抗体分子。
还提供了杂交瘤，该杂交瘤可以是保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、或其组合。本披露进一步提供了产生抗体的细胞培养物，该培养物包括保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、或其组合。可以由以上所述的杂交瘤或细胞培养物产生的如上描述的抗体或其片段可以进一步包括与其融合的异源多肽或与其轭合的异源部分。
由本披露提供的任何抗骨膜蛋白抗体或其片段可以进一步包括与其融合的异源多肽或与其轭合的异源部分。该异源多肽可以是稳定多肽、标记、标签、或其组合，并且该异源部分可以是以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。在某些方面，该异源部分可以包括生物素或钌螯合物。
在另外的方面，本披露提供了一种组合物，该组合物包括在此提供的抗体或其片段中的一种或多种。本披露进一步提供了一种用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒，其中该试剂盒包含在此提供的抗体或其片段中的一种或多种。该试剂盒可以进一步包括固体支持体以及检测试剂。其中提供的一种或多种抗体可以是捕获抗体或其片段和/或检测抗体或其片段。在某些方面，该捕获抗体是7B5.C4或其抗原结合片段，并且该检测抗体是是4B4.B11或其抗原结合片段。在某些方面中，该检测抗体包括可检测的标签，例如生物素或钌螯合物，并且该试剂盒包括检测试剂如链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)轭合物以及HRP的比色底物。
本披露提供了用于治疗患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者的方法和组合物。在此提供的这些方法可以包括：如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
在另一方面，本披露提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法可以包括向患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
本披露进一步提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法可以包括提交取自患者的第一样品，以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
本披露进一步提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法可以包括提交取自患者的第一样品，以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
本披露进一步提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，其中该方法可以包括测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自患有IL-13-介导的疾病或障碍的患者，其中第一样品中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；确定在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。
本披露进一步提供了在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中，监测IL-13拮抗剂治疗方案的疗效的方法。该方法可以包括测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且确定、或获得指示在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果；其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。
本披露进一步提供了治疗诊断患有肺部疾病或障碍的患者的方法。该方法可以包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
本披露进一步提供了治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，其中该方法可以包括向患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
本披露进一步提供了治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，其中该方法可以包括提交取自患者的第一样品以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其结合抗原片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
本披露进一步提供了治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，其中该方法可以包括提交取自患者的第一样品以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其结合抗原片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
本披露进一步提供了一种确定是否采用IL-13拮抗剂治疗方案来治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法。该方法可以包括测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
本披露进一步提供了测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法。该方法可以包括在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定样品，其中该抗骨膜蛋白抗体识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
本披露进一步提供了一种组合物，该组合物包括结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位的抗体或其片段：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
本披露进一步提供了一种组合物，该组合物包括结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位的两种或更多种抗体或其片段的组合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
本披露进一步提供了用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒。该试剂盒可以包括结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位的抗体或其片段中的一种或多种：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
本披露进一步提供了用于检测一种或多种样品中的骨膜蛋白水平的免疫测定。该免疫测定可以包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
本披露进一步提供了确定测试样品中的骨膜蛋白水平的方法。在此提供的方法可以包括(a)将测试样品与至少一种捕获抗体接触，其中该捕获抗体结合至骨膜蛋白上的或骨膜蛋白片段上的表位，以形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物；(b)将捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物与包括可检测的标签的至少一种检测抗体接触，其中该检测抗体结合至骨膜蛋白上的不被捕获抗体结合的表位，并且形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物；并且(c)基于由(b)中形成的捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物中的该可检测的标签产生的信号，确定在该测试样品中的骨膜蛋白浓度。至少一种捕获抗体包括如上所描述的分离的抗体或抗体片段，并且至少一种检测抗体包括如上所描述的分离的抗体或抗体片段，并且其中该至少一种捕获抗体不同于该至少一种检测抗体。
附图/图简要说明
图1：N-末端结构域骨膜蛋白构建体(SEQ ID NO：5)与四种内源产生的亚型(SEQID NO 1-4)的多重序列比对。
图2A-2C：图2A。7B5.C4、4B4.B11、和3C11.G5mAb的结合特异性，如在ECL免疫测定中所确定的。图2B和2C：将7B5.C4、4B4.B11、和3C11.G5mAb结合至人类骨膜蛋白的常见N-末端片段的特异性，如在生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定中使用3C11.G5作为捕获抗体和生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体(图2B)、或者使用4B4.B11作为捕获抗体和生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体(图2C)来确定的。
图3A-3C：图3A。用来确定7B5.C4、4B4.B11、和3C11.G5的相对结合特异性的测定的示意图。图3B：当添加增加量的未标记的7B5.C4、4B4.B11和3C11.G5mAb时，显示竞争测定结果的示图显示出用经Ru-标记的3C11.G5观察到的最大响应％。图3C：显示出7B5.C4、4B4.B11、和3C11.G5mAb的相对结合特异性的图解。
图4A和4B：在生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定中使用3C11.G5作为捕获抗体和生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体(图4A)，或者使用4B4.B11作为捕获抗体和生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体(图4B)来检测MRC5细胞上清液中自发的和IL-13诱导的骨膜蛋白。
图5A-5B：图5A。检测来自哮喘患者和正常人类供体的血清样品中的骨膜蛋白水平。使用生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定确定骨膜蛋白水平，该测定使用4B4.B11作为捕获抗体以及生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体。图5B：与图5A中的结果相同，除了基于服药状态将患有哮喘的患者分成多组。两个小图的散点图中的线指示平均骨膜蛋白水平。
图6：IL-13刺激的EPIAIRWAYTM模型中的骨膜蛋白水平(正常和哮喘肺上皮细胞)。检测EPIAIRWAYTM组织中的骨膜蛋白水平，该组织获得自正常的健康个体或获得自哮喘患者，每个患者接受了不同的治疗：仅舒利迭(Advair)；口服和吸入类固醇；不服药；或仅沙丁胺醇。使用生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定确定骨膜蛋白水平，该测定使用4B4.B11作为捕获抗体以及生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体。将接受类固醇的样品用100nM布地奈德预处理6hr。将样品不用或用50ng/mL IL-13±布地奈德刺激48小时。骨膜蛋白水平在用IL-13进行刺激后增加。用类固醇处理减少该增加。
图7A-7D：图7A-7B。检测来自IPF患者和正常人类供体的血清样品中骨膜蛋白水平。使用生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定确定骨膜蛋白水平，该测定使用3C11.G5作为捕获抗体和生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体(图7A)，或者使用4B4.B11作为捕获抗体和生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体(图7B)。图C-D：在IPF和正常血清样品的子集，将生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定(该测定使用3C11.G5作为捕获抗体和生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体)(图7C)与可商购的骨膜蛋白测定(人类骨膜蛋白/OSF-2 DuoSet，目录号DY3548，可从R&D系统获得)(图7D)进行比较。这些小图的散点图中的线指示平均骨膜蛋白水平。
图8：使用生物素/链霉亲和素ELISA测定检测在IPF肺提取液中的骨膜蛋白水平，其中3C11.G5作为捕获抗体以及生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体，或者4B4.B11作为捕获抗体以及生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体。两个小图的散点图中的线指示平均骨膜蛋白水平。
图9：确定血清中的测定特异性，该血清来自正常供体以及患有哮喘、IPF、或UC的患者。使用MSD测定，其中7B5.C4作为捕获抗体以及Ru-标记的4B4.B11作为检测抗体。在加入的3C11抗体，即7B5.C4的竞争性抑制剂的存在以及不存在下，确定骨膜蛋白浓度。将针对每个群体的平均±95％置信区间作图。LLOQ＝定量下限(2ng/mL)。
图10A-10B：按基线血清骨膜蛋白水平计，在患者第53周哮喘恶化速率(AER)的降低以及与基线相比的支气管扩张剂前FEV1的平均百分比变化(曲洛克木单抗对比安慰剂)。图10A是按用曲洛克木单抗治疗的哮喘患者中的血清骨膜蛋白水平计，AER减少(95％CI)的连续表示，该图显示出患者的骨膜蛋白中位值和改变骨膜蛋白中位值(基线骨膜蛋白割点)对在第53周降低AER的作用。图10B是按用曲洛克木单抗治疗的哮喘患者中的血清骨膜蛋白水平计，与基线相比支气管扩张剂前FEV1的百分比变化(95％CI)的连续表示，该图显示出患者的骨膜蛋白中位值和改变骨膜蛋白中位值(基线骨膜蛋白割点)对在第53周与基线相比的支气管扩张剂前FEV1的百分比变化的作用。Q2W＝每2周；AER＝哮喘恶化速率；FEV1＝1秒内的用力呼气量；CI＝置信区间。
图11A：当骨膜蛋白＞＝用曲洛克木单抗治疗的患者的中位数时，随时间的推移与基线相比的支气管扩张剂前FEV1的百分比变化。在具有骨膜蛋白水平＞＝中位数的患者中，在300mg曲洛克木单抗Q2W组中观察直到第53周，观察到了FEV1的相对增加。FEV1＝1秒内的用力呼气流；ITT＝意向治疗；Q2W＝每2周；Q2/4W＝2次注射，Q2W，持续12周，随后Q4W，持续38周；CAT-354＝曲洛克木单抗。
图11B：当骨膜蛋白＜用曲洛克木单抗治疗的患者的中位数时，随时间的推移与基线相比的支气管扩张剂前FEV1的百分比变化。在300mg曲洛克木单抗Q2W组或Q2/4W中观察直到第53周，观察到FEV1没有显著增加。FEV1＝1秒内的用力呼气流；ITT＝意向治疗；Q2W＝每2周；Q2/4W＝2次注射，Q2W，持续12周，随后Q4W，持续38周；CAT-354＝曲洛克木单抗。
图12：相对于亚型1，骨膜蛋白亚型2、3、4、7、和8的外显子图谱。
图13：骨膜蛋白亚型的非变性SDS-PAGE凝胶。
图14A-14B：结合至骨膜蛋白亚型的抗体(图14A)4B4.B11和(图14B)7B5.C4的蛋白质印迹。
图15：夹心免疫测定原理的示意图。
详细说明
本披露提供了用于诊断和治疗患有IL-13介导的疾病或障碍的受试者的方法和系统，这些方法和系统包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种”和“该”包括复数参考对象。术语“一个”(或“一种”)，以及术语“一个或多个/一种或多种”和“至少一个”在此可以互换地使用。
此外，在本文中使用“和/或”应当理解为在有或没有另一者的情况下，两个指定的特征或组分中的每一者的特定披露。因此，如在此在措词如“A和/或B”中所使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、以及“B”(单独)。同样，如在词组如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”旨在包括以下方面：A、B以及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
当用语言“包含”来说明方面时，还提供了关于“由......组成”和/或“主要由......组成”描述的其他类似方面。
在说明书和随附权利要求书通篇中与数值结合使用的术语“约”表示本领域技术人员熟知并可接受的精确度的区间。一般，这种精确度的区间是±10％。
除非另外定义，在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露涉及的领域所属的技术人员通常所理解的相同的意义。例如，生物医学与分子生物学简明词典(theConeise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology)，乔培秀(Juo，Pei-Show)，第二版，2002，CRC出版社；细胞与分子生物学词典(The Dictionary of Cell andMolecular Biology)，第三版，1999，学术出版社(Academic Press)；以及生物化学与分子生物学牛津词典(the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修订版，2000，牛津大学出版社(Oxford University Press)为技术人员提供在本披露中使用的许多术语的常用词典。
单位、前缀和符号均以它们的国际单位系统(SI)接受形式表示。数值范围包括定义该范围的数字。除非另外指明，否则氨基酸序列以氨基到羧基的方向从左到右书写。在此提供的小标题不是本披露的不同方面或方面的限制，可以通过作为一个整体参考本说明书来获得这些方面。因此，通过以其全文参考说明书，更完全地定义了就在以下定义的术语。
如在此所用的术语“骨膜蛋白”是指又称成骨细胞特异性因子2(OSF-2)的骨膜蛋白。已在全长亚型1中鉴定共计23个外显子，并且人类骨膜蛋白至少以六种亚型存在：1、2、3、4、7、和8。所有亚型的外显子谱都示于图12中，并且亚型1、2、3、4、7、和8的长度和分子量示于表1中。外显子1-17和22-23在所有亚型之间都是保守的，但是包含外显子17-21的区域是可变的。具体而言，术语是指任何哺乳动物骨膜蛋白，例如，哺乳动物骨膜蛋白的亚型1、2、3和4。例如，术语“骨膜蛋白”可以是指哺乳动物骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。在某些方面，骨膜蛋白是人类骨膜蛋白。根据NCBI数据库，人类骨膜蛋白至少以四种亚型1、2、3和4存在，这些亚型分别包括以下氨基酸序列：NP_006466.2(SEQ ID NO：1)；NP_001129406.1(SEQ ID NO：2)、NP_001129407.1(SEQ ID NO：3)、以及NP_001129408.1(SEQ ID NO：4)。人类骨膜蛋白还可以作为亚型7和8存在，这些亚型包括以下氨基酸序列：SEQ ID NO：16、和SEQ ID NO：17。以上列出的四种成熟人类骨膜蛋白亚型的常见N-末端区域还显示于图1中，并且在此呈现为SEQ ID NO：5。N-末端信号序列有助于从细胞中分泌。骨膜蛋白亚型1、2、3、4、7、和8由多核苷酸序列SEQ ID NO：10-15编码。已经发现5种亚型存在于正常肺组织中：亚型2、3、4、7、和8(莫拉(Morra)等人，肺癌(Lung Cancer)，2012.76(2)：183-190)。
表1.骨膜蛋白亚型。
亚型 氨基酸 MW(没有信号肽)
1 829 92492
2 772 86199
3 774 86432
4 744 83028
7 742 82676
8 712 79289
如在此使用的术语“抗体”(或其片段、变体、或衍生物)是指能够结合至抗原的抗体的至少最小部分，例如，在由B细胞产生的典型抗体的情况下，至少重链(VH)的可变结构域和轻链(VL)的可变结构域。脊椎动物系统中的基础抗体结构相对较好理解。参见，例如，哈洛(Harlow)等人，抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，第2版，1988)。
轻链与重链两者均划分到具有结构和功能同源性的区域之中。术语“恒定”和“可变”是在功能上使用。在这方面，应理解轻(VL)与重(VH)链部分的可变结构域决定抗原识别和特异性。相反地，轻链(CL)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要生物特性如分泌、经胎盘移动性(transplacental mobility)、Fc受体结合、补体结合等。
如上所指示，可变区允许结合分子选择性地识别并且特异性地结合抗原上的表位。即，抗体的VL结构域和VH结构域或互补决定区(CDR)的子集组合以便形成限定三维抗原结合位点的可变区。这种四级结合分子结构形成了抗原结合位点，存在于Y的各臂的端部。更确切地说，该抗原结合位点是由在各VH和VL链上的三个CDR所限定的。
在天然存在的抗体中，存在于每个抗原结合结构域中的六个“互补决定区”或“CDR”是短的、非连续氨基酸序列，这些氨基酸被特别地定位以便当抗体在水性环境中呈现其三维构型时形成抗原结合结构域。被称为“框架”区的抗原结合结构域中的其余氨基酸展示较小分子间变化性。框架区大部分采用β-片层构象，并且CDR形成多个环，这些环连接并且在一些情况下形成β-片层结构的一部分。因此，框架区起作用以便形成支架，该支架提供通过链间、非共价相互作用将CDR以正确取向来进行定位。由所定位的CDR形成的抗原结合结构域限定了与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。这种互补表面促进抗体与其同族表位的非共价结合。相应地构成CDR和框架区的氨基酸可由本领域普通技术人员针对任何给定的重链或轻链可变区来容易地加以鉴别，因为它们已经得到精确地定义(参见“免疫学上关注的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)”卡巴特(Kabat)E.等人，美国卫生和公众服务部(U.S.Department of Health and HumanServices)，(1983)；以及乔西亚(Chothia)&莱斯克(Lesk)，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)，196：901-917(1987)，这些文献是通过引用以其全部内部结合在此)。
在本领域内使用和/或接受的术语存在两个或更多个定义的情况下，如在此使用的术语的定义旨在包括所有这类含义，除非明确地说明相反情形。具体实例是使用术语“互补决定区”(“CDR”)来描述在重链与轻链多肽两者的可变区中所发现的非连续抗原组合位点。这一具体区已经由卡巴特等人、美国卫生和公众服务部、“免疫学上关注的蛋白质序列”(1983)、以及乔西亚等人，分子生物学杂志196：901-917(1987)来描述，这些文献是通过引用结合在此，其中这些定义包括在彼此相比较时的重叠氨基酸残基或氨基酸残基的子集。然而，应用任一定义来指抗体或其变体的CDR旨在处于如在此所定义并且使用的术语的范围内。
抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物，包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、表位结合片段，例如Fab、Fab′和F(ab′)2、Fd、Fvs、单链Fvs(scFv)、单链抗体、二硫化物连接的Fvs(sdFv)、包括VL或VH域的片段、由Fab表达文库产生的片段。ScFv分子在本领域中是已知的并且描述于例如美国专利5,892,019之中。本披露涵盖的免疫球蛋白或抗体分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、以及IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、以及IgA2)或子类。
“特异性结合”一般是指抗体或其片段、变体或衍生物经由其抗原结合结构域来结合至表位，并且这种结合需要抗原结合结构域与表位之间有某种互补性。根据此定义，当与抗体将结合至随机、不相关的表位相比，该抗体更容易经由其抗原结合结构域来结合至表位时，该抗体被认为是“特异性地结合”至该表位。
抗体或其片段、变体或衍生物被认为竞争性地抑制参考抗体或抗原结合片段与给定表位的结合，如果它优先结合至所述表位至它在某种程度上阻断参考抗体或抗原结合片段与该表位的结合的程度的话。竞争性地抑制可以通过在本领域中已知的任何方法、例如竞争ELISA测定来确定。结合分子可被认为是竞争性地抑制参考抗体或抗原结合片段与给定表位的结合达至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、或至少50％。
在此披露的抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物可以在抗原的一个或多个表位或一个或多个部分(例如它们识别或特异性结合的靶标多糖)方面来描述或规定。例如，与本披露中提供的抗体的抗原结合结构域特异性相互作用的人类骨膜蛋白的部分是“表位”。
如在此使用的术语“IL-13介导的疾病或障碍”是指由患有障碍的受试者中异常的IL-13水平引起的(单独或与其他介导物相关联的)、恶化的、相关的、或延长的任何病变。在一些实施例中，该IL-13介导的疾病或障碍可以是肺部疾病或障碍、慢性炎性皮肤病或障碍、炎性肠病或障碍。IL-13介导的疾病或障碍的非限制性实例包括哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、溃疡性结肠炎(UC)、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。IL-13介导的疾病或障碍的非限制性实例包括特应性皮炎。
如在此使用的术语“肺部疾病或障碍”是指至少部分影响肺或呼吸系统的任何病变。非限制性实例包括哮喘、IPF、COPD、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。在某些方面，该肺部疾病或障碍是IL-13介导的。
术语“哮喘”是指表现为可逆的气流阻塞和/或支气管高反应性的疾病，其可能与潜在的炎症相关或不相关。哮喘的实例包括过敏性哮喘、特应性哮喘、皮质类固醇初始(naive)哮喘、慢性哮喘、皮质类固醇抗性哮喘、皮质类固醇难治性哮喘、由于吸烟造成的哮喘、皮质类固醇失控的哮喘以及其他提到的哮喘，例如，在国家哮喘教育和预防项目专家组报告3：用于诊断和管理哮喘的指南(Expert Panel Report 3：Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma，National Asthma Education and PreventionProgram)(2007)(“NAEPP指南”)，该文件通过引用以其全文结合在此。
如在此使用的术语“COPD”是指慢性阻塞性肺病。术语“COPD”包括两种主要病症：气肿病和慢性阻塞性支气管炎。
术语“特发性肺纤维化”(IPF)是指一种以肺部的渐进性瘢痕形成或纤维化为表征的疾病。它是间质性肺病的一种特定类型，其中肺泡逐渐被纤维组织代替。在IPF的情况下，渐进性瘢痕形成引起正常薄的以及可弯曲的组织增厚并变硬，使得肺部更难扩展，阻止氧轻易进入血流。参见，例如，美国呼吸和重症监护医学杂志(Am.J.Respir.Crit.CareMed.)，2000.161：646-664。
术语“溃疡性结肠炎”(UC)是指胃肠道(GI)的炎性障碍，其影响包括特征性溃疡、或开放性溃疡的结肠直肠。UC是一种间歇性疾病，具有恶化症状期间，和相对无症状期间。活动性疾病的症状包括持续较长时间(数周)的持续混血腹泻、体重减轻、胃肠道的慢性失血、贫血、腹痛、以及轻微的不适感至痛苦的肠运动或在肠运动情况下痛苦的腹部绞痛。参见，例如，妲尼斯(Danese)等人，新英格兰医学杂志(N Engl J Med.)2011 365(18)：1713-25。
术语“慢性炎性皮肤病或障碍”是指至少部分影响皮肤的任何病变。非限制性实例包括特应性皮炎、皮肤纤维化、过敏性接触性皮炎、湿疹、或银屑病。
如在此使用的术语“治疗(treat、treatment、或treatment of)”，(例如，在短语“对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗”中)是指减少IL-13介导的疾病或障碍的可能性、减少IL-13介导的疾病或障碍的发生、和/或减轻IL-13介导的疾病或障碍的严重性，优选地，至受试者不再受到由其造成的不适和/或改变的功能的程度(例如，当与未治疗的患者相比时，哮喘恶化的相对减少)。例如，治疗可以是指，当向受试者给予时，疗法防止IL-13介导的疾病或障碍发生和/或治疗或减轻IL-13介导的疾病症状、体征、或病因的能力。治疗还指缓和或减少至少一种临床症状和/或抑制或延迟病症的进展和/或预防或延迟疾病或疾患的发作。因此，术语“治疗(treat、treatment、或treatment of)”(或语法上等同的术语)是指预防以及治疗性处理方案。
本披露提供了方法和系统，这些方法和系统在IL-13介导的疾病或障碍的治疗中提供了治疗益处。治疗益处不一定是针对具体IL-13介导的疾病或障碍的痊愈，而是涵盖了最典型包括以下项的结果：缓解IL-13介导的疾病或障碍或增加的存活，消除IL-13介导的疾病或障碍，减少与IL-13介导的疾病或障碍相关的症状，预防或缓解继发性疾病、障碍或病症(其是由原发性IL-13介导的疾病或障碍的发生造成的)，和/或预防IL-13介导的疾病或障碍。
如在此使用的术语“受试者”或“患者”是指针对希望诊断、预测、或治疗IL-13介导的疾病或障碍的任何受试者，具体的是哺乳动物受试者。如在此使用的术语“受试者”或“患者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物及非哺乳动物，例如非人灵长类动物、绵羊、犬、猫、马、牛、熊、鸡、两栖动物、爬行动物等等。如在此使用的短语如“患有IL-13介导的疾病或障碍的患者”包括受试者，如哺乳动物受试者，这些受试者会从给予治疗、成像或其他诊断程序中受益，和/或预防性治疗IL-13介导的疾病或障碍。
在本披露的一些方面，受试者是一名初试受试者。初试受试者是还没有给予治疗例如治疗剂的受试者。在一些方面，初试受试者在诊断为患有IL-13介导的疾病或障碍(例如，哮喘、IFP、COPD、或UC)之前，没有用治疗剂进行治疗。在一些方面，初试受试者在诊断为患有IL-13介导的疾病或障碍(例如，特应性皮炎)之前，没有用治疗剂进行治疗。在其他方面，受试者在诊断为患有IL-13介导的疾病或障碍之前，已经接受了治疗和/或一个或多个剂量的治疗剂(例如，能够调节与以下相关的炎性反应的治疗剂：IL-13介导的疾病或障碍、肺部疾病或障碍、或炎性肠道疾病或障碍)。在其他方面，受试者在诊断为患有IL-13介导的疾病或障碍之前，已经接受了治疗和/或一个或多个剂量的治疗剂(例如，能够调节与以下相关的炎性反应的治疗剂：IL-13介导的疾病或障碍、肺部疾病或障碍、炎性肠道疾病或障碍、或慢性炎性皮肤病或障碍)。在一方面，治疗剂是一种小分子药物。在一个特定方面，该药剂是皮质类固醇。在另一方面，该药剂可以是白三烯调节剂如孟鲁司特、扎鲁司特或齐留通。在另一方面，该治疗剂可以是甲基黄嘌呤(例如，茶碱)或克米罗(例如，色甘酸钠(sodium cromolyn)和奈多罗米)。在另一方面，该治疗剂可以是长效β-2激动剂如沙美特罗、福莫特罗、或茚达特罗。在又一方面，该药剂可以是氨甲蝶呤或环孢素。
在某些方面，该治疗剂可以是用于预防、治疗、管理、或缓解哮喘的药剂。针对哮喘的疗法的非限制性实例包括抗胆碱能药物(例如，异丙托溴铵和氧托溴铵)，β-2拮抗剂(例如，沙丁胺醇(或)，比托特罗非诺特罗、福莫特罗、异他林、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗(pibuterol)沙丁胺醇、沙丁胺醇特布他林、以及沙美特罗、特布他林(terbutlaine))，皮质类固醇(例如，泼尼松、倍氯米松二丙酸酯(或)、曲安奈德氟尼缩松和丙酸氟替卡松)，白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、和齐留通)，茶碱(片剂、以及Gyrocaps)，以及沙美特罗色甘酸，以及奈多罗米(和))，IgE拮抗剂，IL-4拮抗剂(包括抗体)，IL-5拮抗剂(包括抗体)，PDE4抑制剂，NF-κ-B抑制剂，IL-13拮抗剂(包括抗体)，CpG，CD23拮抗剂，选择拮抗剂(例如，TBC1269)，肥大细胞蛋白酶抑制剂(例如，类胰蛋白酶激酶抑制剂(例如，GW-45，GW-58，和染料木碱)，磷脂酰肌醇-3’(PI3)-激酶抑制剂(例如，卡弗他丁C)，以及其他激酶抑制剂(例如，星孢素)，C2a受体拮抗剂(包括抗体)，以及支持性呼吸疗法，如补充和机械通风。
在一些方面，受试者已经接受了至少一种治疗有效剂量的口服或吸入的皮质类固醇。在某些方面，该受试者已经接受了长效β2-肾上腺素能激动剂，例如，沙美特罗昔萘酸酯。在一些方面，该受试者已经接受了合成的糖皮质激素，例如，丙酸氟替卡松。在某些方面，该受试者已经接受了沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松在某些方面，该受试者已经接受了β2-肾上腺素能支气管扩张剂，例如，硫酸沙丁胺醇。在其他方面，受试者已经接受了至少一种治疗有效剂量的抗体(例如，抗IL-13抗体，例如，曲洛克木单抗(SEQID NO 8-9))，该抗体能够中和IL-13介导的病变。其他可以使用的抗IL-13单克隆抗体包括于2012年3月1日公开的美国专利申请公开号2012-0052060中所描述的那些。其他IL-13拮抗剂包括但不限于：(a)抗人类IL-13抗体，例如，来金珠单抗(SEQ ID NO 6-7)(MILR1444A/RG3637，罗氏(Roche)/基因泰克公司(Genentech))、ABT-308(阿伯特公司(Abbott))、GSK679586(葛兰素史克公司(GlaxoSmithkline))、或QAX576(诺华公司(Novartis))；(b)抗人类IL-13Rα1抗体，例如，默克公司(Merck)MK6105；(c)IL-13毒素轭合物如IL-13-PE38QQR(NeoPharm公司)；(d)IL-4突变蛋白AerovantTM(Aerovance公司)；(e)抗IL-4Rα抗体如dupilumab/REGN668(瑞泽恩公司)；(f)针对IL-4Rα如AIR645(Isis)的双链寡核苷酸；或(g)IL-4/IL-13双特异性抗体如GSK2434735(葛兰素史克(Glaxo SmithKline))。
在一方面，根据在此披露的方法使用的治疗剂是一种抗体，例如，抗IL-13抗体。
如在此使用的术语“IL-13拮抗剂”是指任何药剂，该药剂可以在患有IL-13介导的疾病或障碍的受试者中影响体外或体内IL-13的表达、活性、或半衰期，或者由IL-13引起的或恶化的症状、病变、或后遗症。IL-13拮抗剂可以是任何如以下定义的“治疗剂”，该治疗剂可以直接或间接地抑制、减少、或中和IL-13活性，抑制或减少IL-13表达，减少IL-13半衰期，或者可以预防由于IL-13造成的症状的恶化。在某些方面，IL-13拮抗剂是抗IL-13单克隆抗体，例如，曲洛克木单抗(SEQ ID NO 8-9)，或在2012年3月1日公开的美国专利申请公开号2012-0052060中所描述的其他抗IL-13单克隆抗体，将该文件通过引用以其全文结合在此。
如在此使用的术语“疗法”包括用于治愈、缓和、或预防IL-13介导的疾病或障碍的任何手段，这些手段包括例如治疗剂、仪器装备、支持措施、以及外科手术或康复过程。在此方面，术语疗法涵盖了任何可以用来预防、管理、治疗、和/或缓解IL-13介导的疾病或障碍的方案、方法和/或治疗或诊断。在一些方面，该术语“疗法”是指给予治疗有效量的治疗剂，该治疗剂能够在对其有需要的患者中减少IL-13活性或骨膜蛋白水平。
如在此使用的术语“治疗剂”是指任何治疗活性物质，将该治疗活性物质给予至患有IL-13介导的疾病或障碍的受试者以产生所希望的、通常有益的作用。术语治疗剂包括例如通常称为小分子药物和生物制剂的典型低分子量治疗剂，其包括但不限于：抗体或其活性片段、肽、脂质、蛋白质药物、蛋白轭合物药物、酶、寡核苷酸、核酶、遗传物质、朊病毒、病毒、细菌、以及真核细胞。一种治疗剂还可以是前药，当给予受试者时，该前药代谢成所希望的治疗活性物质。在一些方面，该治疗剂是一种预防剂。此外，可以按药学方式配制治疗剂。治疗剂还可以是放射性同位素或药剂，其通过一些其他形式的能量(如光或超声能量)、或通过其他全身给予的循环分子来活化。在一些方面，该术语“治疗剂”是指治疗活性物质，该治疗活性物质能够在对其有需要的患者中减少IL-13活性或骨膜蛋白水平。
如在此使用的“治疗有效”量是治疗剂的量，该量向患有IL-13介导的疾病或障碍提供了一些改进或益处。因此，“治疗有效”量是提供肺部疾病或障碍的至少一种临床症状的一些缓解、缓和、和/或减少的量。与肺部疾病和障碍相关的临床症状，可以通过本披露的方法和系统进行治疗，这些临床症状对本领域技术人员是熟知的。在一些实施例中，“治疗有效”量是提供慢性炎性皮肤病或障碍中的至少一种临床症状的一些缓解、缓和、和/或减少的量。与慢性炎性皮肤病或障碍相关的临床症状，可以通过本披露的方法和系统进行治疗，这些临床症状对本领域技术人员是熟知的。此外，本领技术人员将理解治疗效果不需要是完全的或治愈的，只要向受试者提供一些益处。在一些方面，该术语“治疗有效”是指治疗剂的能够在对其有需要的患者中减少IL-13活性或骨膜蛋白水平的量。
如在此使用的“足够的量”或“量足以”在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中实现具体结果，是指治疗剂(例如，抗体)的有效产生所希望的作用的量，该所希望的作用可任选地是治疗有效的(即，通过给予治疗有效量)。在一些方面，这种具体结果在有需要的患者中是IL-13活性或骨膜蛋白水平的减少。
如在此使用的术语“样品”包括任何生物学流体或组织，如从受试者获得的全血、血清、肌肉、唾液。样品包括任何生物学流体或组织，如全血、血清、肌肉、唾液、尿、滑液、骨髓、脑脊液、鼻腔分泌物、痰、羊水、支气管肺泡灌洗液、肺组织、外周血单核细胞、白细胞总数、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞、或皮肤。在一些具体方面，该样品是血液或其部分、肌肉、皮肤、或其组合。可以通过任何本领域已知的手段来获得样品。
为了应用本披露的方法和系统，可以在给予疗法来治疗IL-13介导的疾病或障碍之前或之后获得来自患者的样品。在一些情况下，在疗法开始后或在疗法停止后，从患者获得连续样品。例如，样品可由医疗提供者(例如，医生)或医疗福利提供者所请求的，通过相同的或不同的医疗提供者(例如，护士、医院)或临床实验室获得和/或处理，并且在处理后，结果可以转发到又另一个医疗提供者、医疗福利提供者或患者。类似地，测量/确定一个或多个分数，在分数之间比较，评估分数以及治疗决策可以由一个或多个医疗提供者、医疗福利提供者、和/或临床实验室进行。
如在此使用的术语“医疗提供者”是指直接交互或管理活体受试者(例如，人类患者)的个体或机构。医疗提供者的非限制性实例包括医生、护士、技术员、临床医学家、药剂师、顾问、替代医学执业医生、医疗设施、医生办公室、医院、急诊室、诊所、急诊中心、替代医学诊所/设施、以及任何其他实体，这些任何其他实体提供与所有、或任何部分的患者健康状态相关的通用和/或专门的治疗、评估、维持、疗法、药物、和/或建议，其包括但不限于：全科医疗、专门医疗、外科手术、和/或任何其他类型的治疗、评估、维持、疗法、药物、和/或建议。
如在此使用的，术语“临床实验室”是指用于检验或处理源自活体受试者(例如，人类)的材料的设施。处理的非限制性实例包括对源自人体的材料进行的生物学的、生物化学的、血清学的、化学的、免疫血液学的、血液学的、生物物理学的、细胞学的、病理学的、遗传学的、或其他检查，这些检查是出于提供关于例如诊断、预防、或治疗活体受试者(例如，人类)任何疾病或损伤的信息或者评估活体受试者(例如，人类)的健康的目的。这些检测还可包括收集或以其他方式获得样品、制备、确定、测量的程序，或以其他方式描述在活体受试者(例如，人类)的体内或获得自活体受试者(例如，人类)身体的样品中的各种物质的存在或不存在。
如在此使用的术语“医疗福利提供者”涵盖个体(individualparties)、组织、或集团，其提供、提出、供给、偿还(全部或部分)，或者以其他方式相关地给患者提供一种或多种医疗福利、福利计划、健康保险、和/或医疗报销程序的途径。
在一些方面，医疗提供者可以给予或指导另一个医疗提供者给予疗法来治疗IL-13介导疾病或障碍。医疗提供者可以实现或指导另一个医疗提供者或患者进行以下行为：获得样品，处理样品，提交样品，接收样品，转移样品，分析或测量样品，量化样品，提供分析/测量/量化样品后所获得的结果，接收分析/测量/量化样品后所获得的结果，对分析/测量/量化一种或多种样品后所获得的结果进行比较/评分，提供来自一种或多种样品的比较/评分，获得来自一种或多种样品的比较/评分，给予疗法(例如，一种治疗剂，该治疗剂治疗IL-13介导的疾病或障碍如哮喘、IPF、COPD、或UC)，开始疗法的给予，停止疗法的给予，继续疗法的给予，暂时中断疗法的给予，增加所给予的治疗剂的量，降低所给予的治疗剂的量，继续给予一定量的治疗剂，增加给予治疗剂的频率，降低给予治疗剂的频率，维持治疗剂的相同给药频率，以至少另一种疗法或治疗剂代替疗法或治疗剂，将疗法或治疗剂与至少另一种疗法或另外的治疗剂组合。
在一些方面，医疗福利提供者可以授权或否定，例如，收集样品，处理样品，提交样品，接收样品，转移样品，分析或测量样品，量化样品，提供分析/测量/量化样品后所获得的结果，转移分析/测量/量化样品后所获得的结果，对分析/测量/量化一种或多种样品后所获得的结果进行比较/评分，转移来自一种或多种样品的比较/评分，给予疗法或治疗剂，开始给予疗法或治疗剂，停止给予疗法或治疗剂，继续给予疗法或治疗剂，暂时中断给予疗法或治疗剂，增加所给予的治疗剂的量，降低所给予的治疗剂的量，继续给予一定量的治疗剂，增加治疗剂给予的频率，减少治疗剂给予的频率，维持治疗剂相同的给药频率，以至少另一种疗法或治疗剂代替疗法或治疗剂，或将疗法或治疗剂与至少另一种疗法或另外的治疗剂组合。
此外，医疗福利提供者可以例如授权或否定疗法的处方，授权或否定疗法的覆盖性，授权或否定疗法费用的报销，确定或否定疗法的合格性。
在一些方面，临床实验室可以例如收集或获得样品，处理样品，提交样品，接收样品，转移样品，分析或测量样品，量化样品，提供分析/测量/量化样品后所获得的结果，接收分析/测量/量化样品后所获得的结果，对分析/测量/量化一种或多种样品后所获得的结果进行比较/评分，提供来自一种或多种样品的比较/评分，获得来自一种或多种样品的比较/评分，或其他相关活性。
在此使用“载体”来描述可以转运其所连接的另一个核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，其是指可以向其中连接另外的DNA片段的环状双链DNA环。另一类型的栽体是病毒栽体，其中另外的DNA片段可以被连入病毒基因组。某些载体(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)可以在它们被导入的宿主细胞中自主复制。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在一旦被引入宿主细胞时整合进宿主细胞基因组中，并且由此与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与其有效连接的基因表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简单地，“表达载体”)。一般来说，重组DNA技术中应用的表达载体通常为质粒形式。“质粒”和“载体”可以互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，可以使用提供等效功能的其他形式的表达栽体，例如病毒载体(例如，复制缺陷型反转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。在此方面，RNA形式的载体(包括RNA病毒载体)也可用于本披露的上下文中。
抗骨膜蛋白抗体
本披露提供了分离的抗骨膜蛋白抗体及其抗原结合片段。在某些方面，在此提供的抗骨膜蛋白抗体以及抗原结合片段可以结合至人类骨膜蛋白。在某些方面，在此提供的抗体和片段结合至人类骨膜蛋白的多个亚型，例如，至少亚型1、2、3、和4。在一些实施例中，在此提供的抗体和片段可以结合亚型1、2、3、4、7、和8中的至少一种。例如，如在此详述的抗体可以结合亚型1、2、3、4、7、和8中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、或所有六种。人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4在此分别呈现为SEQ ID NO：1至4，并且在图1中对其N-末端区域进行比对。人类骨膜蛋白的亚型7和8在此呈现为SEQ ID NO 16和17。在一些方面，在此提供的抗骨膜蛋白抗体或其片段还可以结合至其他人类骨膜蛋白亚型，并且还可以结合至来自其他物种(例如，小鼠，大鼠，兔等等)的骨膜蛋白。
本披露具体提供了三种新颖的鼠类单克隆抗体，这些单克隆抗体结合至人类骨膜蛋白的N-末端区域。这些抗体是通过标准杂交瘤技术产生，并且产生的这些抗体的杂交瘤在布达佩斯条约下已经于2013年4月17日保藏在维吉尼亚州马纳萨斯市的美国典型培养物保藏中心中。这些抗骨膜蛋白抗体在此称为4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5。还提供了这些抗体的抗原结合片段、变体、和/或衍生物。还提供了与这些抗体相关的抗体，所述相关抗体结合至相同的表位，或者它们能够竞争性地抑制4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种。单克隆抗体4B4.B11产自保藏在维吉尼亚州马纳萨斯市的美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤，单克隆抗体7B5.C4产自保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤，并且单克隆抗体3C11.G5产自保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤。
在某些方面，提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其中该抗体结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
在某些方面，提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其中该抗体竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白(例如，人类骨膜蛋白)的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。例如，单克隆抗体7B5.C4和3C11.G5能够针对结合至人类骨膜蛋白彼此竞争性地抑制。
在某些方面，提供了分离的抗骨膜蛋白抗体或其片段或衍生物，其中该抗体包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
在某些方面，提供了分离的抗骨膜蛋白抗体或其片段或衍生物，其中该抗体包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
无需过多的实验，本领域技术人员，基于从所保藏的杂交瘤中的一种或多种获得一种或多种抗体，可以分离、克隆、并且测序所表达的抗体，来确定VH、VL、和CDR区域。
在某些方面，提供了产生抗体的细胞培养物，其中该细胞培养物可以用来表达如在此提供的抗骨膜蛋白抗体或其片段或衍生物。在某些方面，该细胞培养物包括一种选自下组的杂交瘤，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、及其组合。
在此描述的任何抗骨膜蛋白抗体或其片段、变体或衍生物可以进一步包括另外的多肽，例如，指导分泌的信号肽。另外，在此描述的抗骨膜蛋白抗体或其片段、变体或衍生物可以是例如融合多肽、Fab片段、scFv、或其他衍生物，如在此所述。
在某些方面，如在此提供的抗骨膜蛋白抗体或其片段可以是融合蛋白的部分，即，该抗体或其抗原结合片段可以融合至异源多肽。如在此使用的术语“异源多肽”意指该多肽源自来自抗骨膜蛋白抗体或其片段的不同的实体。在非限制性实例中，有待与抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物融合的“异源多肽”可以源自相同物种的非免疫球蛋白多肽、或免疫球蛋白或非免疫球蛋白异源多肽。在一些方面，该异源多肽可以是例如稳定多肽、标记、标签、或其组合。
在某些方面，在此描述的抗骨膜蛋白抗体或其片段、变体或衍生物可以包括异源氨基酸序列或通常不与抗体相关联的一个或多个其他部分(例如，肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测标记、聚乙二醇(PEG)、或任何所述试剂中的两种或更多种的组合)。在另外的方面，在此描述的抗骨膜蛋白抗体或其片段、变体或衍生物可以包括选自下组的可检测标记，该组由以下各项组成：酶、荧光标记、化学发光标记、生物发光标记、放射性标记或任何所述可检测标记中的两种或更多种的组合。在某些方面，该可检测标记是生物素，该生物素可以与链霉亲和素相互作用，该链霉亲和素轭合至例如一种酶(例如，辣根过氧化物酶(HRP))。在某些方面，该可检测标记是钌螯合物，当暴露至电流时，该钌螯合物可以发光。其他可检测标记是本领域技术人员熟知的。
在此还提供了一种组合物，该组合物包括如以上所指出的抗骨膜蛋白抗体或其片段中的一种或多种。在某些方面，如本文其他处所述，组合物包括“捕获”抗体以及“检测”抗体。在此提供的组合物可以包括但不限于缓冲液、载体、以及防腐剂。防腐剂、稳定剂、缓冲液、抗氧化剂和/或其他添加剂可以包括缓冲液如磷酸盐、柠檬酸盐、及其他有机酸；抗氧化剂如抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂如十八烷基二甲基苯甲基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3’-戊醇；以及间甲苯酚；低分子量多肽；蛋白，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICTM、或聚乙二醇(PEG)。如在此提供的组合物可以在单一的小瓶或容器中混合，或可以在两个或更多个小瓶或容器中、或作为试剂盒的部分提供，如本文其他处所述。
在此还提供了编码抗骨膜蛋白抗体、其片段、或其变体的分离的核酸。在一些实施例中，由该分离的核酸编码的抗骨膜蛋白抗体、其片段、或其变体结合至人类骨膜蛋白亚型1、2、3、4、7、和8。该分离的核酸可以包括在严格条件下与编码抗骨膜蛋白抗体、其片段、或其变体的核酸分子杂交的核苷酸序列。在此还提供了一种载体，该载体包括这种编码抗骨膜蛋白抗体、其片段、或其变体的分离的核酸。
本披露的抗体可以通过递送编码本披露的抗体的核酸或载体至适合的宿主来制备，由此来提供在其奶中产生此类抗体的转基因动物或哺乳动物如山羊，牛，马，绵羊等等。这些方法是本领域中已知的，并且描述于例如以下美国专利号中：5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；和5,304,489。抗体还可以通过递送编码本披露的抗体的核酸或载体来制备，以提供转基因植物和培养的植物细胞(例如，但不限于，烟草、玉米、以及浮萍)，这些转基因植物和培养的植物细胞在植物部分或其培养的细胞中产生此类抗体。
在一些实施例中，在此披露的抗骨膜蛋白抗体或其片段产自宿主细胞中。在一些实施例中，宿主细胞包括载体。该宿主细胞可以是原核的。在一些实施例中，原核细胞是大肠杆菌细胞。该宿主细胞可以是真核的。在一些实施例中，真核细胞是CHO细胞、COS细胞、NS0细胞、或酵母细胞。在一些实施例中，真核细胞是原生生物细胞、动物细胞、植物细胞、或真菌细胞。在一些实施例中，动物细胞是哺乳动物细胞、禽类细胞、或昆虫细胞。当将包括编码抗体的核酸的载体引入宿主细胞时，抗体通过将宿主细胞培养足以允许抗体在宿主细胞中表达或更优选地使抗体分泌到培养宿主细胞的培养基内的时间段来生产。可使用标准蛋白质纯化方法将抗体从培养基中回收。
用于检测骨膜蛋白水平的测定
本披露提供了一种测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定该样品，所述抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4。在其他方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白中的至少亚型1、2、3、4、7、和8。在本方法中使用的示例性抗体包括如在此所描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种、或其抗原结合片段或衍生物。
虽然不希望受到理论限制，但在患有哮喘、IPF、COPD、和UC、连同其他炎性疾病(这些疾病可由于IL-13的表达引起、恶化、或复杂化)的患者中，可以使用升高的骨膜蛋白水平来鉴定可从用以减少或中和IL-13活性的疗法中受益的那些患者。参见，例如，贾(Jia)等人，变态反应学与临床免疫学杂志(J Allergy Clin.Immunol)2012 130：647-654；高山(Takayama)等人，变态反应学与临床免疫学杂志2006 118：98-104；以及PCT公开号WO2012/083132。
在此披露的方法提供了一种大量需要的测定，用于在正常和升高的骨膜蛋白水平之间进行区分并且从而确定，例如，患有或疑似患有IL-13介导的疾病或障碍(如，哮喘、COPD、IPF、或UC患者的某些子集)的患者是否会从疗法中受益。此外，在此提供的这些测定可以，按由当今可商购骨膜蛋白测试测定所没有给出的水平，在正常和升高的骨膜蛋白水平之间进行区别。参见，例如，图7C和7D。
该方法涉及使用一种或多种高度特异且灵敏的免疫测定，用于检测获得自受试者的样品中的骨膜蛋白。将这些样品在使用在此提供的一种或多种抗骨膜蛋白抗体(例如，如在此描述的，鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5，或相关的抗体、或其抗原结合片段或衍生物)的免疫测定中进行测定。
例如，本披露提供了使用在此提供的免疫测定测量获得自受试者的样品中骨膜蛋白水平的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种独立地是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在另一方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种独立地是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在另一方面，一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种独立地是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。在另一方面，一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种独立地是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。可以将任何这些抗体或其片段融合至一种或多种异源多肽，例如，稳定多肽、标记、标签、或其组合，或者可以轭合至异源部分，例如，肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测标记、聚乙二醇(PEG)、或任何所述试剂中的两种或更多种的组合。在某些方面中，该抗体包括可检测标签如生物素或钌螯合物。其他可检测标记是本领域技术人员熟知的，并且包含于本披露内。
本披露进一步提供了确定测试样品中的骨膜蛋白水平的方法。在此提供的方法可以包括(a)将测试样品与至少一种捕获抗体接触，其中该捕获抗体结合至骨膜蛋白上的或骨膜蛋白片段上的表位，以形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物；(b)将捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物与包括可检测的标签的至少一种检测抗体接触，其中该检测抗体结合至骨膜蛋白上的不被捕获抗体结合的表位，并且形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物；并且(c)基于由(b)中形成的捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物中的该可检测的标签产生的信号，确定在该测试样品中的骨膜蛋白浓度。至少一种捕获抗体包括如上所描述的分离的抗体或抗体片段，并且至少一种检测抗体包括如上所描述的分离的抗体或抗体片段，并且其中该至少一种捕获抗体不同于该至少一种检测抗体。
在某些方面，该免疫测定包括夹心免疫测定，例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)或夹心电化学发光(ECL)测定，其中第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体，使得来自样品或标准品的抗原结合至该捕获抗体，并且然后添加第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段，并且通过酶促反应、电化学发光反应、放射性、或其他检测方法来检测。夹心测定可以包括，例如，单克隆-多克隆夹心免疫测定，其包括放射性同位素检测(放射免疫测定(RIA))和酶检测(酶免疫测定(EIA))或酶联免疫吸附测定(ELISA)(例如，Quantikine ELISA测定，R&D系统，明尼阿波里斯市，明尼苏达州)。化学发光微粒免疫测定，具体地使用自动化分析仪(雅培公司(Abbott Laboratories)，雅培科技园，伊利诺伊州)的一种，是优选的免疫测定的一个实例。其他方法包括，例如，使用在此详述的抗骨膜蛋白抗体的质谱分析以及免疫组织化学(例如，用来自组织活检的切片)。
可以在该免疫测定中结合使用固定抗体或其抗体片段。抗体可以固定到多种支持体上，如磁性或色谱基质颗粒、测定板的表面(如微量滴定孔)、固体基底材料块等。可以通过将一种抗体或多种抗体以阵列方式包被于固体支持体上制备测试条。这种条可以随后浸入测试生物样品中并通过洗涤和检测步骤迅速处理以产生可测量的信号，如色斑。
在某些方面，该免疫测定包括以下内容：首先，允许捕获抗体或其片段结合至固体支持体，例如，本领域技术人员已知的多孔板或或他其测定设备。允许捕获抗体附接一段时间，例如，过夜，并且然后去除未结合的抗体。然后可以洗涤该板，以去除任何未结合的捕获抗体。然后可以用封闭液处理该板，以允许非特异性蛋白结合至固体支持体的任何未结合的区域。典型的封闭液包括无关的蛋白，例如，脱脂奶粉或血清白蛋白。然后可以再次洗涤该板，以去除任何未结合的封闭液。接下来，将疑似包含骨膜蛋白的样品添加至该板。样品通常是连续稀释并一式两份或一式三份进行铺板。还包括对照，这些对照包括标准量的骨膜蛋白或其适合的片段以及各种阴性对照。允许抗原结合至捕获抗体一段时间，例如，在室温下一小时。孵育后，然后可以洗涤该板，以去除任何未结合的抗原。
接下来，添加检测抗体。检测抗体典型地是抗骨膜蛋白抗体，该抗骨膜蛋白抗体结合至不同的骨膜蛋白表位而不是捕获抗体。该检测抗体可以是标记的或未标记的。如本领域技术人员熟知的，在检测抗体是未标记的情况下，将需要标记的第二抗体的添加步骤。在检测抗体被标记的情况下，可以使用本领域中已知的任何可检测的标签。可以用酶，例如，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酯酶，来直接标记该检测抗体，或者可以用允许酶结合的标记进行标记。例如，该检测抗体可以轭合至生物素，并且在后续步骤中通过允许酶轭合的链霉亲和素结合至生物素标记来附接酶。可替代地，可以将该检测抗体轭合至化学发光、荧光、或电化学发光的标记。后者的实例是钌螯合物。孵育后，然后可以洗涤该板，以去除任何未结合的检测抗体。可以根据亚当奇克(Adamczyk)等人，分析化学学报(Anal.Chim.Acta)579(1)：61-67(2006)中所描述的方法进行化学发光测定。虽然可以使用任何适合的测定形式，但是微孔板化学光度计(chemiluminometer)(米丝拉丝(Mithras)LB-940，美国贝特霍尔德技术公司(Berthold Technologies U.S.A.)，LLC，橡树岭，TN)能快速测定小体积的多种样品。可以使用96孔黑色聚苯乙烯微孔板(Costar#3792)，将化学光度计配备以多种试剂注射器。可以将每种样品添加至单独的孔，随后如通过所使用的测定的类型确定的同时/顺序添加其他试剂。希望地，在使用吖啶鎓芳基酯的中性或碱性溶液中避免形成伪碱，如通过酸化。然后逐孔记录化学发光响应。在此方面，记录化学发光响应的时间将部分取决于在使用的试剂和具体的吖啶鎓的添加之间的延迟。添加测试样品和一种或多种特异性结合配偶体以形成混合物用于化学发光测定的顺序并不重要。
过氧化氢可以在混合物中原位产生或者在添加以上描述的吖啶鎓化合物之前、同时、或之后向混合物中提供或供应。正如本领域技术人员清楚的是过氧化氢可以按多种方式原位产生。可替代地，可以将过氧化氢源简单添加至混合物。例如，过氧化氢源可以是已知包含过氧化氢的一种或多种缓冲液或其他溶液。在此方面，可以简单添加过氧化氢的溶液。
通过如下方法完成检测抗体的检测，这些方法将根据所使用的检测抗体的类型而变化。如果将检测抗体用生物素进行标记，那么添加酶轭合的链霉亲和素，洗掉未结合的链霉亲和素，并且添加底物，这提供了可以例如在分光光度计上读取的比色反应。如果将检测抗体轭合至钌螯合物，那么该板将经受电流，并且测量光发射。
针对化学发光测定，当至少一种碱性溶液同时或依次添加至样品中时，产生指示骨膜蛋白存在的可检测信号，即，化学发光信号。碱性溶液包含至少一种碱，并且具有大于或等于10、优选地大于或等于12的pH。碱性溶液的实例包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钙、以及碳酸氢钙。添加至样品的碱性溶液的量取决于碱性溶液的浓度。基于所使用的碱性溶液的浓度，本领域的技术人员可以容易确定待添加至样品的碱性溶液的量。可以用本领域已知的常规技术检测产生的化学发光信号。基于所产生的信号的强度，可以量化样品中骨膜蛋白的量。确切地，样品中骨膜蛋白的量与产生的信号强度成比例。可以通过将所产生的光的量与骨膜蛋白的标准曲线相比较，或者通过与参比标准相比较，来量化存在的骨膜蛋白的量。可以使用骨膜蛋白的连续稀释物或已知浓度的溶液，通过重量分析法、重量法、以及其他本领域中已知的技术产生标准曲线。在使用(或其后续者)分析仪的化学发光微粒测定中，轭合物稀释剂pH应该是约6.0+/-0.2，微粒包被缓冲液应当保持在室温下(即，在约17℃至约27℃)，该微粒包被缓冲液pH应该是约6.5+/-0.2，并且该微粒稀释剂pH应该是约7.8+/-0.2。固体优选地是少于约0.2％，如少于约0.15％，少于约0.14％，少于约0.13％，少于约0.12％，或少于约0.11％，如约0.10％。
在某些方面，该方法直接地测量了患者样品中的骨膜蛋白水平，其中绝对水平是通过在使用例如纯化的全长或N-末端骨膜蛋白的标准曲线上绘制免疫测定结果来计算的。然后可以基于包括在板上的各种标准品和对照，对来自检测抗体的检测信号进行定量。通过在标准曲线上绘制结果，可以计算在测试样品中的骨膜蛋白的绝对水平，例如，以ng/mL或pg骨膜蛋白/mg蛋白计。
基于与已知对照样品的比较，可以确定阈值骨膜蛋白水平，并且落在该阈值之上的样品可以指示出该取样患者可以从用IL-13拮抗剂的治疗中获益。阈值水平必须被预先确定，并且必须关于样品类型(例如，血清或肺部组织)、疾病类型(例如，哮喘、IPF、COPD、或UC)、以及在一些情况下所使用的测定相匹配。在一些实施例中，疾病的类型是特应性皮炎。例如，来自哮喘患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约15ng骨膜蛋白/mL血清至约150ng骨膜蛋白/mL血清，例如，约15ng骨膜蛋白/mL血清，约20ng骨膜蛋白/mL血清，约25ng骨膜蛋白/mL血清，约30ng骨膜蛋白/mL血清，约35ng骨膜蛋白/mL血清，约40ng骨膜蛋白/mL血清，约45ng骨膜蛋白/mL血清，约50ng骨膜蛋白/mL血清，约55ng骨膜蛋白/mL血清，约60ng骨膜蛋白/mL血清，约65ng骨膜蛋白/mL血清，约70ng骨膜蛋白/mL血清，约75ng骨膜蛋白/mL血清，约80ng骨膜蛋白/mL血清，约85ng骨膜蛋白/mL血清，约90ng骨膜蛋白/mL血清，约95ng骨膜蛋白/mL血清，约100ng骨膜蛋白/mL血清，约105ng骨膜蛋白/mL血清，约110ng骨膜蛋白/mL血清，约115ng骨膜蛋白/mL血清，约120ng骨膜蛋白/mL血清，约125ng骨膜蛋白/mL血清，约130ng骨膜蛋白/mL血清，约135ng骨膜蛋白/mL血清，约140ng骨膜蛋白/mL血清，约145ng骨膜蛋白/mL血清，或约150ng骨膜蛋白/mL血清。在一些方面，来自哮喘患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是图5B、6、9、10A或10B中描绘的血清骨膜蛋白平均水平或中位值水平。在一些方面，来自哮喘患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约15ng骨膜蛋白/mL血清至约25ng骨膜蛋白/mL血清，例如，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约25ng骨膜蛋白/mL血清。来自哮喘患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100ng骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。来自哮喘患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。来自哮喘患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。在另一个实例中，来自IPF患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约15ng骨膜蛋白/mL血清至约150ng骨膜蛋白/mL血清，例如，约15ng骨膜蛋白/mL血清，约20ng骨膜蛋白/mL血清，约25ng骨膜蛋白/mL血清，约30ng骨膜蛋白/mL血清，约35ng骨膜蛋白/mL血清，约40ng骨膜蛋白/mL血清，约45ng骨膜蛋白/mL血清，约50ng骨膜蛋白/mL血清，约55ng骨膜蛋白/mL血清，约60ng骨膜蛋白/mL血清，约65ng骨膜蛋白/mL血清，约70ng骨膜蛋白/mL血清，约75ng骨膜蛋白/mL血清，约80ng骨膜蛋白/mL血清，约85ng骨膜蛋白/mL血清，约90ng骨膜蛋白/mL血清，约95ng骨膜蛋白/mL血清，约100ng骨膜蛋白/mL血清，约105ng骨膜蛋白/mL血清，约110ng骨膜蛋白/mL血清，约115ng骨膜蛋白/mL血清，约120ng骨膜蛋白/mL血清，约125ng骨膜蛋白/mL血清，约130ng骨膜蛋白/mL血清，约135ng骨膜蛋白/mL血清，约140ng骨膜蛋白/mL血清，约145ng骨膜蛋白/mL血清，或约150ng骨膜蛋白/mL血清。在一些方面，来自IPF患者的患者样品的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是图7或9中描绘的血清骨膜蛋白的平均水平。在一些方面，来自IPF患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约40ng骨膜蛋白/mL血清至约25ng骨膜蛋白/mL血清，例如，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约60ng骨膜蛋白/mL血清。来自IPF患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100mg骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。来自IPF患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。来自IPF患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。在另一个实例中，来自特应性皮炎患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100ng骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。来自特应性皮炎患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。来自IPF患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。
在一些方面，患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)是至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清。在一些方面，来自哮喘患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)是至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清。
在另一个实例中，来自IPF患者的肺部组织提取物中的骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约2pg骨膜蛋白/mg总蛋白至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，例如，约2pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约3pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约6pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约7pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约8pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约9pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约11pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约12pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约13pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约14pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约18pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约22pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约24pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白。在一些方面，来自IPF患者的肺部组织提取物的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是图8中描绘的骨膜蛋白的平均水平。在一些方面，来自IPF患者的肺部组织提取液中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白至约25Pg骨膜蛋白/mg总蛋白，例如，至少约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约20Pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或至少约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白。来自IPF患者的肺部组织提取物中的骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或至少约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。来自IPF患者的肺部组织提取物中的骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是少于约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或少于约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白。来自IPF患者的肺部组织提取物中的骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是约4.5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5.2至约73.3pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约125Pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或约125至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。
在另一个实例中，来自UC患者的患者样品的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约15ng骨膜蛋白/mL血清至约150ng骨膜蛋白/mL血清，例如，约15ng骨膜蛋白/mL血清，约20ng骨膜蛋白/mL血清，约25ng骨膜蛋白/mL血清，约30ng骨膜蛋白/mL血清，约35ng骨膜蛋白/mL血清，约40ng骨膜蛋白/mL血清，约45ng骨膜蛋白/mL血清，约50ng骨膜蛋白/mL血清，约55ng骨膜蛋白/mL血清，约60ng骨膜蛋白/mL血清，约65ng骨膜蛋白/mL血清，约70ng骨膜蛋白/mL血清，约75ng骨膜蛋白/mL血清，约80ng骨膜蛋白/mL血清，约85ng骨膜蛋白/mL血清，约90ng骨膜蛋白/mL血清，约95ng骨膜蛋白/mL血清，约100ng骨膜蛋白/mL血清，约105ng骨膜蛋白/mL血清，约110ng骨膜蛋白/mL血清，约115ng骨膜蛋白/mL血清，约120ng骨膜蛋白/mL血清，约125ng骨膜蛋白/mL血清，约130ng骨膜蛋白/mL血清，约135ng骨膜蛋白/mL血清，约140ng骨膜蛋白/mL血清，约145ng骨膜蛋白/mL血清，或约150ng骨膜蛋白/mL血清。在一些方面，来自UC患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是图9中描绘的血清骨膜蛋白的平均水平。在一些方面，来自UC患者的患者样品中的预定骨膜蛋白水平(高于该预定骨膜蛋白水平时该患者可能从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约20ng骨膜蛋白/mL血清至约25ng骨膜蛋白/mL血清，例如，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约40ng骨膜蛋白/mL血清。来自UC患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100ng骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。来自UC患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。来自UC患者的患者样品中的血清骨膜蛋白的阈值水平(高于该阈值水平时该患者可以从IL-13拮抗剂治疗中受益)可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。，
该阈值水平可以基于测定的性质而变化，例如，所使用的捕获抗体和检测抗体、骨膜蛋白标准品的来源、纯度、以及组成等等。
在一方面，代替使用任意的阈值水平来确定患者是否从用IL-13拮抗剂的治疗中受益，可以将患者的骨膜蛋白水平与一种或多种对照骨膜蛋白水平相比较。根据这一方面，将测试(例如，患者)样品与一种或多种对照样品进行比较，例如，与取自正常健康个体的样品比较，与取自相同患者的早期样品比较，与取自患有患者疾病(例如，哮喘、COPD、IPF、或UC)的非IL-13-介导的子集的患者的样品比较，或者与预定的标准量的分离的骨膜蛋白比较，或其组合。在一些实施例中，患者的疾病是特应性皮炎。这些结果可以表达为与对照样品的比率，以确定与对照骨膜蛋白水平相比患者的骨膜蛋白水平的百分比增加或百分比减少。根据这一方面，可以将对照样品与患者样品配对，该患者样品例如是以下中的一种或多种：全血(如果该患者样品是全血)、血清(如果该患者样品是血清)、血浆(如果该患者样品是血浆)、唾液(如果该患者样品是唾液)、痰(如果该患者样品是痰)、支气管肺泡灌洗液(如果该患者样品是支气管肺泡灌洗液)、或肺部组织(如果该患者样品是肺部组织)。
在一些方面，可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的患者可以通过以下方面来选择：鉴定具有高于患者(例如，哮喘、IPF、COPD、UC患者)群体中的骨膜蛋白平均和/或中位水平的骨膜蛋白水平的那些患者；其中使用所有患者的平均值和/或中值界定在高骨膜蛋白亚组(平均值和/或中值或更高)和低骨膜蛋白亚组(低于该平均值和/或中值)之间的分界点。在一些实施例中，患者群体包括特应性皮炎患者。参见克林(Corren)等人，新英格兰医学杂志，365(12)：1088-98(2011)，出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此。根据这一方面，落在高骨膜蛋白亚组内的那些患者可能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益。
在此处提供的免疫测定和方法的某些方面中，捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。在此处提供的免疫测定和方法的某些方面中，检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。在此处提供的免疫测定和方法的某些方面中，捕获抗体是7B5.C4并且检测抗体是4B4.B11。
多种受试者样品(取自患者或健康对照者)，可以用于在此提出的方法中。样品的示例性、非限制性实例包括全血、血清、血浆、唾液、痰、鼻息肉、鼻粘液、支气管肺泡灌洗液、或肺部组织(例如，肺部上皮细胞)中的一种或多种。样品的选择可以取决于，例如，疾病的类型、疾病的严重程度、适合对照的有效性、或患者的依从性。在具体方面，样品是血清样品或肺部组织。
治疗方法
本披露提供了一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者、或患有病因不明的可能是IL-13介导的肺病或炎性肠病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。在一方面，该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4，例如是如在此描述的鼠类单克隆抗体类4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5、或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。在一方面，该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8，例如是如在此描述的鼠类单克隆抗体类4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5、或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
本披露提供了用以辅助医疗提供者、医疗福利提供者、或临床实验室确定患者是否会从用IL-13拮抗剂的治疗中受益的方法、测定、和试剂盒，该IL-13拮抗剂例如是抗IL-13抗体或其抗原结合片段，例如曲洛克木单抗(SEQ ID NO 8-9)、或其片段、变体、或衍生物，结合至与曲洛克木单抗所结合表位相同的IL-13表位的抗体或其片段，或者竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13结合的抗体或其片段。在此提供的方法、测定、和试剂盒还将辅助医疗提供者、医疗福利提供者、或临床实验室确定患者是否会从用任何其他IL-13拮抗剂(在此所披露的、或本领域技术人员已知的)的治疗中受益。
在一方面，本披露提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。在另一方面，本披露提供了对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8。根据本方法，在此提供的免疫测定或本领域技术人员已知的变体可以用来确定对于患者的治疗。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体是如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，该免疫测定是由治疗患者的医疗专业人士在获得自患者的样品上进行，例如使用配制成“护理点”诊断试剂盒的如在此描述的免疫测定。在一些方面，样品获得自患者并且提交至例如临床实验室，以便根据医疗保健专业人士的指导，例如使用如在此描述的免疫测定来测量样品中的骨膜蛋白水平。在某些方面，进行该测定的临床实验室将基于患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值或者相对于一种或多种对照样品是否是提高的，建议医疗提供者关于患者是否能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益。
在某些方面，本披露提供了一种在一段时间内对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：测量取自患者的第一样品中的第一骨膜蛋白水平，或提交取自患者的第一样品以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4，并且如果在该第一样品中的患者骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。在其他方面，本披露提供了一种在一段时间内对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：测量取自患者的第一样品中的第一骨膜蛋白水平，或提交取自患者的第一样品以用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8，并且如果在该第一样品中的患者骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。该测试可以通过如以上所指出的医疗提供者或临床实验室来进行。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体是如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，该免疫测定是由治疗患者的医疗专业人士在获得自患者的样品上进行，例如使用配制成“护理点”诊断试剂盒的如在此描述的免疫测定。在一些方面，样品获得自患者并且提交至例如临床实验室，以便根据医疗保健专业人士的指导，例如使用如在此描述的免疫测定来测量样品中的骨膜蛋白水平。在某些方面，进行该测定的临床实验室将基于患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值或者相对于一种或多种对照样品是否是提高的，建议医疗提供者关于患者是否能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益。
根据这一方面，该方法可以进一步包括：测量取自患者的第二样品中的第二骨膜蛋白水平，或者提交取自患者的第二样品以用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；比较患者的第一和第二骨膜蛋白水平，并且改变剂量，例如，如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或甚至中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。在其他方面，该方法可以进一步包括：测量取自患者的第二样品中的第二骨膜蛋白水平，或者提交取自患者的第二样品以用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；比较患者的第一和第二骨膜蛋白水平，并且改变剂量，例如，如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或甚至中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
在此提供的治疗方面的所有方法的某些方面中，给予IL-13拮抗剂的“负荷”剂量来实现患者中所希望的治疗水平。如果负荷剂量并没有显著影响患者的骨膜蛋白水平或患者的骨膜蛋白水平升高，那么可做出停止治疗的决定-例如，使用非IL-13拮抗剂疗法。如果负荷剂量导致患者中稳定的或降低的骨膜蛋白水平，那么可做出将剂量大小或频率降低至“维持”剂量的决定。需要重要指出的是，在此提供的方法是医疗提供者给予治疗的指南，而最终治疗决策将基于医疗提供者的合理判断。
在某些方面，可以将在此提供的免疫测定的结果提交至医疗福利提供者，以确定患者的保险是否覆盖用IL-13拮抗剂的治疗。
在某些方面，本披露提供了一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：例如在临床实验室中测量取自患有IL-13介导的疾病或障碍的患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品是例如由医疗提供者提供的样品，其中在该第一样品中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；确定在该第一样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。在其他方面，本披露提供了一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：例如在临床实验室中测量取自患有IL-13介导的疾病或障碍的患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品是例如由医疗提供者提供的样品，其中在该第一样品中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；确定在该第一样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体是如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，本方法可以进一步包括：测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，该第二样品是例如由医疗提供者提供的样品，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；确定在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且视病人病情，建议医疗提供者调节IL-13拮抗剂疗法，例如，如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。在其他方面，该方法可以进一步包括：测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，该第二样品是例如由医疗提供者提供的样品，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；确定在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且视病人病情，建议医疗提供者调节IL-13拮抗剂疗法，例如，如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
在一些方面，样品获得自患者并且提交至例如临床实验室，以便使用如在此描述的免疫测定测量样品中的骨膜蛋白水平。在某些方面，进行该测定的临床实验室将基于患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值或者相对于一种或多种对照样品是否是提高的，建议医疗提供者关于患者是否能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益。
类似地，本披露提供了一种监测IL-13拮抗剂治疗方案在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中的疗效的方法，该方法包括测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4，并且确定、或获得指示出第二样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果。其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。在其他方面，本披露提供了一种监测IL-13拮抗剂治疗方案在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中的疗效的方法，该方法包括测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；测量获得自患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8，并且确定、或获得指示出第二样品中患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果。其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。
在某些方面，该免疫测定是由治疗患者的医疗专业人士在获得自患者的样品上进行，例如使用配制成“护理点”诊断试剂盒的如在此描述的免疫测定。在一些方面，样品获得自患者并且提交至例如临床实验室，以便使用如在此描述的免疫测定测量样品中的骨膜蛋白水平。在某些方面，进行该测定的临床实验室将基于患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值或者相对于一种或多种对照试样是提高的，建议医疗提供者给出关于患者是否能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益、或者IL-13拮抗剂疗法是否显现出是有效的内容。
在以上描述的某些方面，患有、或疑似患有IL-13介导的疾病或障碍的患者已经被诊断为患有肺部疾病或障碍、或者炎性肠病或障碍，这些疾病或障碍在鉴别诊断的子集中可以是IL-13介导的。在一些实施例中，该患者已经被诊断患有慢性炎性皮肤病或障碍。通过以下方式可以辅助鉴别诊断，例如，测量患者的IgE水平，测量患者的嗜酸性粒细胞计数，进行症状分析，确定患者的氧化氮呼出率(FENO)，确定患者的嗜酸性粒细胞/淋巴细胞和嗜酸性粒细胞/嗜中性粒细胞(ELEN)指数，或两种或更多种此类测量的组合。参见，例如，公开于2012年12月27日的美国专利申请公开案2012-0328606，并且将该文件通过引用以其全文结合在此。在某些方面，具有或疑似具有IL-13介导的病理的疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、溃疡性结肠炎(UC)、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。在一些实施例中，具有或疑似具有IL-13介导的病理的疾病或障碍是特应性皮炎。
在某些方面，患者被诊断为患有肺部疾病或障碍，并且在诊断过程中可以确定是否用IL-13拮抗剂治疗患者。因此，在某些方面，本披露提供了对被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。在其他方面，本披露提供了对被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体是如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，本披露提供了对被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。在其他方面，本披露提供了对被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8。在某些方面，该一种或多种抗骨膜蛋白抗体是如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，该免疫测定是由治疗患者的医疗专业人士在获得自患者的样品上进行，例如使用配制成“护理点”诊断试剂盒的如在此描述的免疫测定。在一些方面，样品获得自患者并且提交至例如临床实验室，以便使用如在此描述的免疫测定测量样品中的骨膜蛋白水平。在某些方面，进行该测定的临床实验室将基于患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值或者相对于一种或多种对照样品是否是提高的，建议医疗提供者关于患者是否能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益。
在某些方面，本披露提供了一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自患者的第一样品，用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。在其他方面，本披露提供了一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自患者的第一样品，用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。可以由医疗专业人士或由临床实验室来测量骨膜蛋白水平，该临床实验室从医疗专业人士获得患者样品并且由医疗专业人士指导测量样品中的骨膜蛋白。
在某些方面，本披露提供了一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自患者的第一样品，用于测量样品中的第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。在其他方面，本披露提供了一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自患者的第一样品，用于测量样品中第一骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。可以由医疗专业人士或由临床实验室来测量骨膜蛋白水平，该临床实验室从医疗专业人士获得患者样品并且由医疗专业人士指导测量样品中的骨膜蛋白。
在某些方面，以上提供的治疗的方法可以进一步包括：提交取自患者的第二样品，用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或甚至中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。在其他方面，以上提供的治疗的方法可以进一步包括：提交取自患者的第二样品，用于测量样品中的第二骨膜蛋白水平，其中患者的骨膜蛋白水平再次在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率、或甚至中断IL-13拮抗剂疗法，或者如果该第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。需要重要指出的是，在此提供的方法是医疗提供者给予治疗的指南，而最终治疗决策将基于医疗提供者的合理判断。
在某些方面，本披露提供了确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，该方法包括：测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。在其他方面，本披露提供了确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，该方法包括：测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
在某些方面，本披露提供了确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者的方法，该方法包括：测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。在其他方面，本披露提供了确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者的方法，该方法包括：测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
在某些方面，可以将免疫测定的结果提交至医疗福利提供者，以确定患者的保险是否覆盖用IL-13拮抗剂的治疗。
在某些方面，待治疗的肺部疾病或障碍是哮喘、IPF、COPD、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎，或者炎性肠病是溃疡性结肠炎(UC)。在某些方面，待治疗的慢性炎性皮肤病或障碍是特应性皮炎。
在某些方面，IL-13拮抗剂包括一种或多种抗IL-13抗体或其抗原结合片段，例如，在此描述的曲洛克木单抗(SEQ ID NO 8-9)，IL-13突变蛋白，例如IL-13E13K((Kioi)M，等人，细胞免疫学(Cell Immunol.)2004 229：41-51)，IL-4突变蛋白，例如匹曲白滞素(AER-001，BAY-16-9996)(安东尼(Antoniu)SA.，调查药物的目前观点(Curr Opin InvestigDrugs)，2010 11：1286-94)，抗IL-13Rα1抗体或其抗原结合片段，或抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，在给予IL-13拮抗剂之前、过程中、或之后，该患者已经用一种或多种另外的药物进行了治疗。本文其他处描述了用于治疗，例如，哮喘、IPF、COPD、和UC的各种其他药物。在一些实施例中，本文其他处描述了用于治疗特应性皮炎的各种其他药物。在某些方面，该患者已经、继续、或将要用一种或多种另外的药物如类固醇、支气管扩张剂、或其组合进行治疗。在某些方面，该类固醇是氟替卡松或布地奈德，并且该支气管扩张剂是沙丁胺醇。在某些方面，一种或多种另外的药物通过吸入、通过口服给药、通过注射、或其组合进行给予。
在某些方面，该IL-13拮抗剂是抗IL13抗体、或其抗原结合片段。在某些方面，该抗IL-13抗体或其片段结合至与曲洛克木单抗所结合表位相同的IL-13表位，或者竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13的结合，或二者。在某些方面，该抗体是曲洛克木单抗或其抗原结合片段(SEQ ID NO 8-9)。
在某些方面，来自受试者的样品中测量的骨膜蛋白的量可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100ng骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。来自受试者的样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。来自受试者的样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。
在某些方面，来自受试者的样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是至少约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或至少约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。来自受试者的样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是少于约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或少于约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白。来自受试者的样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是约4.5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5.2至约73.3pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或约125至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。
骨膜蛋白检测测定和试剂盒
本披露还提供了如在此所披露的免疫测定的实践中使用的试剂盒。此类试剂盒可以包括容器，各容器具有一种或多种在方法中使用的各种试剂(例如，以浓缩的形式)，这些试剂包括例如一种或多种抗骨膜蛋白抗体。可以提供已经附接至固体支持体的一种或多种抗骨膜蛋白抗体(例如，捕获抗体)，并且可以提供已经轭合至可检测的标签(例如，生物素或钌螯合物)的一种或多种抗体(例如，检测抗体)。试剂盒还可以提供用于将可检测的标签偶联至抗体(连同标签自身)的试剂、缓冲液、和/或用以支持在此提供的测定实践的试剂以及仪器。在某些方面，提供了结合至检测抗体的标记的第二抗体。根据本披露提供的试剂盒可以进一步包括适合的容器、板和任何其他用以实践在此提供的测定所必需的试剂或材料。
一种用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒可以包括在此提供的抗骨膜蛋白抗体或其片段中的一种或多种，例如如在此描述的鼠类单克隆抗体4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5中的一种或多种或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，如在此提供的试剂盒包括两种分离的抗体或其抗原结合片段、捕获抗体和检测抗体。在某些方面，该捕获抗体是7B5.C4或其抗原结合片段，并且检测抗体是是4B4.B11或其抗原结合片段。在某些方面，该检测抗体被可检出地标记。在某些方面，该可检测的标签是生物素，并且该检测试剂包括链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)轭合物以及HRP的比色底物。在某些方面，该可检测标签是钌螯合物。如本文其他处所述的其他抗体、标签、和试剂还可以用于在此提供的试剂盒中。
在某些方面，本披露提供了用于检测一种或多种样品中的骨膜蛋白水平的免疫测定，该免疫测定包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、和4，例如是如在此描述的一种或多种鼠类单克隆抗体类4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5，或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。在其他方面，本披露提供了用于检测一种或多种样品中的骨膜蛋白水平的免疫测定，该免疫测定包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其片段识别人类骨膜蛋白的至少亚型1、2、3、4、7、和8，例如是如在此描述的一种或多种鼠类单克隆抗体类4B4.B11、7B5.C4、和3C11.G5，或其抗原结合片段、变体或衍生物，或者也如在此描述的相关的抗体或其抗原结合片段。
在某些方面，在此提供的免疫测定是夹心免疫测定，例如，ELISA测定或ECL测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段，以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。通过在此提供的方法或本领域技术人员熟知的和理解的方法进行免疫测定。在一方面，该免疫测定包括将捕获抗体或其片段附接至固体支持体；施加该测试样品或对照样品，允许骨膜蛋白(若在样品中存在的话)结合至捕获抗体或其片段；施加该检测抗体或其片段，该该检测抗体或其片段可以结合至已经结合至捕获抗体或其片段的骨膜蛋白；并且测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其片段的量。在某些方面，该测定可以进一步包括洗涤步骤、封闭步骤和孵育步骤。
在某些方面，该检测抗体或其片段进一步包括可检测的标签，例如，生物素或钌螯合物。在某些方面，该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。在某些方面，该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。在某些方面，该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是4B4.B11。
在某些方面，样品中测量的骨膜蛋白的量可以是至少约5ng骨膜蛋白/mL血清，至少约10ng骨膜蛋白/mL血清，至少约15ng骨膜蛋白/mL血清，至少约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，至少约20ng骨膜蛋白/mL血清，至少约25ng骨膜蛋白/mL血清，至少约30ng骨膜蛋白/mL血清，至少约35ng骨膜蛋白/mL血清，至少约40ng骨膜蛋白/mL血清，至少约45ng骨膜蛋白/mL血清，至少约50ng骨膜蛋白/mL血清，至少约55ng骨膜蛋白/mL血清，至少约60ng骨膜蛋白/mL血清，至少约65ng骨膜蛋白/mL血清，至少约70ng骨膜蛋白/mL血清，至少约75ng骨膜蛋白/mL血清，至少约80ng骨膜蛋白/mL血清，至少约85ng骨膜蛋白/mL血清，至少约90ng骨膜蛋白/mL血清，至少约95ng骨膜蛋白/mL血清，至少约100ng骨膜蛋白/mL血清，至少约105ng骨膜蛋白/mL血清，至少约110ng骨膜蛋白/mL血清，至少约115ng骨膜蛋白/mL血清，至少约120ng骨膜蛋白/mL血清，至少约125ng骨膜蛋白/mL血清，至少约130ng骨膜蛋白/mL血清，至少约135ng骨膜蛋白/mL血清，至少约140ng骨膜蛋白/mL血清，至少约145ng骨膜蛋白/mL血清，或至少约150ng骨膜蛋白/mL血清。样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是少于约150ng骨膜蛋白/mL血清，少于约145ng骨膜蛋白/mL血清，少于约140ng骨膜蛋白/mL血清，少于约135ng骨膜蛋白/mL血清，少于约130ng骨膜蛋白/mL血清，少于约125ng骨膜蛋白/mL血清，少于约120ng骨膜蛋白/mL血清，少于约115ng骨膜蛋白/mL血清，少于约110ng骨膜蛋白/mL血清，少于约105ng骨膜蛋白/mL血清，少于约100ng骨膜蛋白/mL血清，少于约95ng骨膜蛋白/mL血清，少于约90ng骨膜蛋白/mL血清，少于约85ng骨膜蛋白/mL血清，少于约80ng骨膜蛋白/mL血清，少于约75ng骨膜蛋白/mL血清，少于约70ng骨膜蛋白/mL血清，少于约65ng骨膜蛋白/mL血清，少于约60ng骨膜蛋白/mL血清，少于约55ng骨膜蛋白/mL血清，少于约50ng骨膜蛋白/mL血清，少于约45ng骨膜蛋白/mL血清，少于约40ng骨膜蛋白/mL血清，少于约35ng骨膜蛋白/mL血清，少于约30ng骨膜蛋白/mL血清，少于约25ng骨膜蛋白/mL血清，少于约20ng骨膜蛋白/mL血清，少于约16.44ng骨膜蛋白/mL血清，少于约15ng骨膜蛋白/mL血清，少于约10ng骨膜蛋白/mL血清，或少于约5ng骨膜蛋白/mL血清。样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是约4.5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约4.5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约5.2至约73.3ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约5至约25ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约25至约50ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约125ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约100ng骨膜蛋白/mL血清，约50至约75ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约150ng骨膜蛋白/mL血清，约100至约125ng骨膜蛋白/mL血清，或约125至约150ng骨膜蛋白/mL血清。
在某些方面，样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是至少约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，至少约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或至少约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是少于约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约145pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约140pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约135pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约130pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约120pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约115pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约110pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约105pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约95pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约90pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约85pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约80pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约70pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约65pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约60pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约55pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约45pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约40pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约35pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约30pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约20pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约16.44pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约15pg骨膜蛋白/mg总蛋白，少于约10pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或少于约5pg骨膜蛋白/mg总蛋白。样品中所测量的骨膜蛋白的量可以是约4.5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约4.5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5.2至约73.3pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约5至约25pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约25至约50pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约100pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约50至约75pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白，约100至约125pg骨膜蛋白/mg总蛋白，或约125至约150pg骨膜蛋白/mg总蛋白。
本披露的多方面可以进一步通过参考以下非限制性实例进行定义，这些非限制性实例详细描述了本披露的某些抗体的制备以及使用本披露抗体的方法。对于本领域技术人员来说将会清楚的是，在不背离本披露的范围的情况下，可以对材料和方法二者做出许多修改。
实例
材料与方法
A.采用生物素/链霉亲和素-HRP检测系统的骨膜蛋白夹心ELISA方案。
基于生物素/链霉亲和素-HRP的夹心ELISA测定如下进行。针对各种实例中的具体实验指出了具体细节如抗骨膜蛋白捕获抗体、待测样品、以及抗骨膜蛋白检测抗体。标准ELISA方案的变化对本领域技术人员来说是熟知的，并且可以根据本披露进行使用。
将高结合ELISA板用抗骨膜蛋白捕获mAb例如4B4.B11(2μg/mL在PBS中；100μL/孔)进行包被，并且在4℃下孵育过夜。将这些板用200μL/孔洗涤缓冲液(PBS/0.1％)洗涤三次。在洗涤后，将200μL/孔封闭缓冲液(例如，PBS/50X稀释倍数的试剂稀释的浓缩物(可从R&D系统获得)/0.05％或PBS/3％脱脂奶粉/0.1％)添加至各孔中，并且将板在室温下孵育一小时。然后如以上所指出的洗涤这些板三次。
对于标准曲线，将骨膜蛋白标准品(例如，可从R&D系统目录号3548-F2获得的标准品)连续稀释于封闭缓冲液中，例如，从50ng/mL至0.78ng/mL 2倍稀释。将针对骨膜蛋白水平的待测样品稀释于封闭缓冲液中-例如将来自受试者的血清样品稀释(例如，1∶5或1∶10)于封闭缓冲液中，将细胞上清液样品稀释(例如，1∶2)于封闭缓冲液中，或将肺部提取物样品稀释(例如，1∶5)于封闭缓冲液中。将一百微升(100μL)的各标准品或稀释的样品一式两份添加至板，并且将这些板在室温下孵育1小时。同样，如以上所指出的洗涤这些板三次。洗涤后，将100μL的生物素酰化的检测mAb(以2μg/mL或5μg/mL)添加至各孔，并且将这些板在室温下孵育1小时。同样，如以上所指出的洗涤这些板三次。洗涤后，将以1∶10,000在PBS中稀释的100μL链霉亲和素-HRP轭合物(可从英杰公司(InVitrogen)获得)添加至各孔，并且将这些板在室温下孵育一小时。同样，如以上所指出的洗涤这些板三次。洗涤后，添加预热至室温的75μL/孔TMB底物(可从英杰公司获得)，将这些板在室温下在黑暗中孵育15分钟，并且将75μL的TMB终止液(可从科克加德和佩里实验室(Kirkegaard and PerryLaboratories)获得)添加至各孔。最终，将这些板在分光光度计上在λ＝450nm下进行读数。
B.使用了电化学发光(ECL)检测的骨膜蛋白夹心免疫测定方案。
如下进行基于ECL的夹心免疫测定。针对各种实例中的具体实验指出了具体细节如抗骨膜蛋白捕获抗体、待测样品、以及抗骨膜蛋白检测抗体。标准免疫测定方案的变化对本领域技术人员来说是熟知的，并且可以根据本披露进行使用。
将MSD标准板(可从默沙东公司(Meso Scale Discovery)获得)用抗骨膜蛋白捕获mAb例如7B5.C4(2μg/mL在PBS中；50μL/孔)进行包被，并且在4℃下孵育过夜。将这些板用200μL/孔洗涤缓冲液(PBS/0.05％)洗涤三次。洗涤后，将150μL/孔封闭缓冲液(例如，PBS/0.05％/0.2％I-封闭缓冲液(可从应用生物系统公司(AppliedBiosystems)获得))添加至各孔，并且将这些板在室温下孵育约一小时。然后如以上所指出的洗涤这些板三次。
对于标准曲线，将骨膜蛋白标准物(例如，可从R&D系统目录号3548-F2获得的标准品)连续稀释于封闭缓冲液中，例如，从约200ng/mL连续稀释至约0.05ng/mL。将针对骨膜蛋白水平的待测样品稀释于封闭缓冲液中-例如将来自受试者的血清样品稀释(例如，1∶5或1∶10)于封闭缓冲液中，将细胞上清液样品稀释(例如，1∶10)于封闭缓冲液中，或将肺部提取物样品稀释(例如，1∶20)于封闭缓冲液中。将三十微升(30μL)的各标准品或稀释的样品添加至板，并且将这些板在室温下孵育1小时，伴随着在平板摇床上的轻柔振荡。同样，如以上所指出的洗涤这些板三次。洗涤后，将30μL的钌化的检测mAb以2μg/mL添加至各孔，并且将这些板在室温下孵育1小时，伴随着在平板摇床上的轻柔振荡。同样，如以上所指出的洗涤这些板三次。洗涤后，将150μL 1X MSD读数缓冲液(可从默沙东公司获得)添加至各孔。最终，将这些板在MSD酶标仪(可从默沙东公司获得)上进行读数。
实例1：针对人类骨膜蛋白特异性的鼠类单克隆抗体的产生和表征
通过以下方法产生针对人类骨膜蛋白特异性的鼠类单克隆抗体。将小鼠用全长重组人类骨膜蛋白进行免疫，并且通过标准方法产生杂交瘤。针对结合至人类骨膜蛋白的抗体筛选杂交瘤上清液，并且选择五种杂交瘤产生的抗体用于进一步调查，从其中选择三种抗体3C11.G5、4B4.B11、和7B5.C4用于进一步的表征。表达这三种单克隆抗体的杂交瘤细胞系，在布达佩斯条约下，于2013年4月17日，保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210(4B4.B11)、保藏号PTA-120211(7B5.C4)、以及保藏号PTA-120209(3C11.G5)下。
已经鉴定了人类骨膜蛋白的若干亚型。图1中示出了四种示例性亚型1、2、3、和4(SEQ ID NO 1、2、3、和4)。这些中的每种包括21个氨基酸的信号肽以及相同的649个氨基酸的N-末端区域。分离图1中所描绘的所有四种骨膜蛋白亚型共有的成熟N-末端区域所共有的649个氨基酸的肽，并且在图1中将该肽描绘为“N-末端”(SEQ ID NO：5)。
通过如以上所描述的ECL免疫测定确定三种单克隆抗体3C11.G5、4B4.B11、和7B5.C4与人类骨膜蛋白的共同N-末端区域的结合。将MSD板用1μg/mL全长骨膜蛋白(可从R&D系统获得)进行包被，并且使用以上描述的N-末端片段作为标准品。使用未标记的3C11.G5、4B4.B11、和7B5.C4作为检测抗体，随后为Ru标记的抗物种抗体。结果在图2A-C中示出。这些结果显示出抗体7B5.C4、4B4.B11和3C11.G5结合至骨膜蛋白的全长和N-末端片段。
如下确定3C11.G5、4B4.B11、和7B5.C4与人类骨膜蛋白的相对结合。使用基于ECL的免疫测定，其中将全长重组人类骨膜蛋白(R&D系统)包被于MSD板上。在进行与以上所描述的那些类似的洗涤、封闭、和洗涤步骤后，将增加浓度的未标记的mAb 3C11.G5、4B4.B11、和7B5.C4、以及单独的缓冲液添加至板，随后在室温下孵育1小时。洗涤后，将2μg/mL的Ru标记的3C11.G5添加至孔，并且在室温下孵育1小时。在洗涤后，将150μl的MDS读出缓冲液添加至各孔，并且将测定在MSD酶标仪上进行读数。在不存在竞争抗体的情况下，相对于用单独缓冲液产生的信号，绘制每个曲线的测定信号。结果在图3A-C中示出。这些结果证实，mAb7B5.C4和3C11.G5是竞争性抑制剂，其中mAb 4B4.B11结合至单独的表位。
实例2：测量MRC5细胞中的骨膜蛋白水平
该实例显示出，在本披露中提供的骨膜蛋白检测测定可以用来测量IL-13刺激对培养细胞中的骨膜蛋白表达的作用。将培养的人类肺部成纤维细胞MRC-5细胞(按照ATCC建议来培养)用(+IL13，100ng/mL)或不用(-IL13)的情况下刺激24小时。在生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定中测试连续稀释的细胞上清液，该测定使用3C11.G5作为捕获抗体和生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体(小图A)，或者使用4B4.B11作为捕获抗体和生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体(小图B)。结果在图4A-B中显示。这些结果证实本披露中提供的骨膜蛋白测定可以在IL-13刺激的和未刺激的细胞中的骨膜蛋白表达水平之间进行区分。
实例3：检测来自哮喘患者和正常健康受试者的血清和肺组织中的骨膜蛋白水平。
该实例证实了本披露中提供的测定可以如何用来针对那些最有可能从用IL-13拮抗剂(例如曲洛克木单抗(SEQ ID NO 8-9))的治疗中受益的患者来筛选哮喘患者。血清样品获得自哮喘患者(n＝79)和正常健康供体(n＝24)的群体中。这些样品获得自商业供应商。这些供应商在国内和国际的多个地点收集样品。样品是冷冻库的一部分并且不是针对本分析预期性收集的。
在以上所述的生物素/链霉亲和素HRP夹心ELISA测定中，检测血清样品中的骨膜蛋白水平。在本测定中，使用4B4.B11作为捕获抗体，并且使用生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体。使用纯化的重组人类骨膜蛋白标准曲线计算骨膜蛋白的血清水平。结果示于图5中。图5A示出了结合了所有哮喘患者的结果，图5B示出了通过用药情况来细分的哮喘患者的相同的结果：不服药(n＝7)、仅(n＝18)、沙丁胺醇加吸入的类固醇(n＝16)、仅吸入的类固醇(n＝21)、或口服和吸入的类固醇(n＝17)。
基于这种或类似的测定的结果，可以鉴定可能会从IL-13拮抗剂治疗中受益的那些哮喘患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约15至高于约25ng/mL)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以是在约15ng/mL至约25ng/mL的范围内，例如，约15ng/mL、约17ng/mL、约19ng/mL、约21ng/mL、或约25ng/mL。
在本披露中所提供的测定进一步被用来测量EPIAIRWAYTM组织模型中的骨膜蛋白水平。EpiAirway组织模型获得自MatTek公司。这些组织是获得自正常健康个体或获得自哮喘患者的呼吸道组织的3-D模型。该模型用来评估1位正常供体和4位哮喘供体。这4位哮喘供体各自已经接受了不同的治疗：仅舒利迭；口服和吸入类固醇；不服药；或仅沙丁胺醇。在刺激之前，将所有的组织样品在适当的细胞培养基(提供自MatTek)中培养24hr。将接受类固醇的样品用100nM布地奈德预处理6hr。将样品不用或用50ng/mL IL-13±布地奈德刺激48小时。使用夹心ELISA(生物素)方案产生骨膜蛋白数据，用来评估哮喘血清。结果示于图6中。
实例4：检测来自特发性肺纤维化(IPF)患者和正常健康受试者的血清和肺组织中的骨膜蛋白水平。
该实例证实了本披露中提供的测定可以如何用来针对那些最有可能从用IL-13拮抗剂(例如曲洛克木单抗(SEQ ID NO 8-9))的治疗中受益的患者来筛选IPF患者。血清样品获得自IPF患者(n＝53)和正常健康供体(n＝47)的群体中。IPF血清从多个地点收集或从供应商购买。年龄范围50-80；男性＝28，女性＝23。患者的治疗(如果已知)包括泼尼松、硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨茶碱、以及乙酰半胱氨酸。正常样品从多个地点收集或从供应商购买。在以上所述的生物素/链霉亲和素HRP夹心ELISA测定中，检测血清样品中的骨膜蛋白水平。结果示于图7A和7B中。在本测定中，使用3C11.G5作为捕获抗体并且使用生物素酰化的4B4.B11作为检测抗体(小图A)，或者使用4B4.B11作为捕获抗体并且使用生物素酰化的7B5.C4作为检测抗体(小图B)。使用纯化的重组人类骨膜蛋白标准曲线计算骨膜蛋白的血清水平。
基于这种或类似的测定的结果，可以鉴定可能会从IL-13拮抗剂治疗中受益的那些IPF患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约40ng/mL至高于约60ng/mL)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，较低的阈值水平可以是在约40ng/mL至约60ng/mL的范围内，例如，约40ng/mL、约43ng/mL、约45ng/mL、约48ng/mL、约50ng/mL、约53ng/mL、约55ng/mL、约58ng/mL、或约60ng/mL。
将以上描述的用来对可能从用IL-13拮抗剂的治疗中受益的IPF患者进行检测的生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定(3C11.G5捕获/4B4.B11检测)与可商购的测试(人类骨膜蛋白/OSF-2 DuoSet，目录号DY3548，可从R&D系统获得)的进行比较。结果示于图7C和7D中。在各测定中测试来自IPF患者(经历过肺移植的严重IPF，n＝10)的子集和正常健康供体(n＝10)的血清样品。不像存在的可商购的测定，在此提供的测定检测来自IPF患者的血清中与正常健康供体相比增加的骨膜蛋白水平。
本披露中提供的测定进一步用来测量来自IPF患者(n＝12)和正常供体(n＝12)的肺部组织提取液中的骨膜蛋白水平。IPF肺部组织获得自天普大学。正常肺部组织来自国家疾病研究交换(NDRI)n＝10和天普大学n＝2。将肺部组织在冰上使用手提式组织匀浆器进行匀浆，然后在4℃下以14000RCF离心10min。上清液冷冻在-80℃下。将匀浆物以1∶5进行稀释，并且使用以上描述的生物素/链霉亲和素-HRP夹心ELISA测定针对骨膜蛋白进行测定。结果(以pg骨膜蛋白/mg总蛋白)示于图8中。
基于这种或类似的测定的结果，可以鉴定可能会从IL-13拮抗剂治疗中受益的那些IPF患者。例如，将肺部组织骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约5pg/mg至高于约15pg/mg或至约25pg/mg总蛋白)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以在约5pg/mg总蛋白至约10pg/mg总蛋白或约15pg/mg总蛋白至约25pg/mg总蛋白的范围内，例如，约5pg/mg、约7pg/mg、约10pg/mg、约12pg/mg、约15pg/mg、约17pg/mg、约19pg/mg、约21pg/mg、或约25pg/mg总蛋白。
实例5：测定特异性的确定
本实例证实了，MSD测定检测来自以下项的多种血清样品中骨膜蛋白的特异性：正常健康个体(n＝16)、哮喘患者(n＝16)、IPF患者(n＝14)、或溃疡性结肠炎(UC)患者(n＝16)。针对本测定，使用7B5.C4作为捕获抗体，并且使用Ru标记的4B4.B11作为检测抗体。为了显示出特异性，将双份血清样品在测定之前与3C11.G5一起进行孵育。结果示于图9中。在基线处，所有62名的正常的和疾病的血清中的骨膜蛋白水平是可检测的。此外，3C11.G5完全阻断检测，确定了7B5.C4/4B4.B11mAb对针对骨膜蛋白检测的特异性。
基于这种或类似的测定的结果，可以鉴定可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的UC患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约20ng/mL至高于约40ng/mL)的UC患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，较低的阈值水平可以是在约20ng/mL至约40ng/mL的范围内，例如，约20ng/mL、约23ng/mL、约25ng/mL、约28ng/mL、约30ng/mL、约33ng/mL、约35ng/mL、约38ng/mL、或约40ng/mL。
实例6：2b期、随机化、双盲研究，来评估SC曲洛克木单抗在患有不受控、严重哮喘的成人中的疗效与安全性
表2.缩写列表
研究目的和设计
研究CD-RI-CAT-354-1049是2b期、随机化的、双盲、安慰剂对照的、平行组、多中心研究，来评估曲洛克木单抗的两种SC治疗方案在患有不受控、严重的哮喘的成人中的疗效和安全性，这些成人需要高剂量的ICS和LABA(具有或不具有另外的控制药物)(高剂量的ICS定义为日总剂量＞500μg氟替卡松DPI或＞440μg定量雾化吸入剂(MDI；全球哮喘管理和防治策略，全球哮喘防治创议(GINA)2012)，可从www.ginasthma.org获得；国家心脏，肺和血液研究所，全国哮喘教育和预防项目专家小组报告3：诊断与管理哮喘的完整报告指南2007)。在随机化之前，将有一个5周的筛选/导入期(第-5周至第-1周[第-1天])。从第-4周(第-28天)开始，患者接受氟替卡松/沙美特罗的一个固定剂量的组合产品，该组合产品作为MDI(230μg/21μg)，按2次吸入的剂量每日两次；或作为DPI(500μg/50μg)，按1次吸入的剂量每日两次。如果患者还服用另外的哮喘控制药剂(包括白三烯修饰因子、茶碱、克米罗、第二ICS、或口服泼尼松龙≤20mg/天或当量的OCS)，那么在筛选/导入和治疗期期间，这些药剂将按稳定剂量继续。
主要入选标准：
(i)在筛选/导入期之前，记录医生诊断的哮喘持续至少12个月，并且：
(a)在第1次访问前，在36个月内记录的FEV1≥12％和≥200mL至SABA的支气管扩张剂后的可逆性的证据；或者
(b)在第1次访问前，在36个月内记录的对乙酰甲基胆碱(FEV1[PC20]≤8mg/mL的20％下降)、组胺、或甘露醇激发的阳性应答的证据；或者
(c)在第1次或2次访问时，支气管扩张剂后FEV1≥12％和≥200mL的增加。(针对可逆性评估给予最大400μg沙丁胺醇。)
(ii)针对在筛选/导入期前12个月中的至少6个月，哮喘控制剂方案与在GINA指南(GINA，2009)的步骤4或5处所描述的一致，并且必须使用医生规定的高剂量ICS，结合以LABA，在筛选/导入期前持续至少30天
(iii)在筛选/导入期前12个月内至少2次但不超过6次记录的哮喘恶化事件的历史
(iv)下列中的至少一种：在筛选和随机化访问时，所预测的在40％和80％之间的上午支气管扩张剂前的FEV1值或前一周的ACQ-6分数≥1.5。
将患者按1∶1的比率随机分到2个组群的一个中(组群1或组群2)。在各组群之中，将患者按2∶1的比率随机化，以接受曲洛克木单抗(300mg)或安慰剂如下：
组群1：曲洛克木单抗300mg或安慰剂，以Q2W，2次SC注射，持续50周，总计有26个剂量。
组群2：曲洛克木单抗300mg或安慰剂，以Q2W，2次SC注射，持续12周，随后Q4W，持续38周，总计有16个剂量。
患者在筛选时由在过去的12个月中哮喘恶化的次数(2次对比＞2次但≤6次恶化)和慢性OCS的使用(存在对比不存在)来进行分层。
本研究的主要目的是评估曲洛克木单抗的两种SC治疗方案(300mg Q2W和300mgQ2/4W)在52周中对AER的作用。次要目的是评估曲洛克木单抗的安全性和耐受性，曲洛克木单抗对肺功能的作用，患者报告的结果(包括ACQ-6分数和使用AQLQ[S]的HRQoL，以及使用哮喘日记的哮喘症状)。
哮喘恶化定义为哮喘症状(咳嗽、喘息、胸部紧迫感、和/或气促)的递增，这些哮喘症状在开始使用急救药物后并不能解决并对患者仍有麻烦，导致：
1.使用全身皮质类固醇(片剂、悬浮剂、或注射剂)或增加稳定的全身维持剂量持续至少3个连续日的持续时间或者
2.患者开始使用全身皮质类固醇持续至少3个连续日的持续时间。
针对曲洛克木单抗治疗组，与结合的安慰剂相比，从组群1和2中，该试验能检测年AER的40％降低，假设在安慰剂组中年恶化率为1.2，具有80％强度以及0.15的显著水平。样本量足够用于预先设定的亚组分析，来研究在哮喘肺部(包括血清骨膜蛋白)中，对曲洛克木单抗的临床应答和与IL-13的上调有关的外周血液生物标志的存在之间的关系。
共452位患者随机来自15个国家(阿根廷、加拿大、智利、捷克共和国、法国、德国、日本、墨西哥、菲律宾、波兰、俄罗斯、韩国、西班牙、英国和美国)。已经对在53周中收集的所有有效性和安全性数据进行了分析并概述于2014年1月27日提交的美国临时申请号61/931,878中，出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此。
亚组分析：基线血清骨膜蛋白水平
为了研究对曲洛克木单抗的临床应答和与IL-13的上调有关的外周血液生物标志之间的关系，分析由基线血清骨膜蛋白定义的亚组(≥中值对比＜中值)。在研究中用来定义高骨膜蛋白的中值骨膜蛋白水平是≥23ng/mL的基线血清骨膜蛋白(即，高骨膜蛋白)，如使用免疫测定所测量的。表3。
表3.骨膜蛋白平均水平和中值水平的概述。
在第53周由在基线处的血清骨膜蛋白水平的亚组分析显示出，在高骨膜蛋白组(≥在基线处的血清骨膜蛋白中值水平；25％[95％CI：-19，53％])中，与安慰剂相比，在曲洛克木单抗300mg Q2W组群中观察到了年AER的降低。在低骨膜蛋白组(＜在基线处的血清骨膜蛋白中值水平)中，没有观察到AER的降低。
事后分析研究了以下假设：在基线处具有FEV1可逆性≥12％以及血清骨膜蛋白≥中值的患者对曲洛克木单抗300mg Q2W具有增强的治疗反应。在患者的子集中，AER的降低为54％(95％CI：-65，87％)，并且与安慰剂13.85％(95％CI：-0.18，27.87)相比从基线处的支气管扩张剂前FEV1的百分比增加在数值上大于那些具有FEV1可逆性≥12％和血清骨膜蛋白＜中值的受试者中的百分比增加(AER 4％的降低[95％CI：-140，61％]和FEV1 7.62％的增加[95％CI：-7.60，22.84])。
在基线血清样品中测量骨膜蛋白水平，即，在曲洛克木单抗治疗前，在2b期研究中随机的患者中收集血清样品。包括AER降低、FEV1、和ACQ-6的关键研究终点通过该中值血清骨膜蛋白水平分层，以确定与那些低于中值的相比，具有处于或高于中值的基线血清骨膜蛋白水平的患者是否能从曲洛克木单抗中获得更大益处。在第53周观察到在曲洛克木单抗300mgQ2W的情况下，FEV1的增加(具有处于或高于中值的基线血清骨膜蛋白的患者6.75％，对比无论具有何种血清骨膜蛋白水平的患者8.65％)和更大的AER降低(具有处于或高于中值的血清骨膜蛋白的患者为25％，对比无论具有何种血清骨膜蛋白水平的患者为7％)。图11A-B；表4。在研究中用来定义高骨膜蛋白的中值骨膜蛋白水平是约≥23ng/mL的基线血清骨膜蛋白(即，高骨膜蛋白)，如使用免疫测定所测量的。对于以骨膜蛋白水平计的AER降低和以血清骨膜蛋白水平计的从基线处的支气管扩张剂前FEV1的百分比变化的连续表示，参见图10。
在事后分析中，具有基线血清骨膜蛋白水平≥中值的可逆患者(支气管扩张剂后FEV1的可逆性≥12％)具有较大的FEV1的增加(具有处于或高于中值的血清骨膜蛋白的可逆患者为13.85％，对比无论具有何种血清骨膜蛋白水平的可逆患者为11.07％)和较大的AER的降低(具有处于或高于中值的血清骨膜蛋白的可逆患者54％，对比无论具有何种血清骨膜蛋白水平的可逆患者为34％)。
在第一剂量后不久，血清骨膜蛋白水平基本上由曲洛克木单抗减少了，并且在研究期间维持在低水平。与低于中值的那些相比，在那些处于基线的血清骨膜蛋白水平高于中值的患者中，观察到了血清骨膜蛋白水平的较大减少。所提供的这些结果进一步支持，血清骨膜蛋白是IL-13途径的替代标记。
表4.针对曲洛克木单抗300mg Q2W ITT和骨膜蛋白亚组的主要和次要疗效终点的概述。
最后，在2b期研究中作出了以下观察结果：
1.AER在具有基线血清骨膜蛋白水平≥中值的安慰剂患者中显示较高(如通过免疫测定所测量的约23ng/mL)，表示它可能与疾病的严重程度有关。
2.在开始时的高骨膜蛋白(如通过免疫测定所测量的约23ng/mL)显示出与对用曲洛克木单抗的治疗的较大应答有关，该治疗在开始时的高骨膜蛋白和FEV1可逆性≥12％的事后亚组分析中是进一步增强的。
基于本研究的结果，可以鉴定那些可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的哮喘患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约23ng/mL至高于约25ng/mL)的哮喘患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以在约23ng/mL至约25ng/mL的范围内，例如，约23ng/mL、约24ng/mL、或约25ng/mL。
这些发现与之前用来金珠单抗(也靶向IL-13的一种抗体)的研究一致。在患有不受控哮喘的患者的2期研究的亚组分析中，在用来金珠单抗治疗的且与低于中值的基线血清骨膜蛋白水平的那些相比具有高于中值的基线血清骨膜蛋白水平的患者中报道了FEV1较大的增加和AER较大的降低。参见克林等人，新英格兰医学杂志，365(12)：1088-98(2011)，出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此。基于本研究的结果，可以鉴定那些可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的哮喘患者。例如，血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，哮喘患者中骨膜蛋白水平高于血清骨膜蛋白中值水平)的那些哮喘患者，针对所有患者使用中值定义在高骨膜蛋白水平(中值或更高)与低骨膜蛋白水平(低于中值)之间的分界点。
类似地，我们的结果还与贾(Jia)等人，变态反应学与临床免疫学杂志(J AllergyClin Immunol.)130(3)：647-654(2012)一致(出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此)，其报道了哮喘患者中血清骨膜蛋白中值水平为约25ng/mL。因此，基于本研究的结果，可以鉴定那些可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的哮喘患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约25ng/mL)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以在约19ng/mL至约30ng/mL的范围内，例如，约19ng/mL、约21ng/mL、约23ng/mL、约25ng/mL、约27ng/mL、或约30ng/mL。
这些发现还与PCT/US 2011/065410(WO 2012/083132；出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此)一致，其报道了在中度到重度哮喘患者中高血清骨膜蛋白水平范围是从约20ng/mL，至约25ng/mL、或至约50ng/mL。因此，基于这些研究的结果，可以鉴定那些可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的哮喘患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约20至高于约25ng/mL和/或至高于约50ng/mL)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以在约20ng/mL至约25ng/mL或约25ng/mL至约50ng/mL的范围内，例如，约20ng/mL、约22ng/mL、约24ng/mL、约25ng/mL、约27ng/mL、约29ng/mL、约31ng/mL、约33ng/mL、约35ng/mL、约37ng/mL、约39ng/mL、约41ng/mL、约43ng/mL、约45ng/mL、约47ng/mL、约49ng/mL或约50ng/mL。
这些发现还与PCT/US 2009/039033(WO 2009/124090；出于所有目的将其通过引用以其全文结合在此)一致，其报道了在哮喘患者中血清骨膜蛋白中值水平为约52ng/mL(针对所有患者)、约54ng/mL(未服用吸入皮质类固醇的患者)或约48ng/mL(服用吸入皮质类固醇的患者)。因此，基于这些结果，可以鉴定那些可能从IL-13拮抗剂治疗中受益的哮喘患者。例如，将血清骨膜蛋白水平高于预定阈值水平(例如，高于约48至高于约54ng/mL)的那些患者鉴定为可能从单独的、或与现存疗法结合的IL-13拮抗剂治疗中受益。在某些方面，例如，预定阈值水平可以根据有待由例如医疗专业人士确定的患者病症中的其他变量而变化。例如，阈值水平可以在约48ng/mL至约54ng/mL的范围内，例如，约48ng/mL、约49ng/mL、约50ng/mL、约51ng/mL、约52ng/mL、约53ng/mL、或约54ng/mL。
实例7：测试结合至骨膜蛋白亚型的抗体
血清骨膜蛋白已被提出作为在肺中的IL-13途径活化的全身替代生物标志物。为了使其能用作潜在的临床诊断物，开发自动化仅供研究使用(IUO)的免疫测定，从而在免疫测定i系统上检测血清骨膜蛋白。如此，针对其检测肺组织中发现的五种骨膜蛋白亚型2、3、4、7、和8(SEQ ID NO：2-4和16-17)的能力，测试抗体。
表达构建体。骨膜蛋白亚型1的DNA序列获得自NCBI参考序列NM_006475.2(最后修改日期：4/20/2014；SEQ ID NO：10)。然后从文献(赫氏(Hoersch)等人，BMC进化生物学(BMCEvolutionary Biology)2010，10，30)中确定亚型2、3、4、7、和8(SEQ ID NO：11-15)的DNA序列，并且示为图12中的外显子图谱。将这些序列提交至金思特美国公司(GenScript USA，Inc.)(皮斯卡特维，新泽西)，在那里针对在人类细胞中的最大化表达，对这些序列进行GenScript算法以用于优化密码子使用。将DNA合成并插入表达载体pcDNA3.1+(生命科技公司(Life Technologies)，格兰德岛，纽约州)。测序构建体，使用载体NTI软件(v11，生命科技公司)翻译这些序列，并且将这些序列与原始蛋白质序列进行比对，以验证密码予优化序列编码从NCBI参照序列衍生的一致的氨基酸序列。
细胞培养和瞬时转染。人胚肾细胞(HEK-293-6E，加拿大国家研究委员会)使用FreeStyle 293介质(生命科技公司)以悬浮培养进行繁殖。将烧瓶在100mL介质中用0.5x106个细胞/mL进行接种，并且在37℃下，在8％CO2中，孵育2天。然后将这些细胞用质粒DNA使用聚乙烯亚胺(PEI，波利塞斯公司(Polysciences，Inc.)，沃灵顿，宾夕法尼亚州)，以1∶2.5的DNA∶PEI比例，使用0.75pg DNA/细胞进行转染。在转染后4小时，将培养物补料以5mL/100mL培养基的胰蛋白胨N1(10％溶液，重量/体积，在培养基中，Organotechnie，拉库尔讷沃，法国)。在转染后6天，收获培养物并且通过离心澄清介质。将未经转染的细胞的烧瓶孵育6天，收获，并且澄清来用作介质对照。测试中也包括转染对照，其通过使用相同的条件转染编码与骨膜蛋白无关的蛋白的质粒DNA，并且在转染后6天收获该介质。所有五种亚型都表达并分泌进入介质。
蛋白质印迹法。分析抗骨膜蛋白抗体4B4.B11和7B5.C4与骨膜蛋白亚型的结合，并通过蛋白质印迹法进行确认。在非变性条件下，通过SDS-PAGE分离所表达的骨膜蛋白亚型。使用MOPS运行缓冲液和XT样品缓冲液(无还原剂)，将每泳道20μL澄清的介质和5μL样品缓冲液应用至4％-12％标准XT凝胶(伯乐公司(Bio-Rad))。将骨膜蛋白亚型1、2、3、4、7、和8分别以23.5、133.1、154.4、194.4、106.8、和73.0ng/孔的量加载入孔中。如图13中所示使用奥里奥尔(Oriole)荧光染色，将分离的蛋白进行染色。
使用iBlot系统将在双重凝胶上的分离蛋白转移至硝化纤维。使用临时ID检测系统(EMD密理博公司)进行使用了抗骨膜蛋白抗体4B4.B11的蛋白质印迹分析。使用具有3.5h孵育的标准方案进行使用了抗骨膜蛋白抗体7B5.C4的蛋白质印迹分析。如图14A中所示，抗体4B4.B11在非还原的条件下运行的蛋白质印迹法中检测所有6种亚型。如图14B中所示，抗体7B5.C4在蛋白质印迹中反应不佳，但是检测到在肺部组织中发现的所有5种亚型(亚型2、3、4、7、和8)。
骨膜蛋白测定。将抗骨膜蛋白抗体用于系统中。图15中示出了夹心免疫测定原理。简言之，在微粒上包被的抗体捕获所感兴趣的分析物，然后与吖啶鎓轭合的第二抗体结合至分析物上的第二表位，然后进行从标签分离颗粒和后续读取，以确定来自化学发光反应的相对光单位(RLU)。骨膜蛋白测定是一种两-步免疫测定，使用化学发光磁免疫测定(CMIA)技术，用于定量确定人类血清中的骨膜蛋白。更确切地说，通过用针对重组骨膜蛋白的单克隆抗体包被的微粒捕获患者样品中存在的骨膜蛋白。在孵育和洗涤后，添加与吖啶输轭合的第二新形成的抗-骨膜蛋白单克隆，并且引发化学发光并测量为相对光单位(RLU)。在样品中骨膜蛋白的量和通过系统光学检测的RLU之间存在直接关系。在少于20min内完成该测定。骨膜蛋白测定的分析性能通过以下项来评估：精确度、灵敏性、线性、内源和药物干扰物质、样本制备/预分析、以及骨膜蛋白亚型反应性研究。
ARCHITECT骨膜蛋白测定是对1∶60或1∶100稀释的、从骨膜蛋白转染和对照(未稀释的)中收获的介质进行。以0.2mg/mL的浓度，将抗骨膜蛋白抗体4B4.B11用作捕获抗体，并且与以1nM最终测定浓度的浓度作为检测抗体的抗骨膜蛋白抗体7B5.C4进行配对。将微粒用0.2mg/mL浓度的捕获抗体进行包被。微粒溶液约为0.12％固体。在捕获步骤中，在骨膜蛋白亚型和检测抗体添加后，捕获反应为0.06％固体。将16.44ng/mL的初步3期分层分界用来确定表达亚型的反应性。在3个对照和3个基于血清的图中5天精确度结果为＜6.4％CV。定量限为＜/＝4ng/mL。在整个测定的动态范围(4-100ng/mL)内，样本稀释分析产生了线性结果。没有观察到内源样品与药物的干扰。在凝块留下的血清中和在血清分离管(SST)中的骨膜蛋白在室温下是稳定的，并且冷藏长达24小时，以及长达2个冻/融循环。针对在收集的24小时内没有测试的样本，建议冷冻(-10℃或更冷)以便长期储存。
校正稀释的结果示于表5中。在未稀释和在测定中不反应的情况下，测试介质对照和转染对照。通过在ARCHITECT骨膜蛋白测定中使用的抗体检测肺部组织中发现的所有5种亚型(亚型2、3、4、7、和8)使用这种新开发的IUO测定，对在来自患有中度至重度哮喘的患者的超过1000个血清样品中的血清骨膜蛋白进行测量。范围是5.2-73.3ng/mL，并且骨膜蛋白中值水平是16.44ng/mL。IUO骨膜蛋白免疫测定被确定是测量血清骨膜蛋白水平的可靠的和稳健的测试。
表5.骨膜蛋白测定结果。
所测试的样品(稀释) AVG ng/mL(校正稀释)
介质对照 -0.132
转染对照 -0.066
亚型2(1∶100) 6655.5
亚型3(1∶100) 7719.50
亚型4(1∶100) 9720.50
亚型7(1∶60) 5337.53
亚型8(1∶60) 3651.05
***
具体方面的以上描述将充分地揭示本发明的总体性质，使得在不脱离本披露的一般概念的情况下，其他人可以无需过多的实验通过应用本领域的技术内的知识，容易地针对此类具体方面的各种应用修改和/或改编。因此，基于在此提出的传授和指导，此类改编和修改旨在处于所披露的含义和等效范围内。应当理解在此的短语或术语是出于描述而非限制的目的，这样使得本说明书的术语或短语可根据这些传授和指导被技术人员理解。
本披露的宽度和范围应当不限于以上描述的示例性方面中的任一个，而应当仅根据以下权利要求书和它们的等效物来限定。
在本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请、和/或其他参考文献出于所有目的通过引用以其全部内容而结合，在程度上就像每个单独的出版物、专利、专利申请、和/其他文件被单独地指出以出于所有目的通过引用而结合相同。
出于完整性的原因，本发明的各方面将在以下编号的款项中提出：
款项1.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项2.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项3.如款项1或款项2所述的方法，其中样品获得自该患者并且被提交用于测量该样品中的骨膜蛋白水平。
款项4.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项5.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
款项6.如款项4或款项5所述的方法，进一步包括提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
款项7.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；确定在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项8.如款项7所述的方法，该方法进一步包括测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；确定在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且，如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么建议医疗提供者增加或维持向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么建议医疗提供者维持或减少向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
款项9.一种监测IL-13拮抗剂治疗方案在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中的疗效的方法，该方法包括测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且确定、或获得指示在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果；其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。
款项10.如款项1至7中任一项所述的方法，其中在鉴别诊断后，该患者被诊断为患有肺部疾病或障碍、或炎性肠病或障碍，并且其中该鉴别诊断包括针对IL-13介导的疾病或障碍的测试。
款项11.如款项10所述的方法，其中该鉴别诊断包括以下项中的一种或多种：测量患者的IgE水平，测量患者的嗜酸性粒细胞计数，进行症状分析，确定患者的氧化氮呼出率(FENO)，以及确定患者的嗜酸性粒细胞/淋巴细胞和嗜酸性粒细胞/嗜中性粒细胞(ELEN)指数。
款项12.如款项10或款项11所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、或其两种或更多种的组合，或其中该炎性肠病是溃疡性结肠炎(UC)。
款项13.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项14.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项15.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项16.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
款项17.如款项15或款项16所述的方法，进一步包括提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
款项18.一种确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，该方法包括：测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4；并且如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
款项19.如款项13至18中任一项所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、IPF、COPD、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。，
款项20.如款项1至19中任一项所述的方法，其中该IL-13拮抗剂包括以下项中的一种或多种：抗IL-13抗体或其抗原结合片段、IL-13突变蛋白、IL-4突变蛋白、抗IL-13Rα1抗体或其抗原结合片段、或者抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。
款项21.如款项13至20中任一项所述的方法，其中在给予IL-13拮抗剂之前、过程中、或之后，该患者已经用一种或多种另外的药物进行了治疗。
款项22.如款项21所述的方法，其中该一种或多种另外的药物包括类固醇、支气管扩张剂、或其组合。
款项23.如款项22所述的方法，其中该类固醇是氟替卡松或布地奈德，并且该支气管扩张剂是沙丁胺醇。
款项24.如款项21至23中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的药物是通过吸入、通过口服给药、通过注射、或者通过其组合给予的。
款项25.如款项20所述的方法，其中该IL-13拮抗剂是抗IL13抗体、或其抗原结合片段。
款项26.如款项25所述的方法，其中该抗体或其片段结合至与曲洛克木单抗相同的IL-13表位，或竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13的结合，或二者。
款项27.如款项25或款项26所述的方法，其中该抗体或其片段是曲洛克木单抗或其抗原结合片段。
款项28.一种测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定该样品，其中这些抗骨膜蛋白抗体识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项29.如款项1至28中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项30.如款项1至29中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项31.如款项29或款项30所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项32.如款项29或款项30所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项33.如款项29至32中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段进一步包括与其融合的异源多肽。
款项34.如款项33所述的方法，其中该异源多肽是稳定多肽、标记、标签、或其组合。
款项35.如款项29至34中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段与异源部分轭合。
款项36.如款项35所述的方法，其中该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
款项37.如款项35所述的方法，其中该异源部分包括生物素或钌螯合物。
款项38.如款项1至37中任一项所述的方法，其中该取自患者的样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或鼻息肉中的一种或多种。
款项39.如款项38所述的方法，其中该一种或多种对照样品是获得自正常的健康个体；患有哮喘、COPD、IPF、或UC的非IL-13介导的子集的患者；预定标准量的分离的骨膜蛋白；或其组合。
款项40.如款项39所述的方法，其中该获得自正常的健康个体或获得自患有哮喘、COPD、IPF、或UC的非IL-13介导的子集的患者的一种或多种样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或其组合中的一种或多种，其中该对照样品与取自该患者的样品是匹配的。
款项41.如款项1至40中任一项所述的方法，其中该免疫测定包括夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
款项42.如款项41所述的方法，其中该免疫测定包括将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加该患者样品或对照样品；在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
款项43.如款项42所述的方法，其中该检测抗体或其片段进一步包括可检测的标签。
款项44.如款项43所述的方法，其中该可检测的标签是生物素。
款项45.如款项43所述的方法，其中该可检测的标签是钌螯合物。
款项46.如款项37至41中任一项所述的方法，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
款项47.如款项41至46中任一项所述的方法，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
款项48.如款项46或款项47所述的方法，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是4B4.B11。
款项49.一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项50.一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项51.如款项49或款项50所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项52.如款项49或款项51所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项53.如款项49至52中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该抗体片段是Fab片段、Fab′片段、F(ab’)2片段、Fv片段、或单链抗体分子。
款项54.一种选自下组的杂交瘤，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、及其组合。
款项55.一种产生抗体的细胞培养物，包括：选自下组的杂交瘤，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、及其组合。
款项56.如款项49至53中任一项所述的抗体或其片段、或由如款项54所述的杂交瘤或如款项55所述的细胞培养物产生的抗体，其中该抗体或其片段进一步包括与其融合的异源多肽。
款项57.如款项56所述的抗体或其片段，其中该异源多肽是稳定多肽、标记、标签、或其组合。
款项58.如款项49至53、56、或57中任一项所述的抗体或其片段，或由如款项54所述的杂交瘤或如款项55所述的细胞培养物产生的抗体，其中该抗体或其片段轭合至异源部分。
款项59.如款项58所述的抗体或其片段，其中该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
款项60.如款项59所述的抗体或其片段，其中该异源部分包括生物素或钌螯合物。
款项61.一种组合物，该组合物包括如款项49至53、或56至60中任一项所述的抗体或其片段、或由如款项54所述的杂交瘤或如款项55所述的细胞培养物产生的抗体。
款项62.一种组合物，该组合物包括如款项49至53、或56至60中任一项所述的两种或更多种抗体或其片段的组合，或由如款项54所述的杂交瘤或如款项55所述的细胞培养物产生的抗体。
款项63.一种用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒，该试剂盒包括如款项49至53、或56至60中任一项所述的抗体或其片段中的一种或多种、或由如款项54所述的杂交瘤或如款项55所述的细胞培养物产生的抗体。
款项64.如款项63所述的试剂盒，该试剂盒进一步包括固体支持体以及检测试剂。
款项65.如款项63或款项64所述的试剂盒，包括捕获抗体或其片段和检测抗体或其片段。
款项66.如款项63至65中任一项所述的试剂盒，其中该捕获抗体是7B5.C4或其抗原结合片段，并且该检测抗体是是4B4.B11或其抗原结合片段。
款项67.如款项63或款项67所述的试剂盒，其中该检测抗体包括可检测的标签。
款项68.如款项67所述的试剂盒，其中该可检测的标签是生物素，并且该检测试剂包括链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)轭合物以及HRP的比色底物。
款项69.如款项67所述的试剂盒，其中该可检测的标签是钌螯合物。
款项70.一种用于在一种或多种样品中检测骨膜蛋白水平的免疫测定，该免疫测定包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、和4。
款项71.如款项70所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项72.如款项70所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项73.如款项71或款项72所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其抗原结合片段的这些CDR与以下项的CDR一致：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项74.如款项71至73中任一项所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项75.如款项74所述的免疫测定，其中该测定是夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
款项76.如款项75所述的免疫测定，该免疫测定包括将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加测试样品或对照样品；在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
款项77.如款项76所述的免疫测定，其中该检测抗体或其抗原结合片段进一步包括可检测的标签。
款项78.如款项77所述的免疫测定，其中该可检测的标签是生物素。
款项79.如款项77所述的免疫测定，其中该可检测的标签是钌螯合物。
款项80.如款项75至79中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
款项81.如款项75至80中任一项所述的免疫测定，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
款项82.如款项75至81中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是是4B4.B11，或者该捕获抗体是4B4.B11并且该检测抗体是是7B5.C4。
款项83.如款项1至48中任一项所述的方法，其中该患者是哮喘患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15ng/mL。
款项84.如款项83所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约15ng/mL至约25ng/mL的范围内。
款项85.如款项83所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约25ng/mL。
款项86.如款项1至48中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
款项87.如款项86所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约40ng/mL至约60ng/mL的范围内。
款项88.如款项86所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约60ng/mL。
款项89.如款项1至48中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括肺组织提取物，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约5pg/mg总蛋白。
款项90.如款项89所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约5pg/mg总蛋白至约25mg/pg总蛋白的范围内。
款项91.如款项89所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15pg/mg总蛋白或至少约25pg/mg总蛋白。
款项92.如款项1至48中任一项所述的方法，其中该患者是UC患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约20ng/mL。
款项93.如款项92所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约20ng/mL至约40ng/mL的范围内。
款项94.如款项92所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
款项95.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项96.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项97.如款项95或款项96所述的方法，其中样品获得自该患者并且被提交用于测量该样品中的骨膜蛋白水平。
款项98.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项99.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(b)向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
款项100.如款项98或款项99所述的方法，进一步包括(c)提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(d)如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
款项101.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(b)确定在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且(c)如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项102.如款项101所述的方法，该方法进一步包括：(d)测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(e)确定在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且(f)如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平高于第一样品中的骨膜蛋白水平，那么建议医疗提供者增加或维持向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果第二样品中患者的骨膜蛋白水平低于第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么建议医疗提供者维持或减少向患者给予的IL-13拮抗剂的量或频率。
款项103.一种监测IL-13拮抗剂治疗方案在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中的疗效的方法，该方法包括：(a)测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；(c)测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(d)确定、或获得指示在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果；其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。
款项104.如款项95至101中任一项所述的方法，其中在鉴别诊断后，该患者已被诊断为患有肺部疾病或障碍、炎性肠病或障碍、或慢性炎性皮肤病，并且其中该鉴别诊断包括针对IL-13介导的疾病或障碍的测试。
款项105.如款项104所述的方法，其中该鉴别诊断包括以下项中的一种或多种：测量患者的IgE水平，测量患者的嗜酸性粒细胞计数，进行症状分析，确定患者的氧化氮呼出率(FENO)，以及确定患者的嗜酸性粒细胞/淋巴细胞和嗜酸性粒细胞/嗜中性粒细胞(ELEN)指数。
款项106.如款项104或款项105所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、或其两种或更多种的组合，或其中该炎性肠病是溃疡性结肠炎(UC)。
款项107.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项108.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项109.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项110.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(b)向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
款项111.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项112.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项113.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
款项114.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：(a)提交取自该患者的第一样品，以用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(b)向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
款项115.如款项109、110、113、或114所述的方法，进一步包括：(c)提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(d)如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
款项116.一种确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，该方法包括：(a)测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
款项117.如款项107至110、112、115、或116中任一项所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、IPF、COPD、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。
款项118.一种确定是否用IL-13拮抗剂治疗方案治疗被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者的方法，该方法包括：(a)测量、或指导临床实验室测量第一样品中的骨膜蛋白水平，该第一样品获得自被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
款项119.如款项111-115中任一项所述的方法，其中该慢性炎性皮肤病或障碍是特应性皮炎。
款项120.如款项1至19中任一项所述的方法，其中该IL-13拮抗剂包括以下项中的一种或多种：抗IL-13抗体或其抗原结合片段、IL-13突变蛋白、IL-4突变蛋白、抗IL-13Rα1抗体或其抗原结合片段、或者抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。
款项121.如款项107至120中任一项所述的方法，其中在给予IL-13拮抗剂之前、过程中、或之后，该患者已经用一种或多种另外的药物进行了治疗。
款项122.如款项121所述的方法，其中该一种或多种另外的药物包括类固醇、支气管扩张剂、或其组合。
款项123.如款项122所述的方法，其中该类固醇是氟替卡松或布地奈德，并且该支气管扩张剂是沙丁胺醇。
款项124.如款项121至123中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的药物是通过吸入、通过口服给药、通过注射、或者通过其组合给予的。
款项125.如款项120所述的方法，其中该IL-13拮抗剂是抗IL13抗体、或其抗原结合片段。
款项126.如款项125所述的方法，其中该抗体或其片段结合至与曲洛克木单抗相同的IL-13表位，或竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13的结合，或二者。
款项127.如款项125或款项126所述的方法，其中该抗体或其片段是曲洛克木单抗或其抗原结合片段。
款项128.一种测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定该样品，其中这些抗骨膜蛋白抗体识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项129.如款项95至128中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项130.如款项95至129中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项131.如款项129或款项130所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项132.如款项129或款项130所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项133.如款项129至132中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段进一步包括与其融合的异源多肽。
款项134.如款项133所述的方法，其中该异源多肽是稳定多肽、标记、标签、或其组合。
款项135.如款项129至134中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段与异源部分轭合。
款项136.如款项135所述的方法，其中该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
款项137.如款项135所述的方法，其中该异源部分包括生物素、钌螯合物、或吖啶鎓(acridinium)。
款项138.如款项95至137中任一项所述的方法，其中该取自患者的样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或鼻息肉中的一种或多种。
款项139.如款项138所述的方法，其中该一种或多种对照样品是获得自正常的健康个体；患有哮喘、COPD、IPF、特应性皮炎、或UC的非IL-13介导的子集的患者；预定标准量的分离的骨膜蛋白；或其组合。
款项140.如款项139所述的方法，其中该获得自正常的健康个体或获得自患有哮喘、COPD、IPF、特应性皮炎、或UC的非IL-13介导的子集的患者的一种或多种样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或其组合中的一种或多种，其中该对照样品与取自该患者的样品是匹配的。
款项141.如款项95至140中任一项所述的方法，其中该免疫测定包括夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
款项142.如款项141所述的方法，其中该免疫测定包括：(a)将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；(b)若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加该患者样品或对照样品；(c)在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且(d)测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
款项143.如款项142所述的方法，其中该检测抗体或其片段进一步包括可检测的标签。
款项144.如款项143所述的方法，其中该可检测的标签是生物素。
款项145.如款项143所述的方法，其中该可检测的标签是钌螯合物。
款项146.如款项143所述的方法，其中该可检测的标签包括吖啶鎓。
款项147.如款项141至146中任一项所述的方法，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
款项148.如款项141至147中任一项所述的方法，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
款项149.如款项147或款项148所述的方法，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是4B4.B11。
款项150.一种用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒，该试剂盒包括以下项中的一种或多种：(a)分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；(b)分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；(c)如在(a)或(b)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；(d)如在(a)或(c)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；(e)由选自下组的杂交瘤产生的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤；(f)如在(a)-(e)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其中该抗体片段是Fab片段、Fab′片段、F(ab’)2片段、Fv片段、或单链抗体分子；(g)如在(a)-(f)中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，进一步包括与其融合的异源多肽，该异源多肽包括稳定多肽、标记、标签、或其组合；以及(h)与异源部分轭合的、如在(a)-(g)中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
款项151.如款项150所述的试剂盒，该试剂盒进一步包括固体支持体以及检测试剂。
款项152.如款项150或款项151所述的试剂盒，包括捕获抗体或其片段和检测抗体或其片段。
款项153.如款项150至152中任一项所述的试剂盒，其中该捕获抗体是7B5.C4或其抗原结合片段，并且该检测抗体是是4B4.B11或其抗原结合片段。
款项154.如款项152或款项153所述的试剂盒，其中该检测抗体包括可检测的标签。
款项155.如款项154所述的试剂盒，其中该可检测的标签包括吖啶鎓。
款项156.如款项154所述的试剂盒，其中该可检测的标签是生物素，并且该检测试剂包括链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)轭合物以及HRP的比色底物。
款项157.如款项154所述的试剂盒，其中该可检测的标签是钌螯合物。
款项158.一种用于在一种或多种样品中检测骨膜蛋白水平的免疫测定，该免疫测定包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项159.如款项158所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项160.如款项158所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项161.如款项159或款项160所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其抗原结合片段的这些CDR与以下项的CDR一致：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项162.如款项159至161中任一项所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项163.如款项162所述的免疫测定，其中该测定是夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
款项164.如款项163所述的免疫测定，该免疫测定包括：(a)将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；(b)若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加测试样品或对照样品；(c)在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且(d)测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
款项165.如款项164所述的免疫测定，其中该检测抗体或其抗原结合片段进一步包括可检测的标签。
款项166.如款项165所述的免疫测定，其中该可检测的标签是生物素。
款项167.如款项165所述的免疫测定，其中该可检测的标签是钌螯合物或吖啶鎓。
款项168.如款项163至167中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
款项169.如款项163至168中任一项所述的免疫测定，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
款项170.如款项163至169中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是是4B4.B11，或者该捕获抗体是4B4.B11并且该检测抗体是是7B5.C4。
款项171.如款项95至149中任一项所述的方法，其中该患者是哮喘患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15ng/mL。
款项172.如款项171所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约15ng/mL至约25ng/mL的范围内。
款项173.如款项171所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约25ng/mL。
款项174.如款项171或172所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约16.44ng/mL。
款项175.如款项95至149中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
款项176.如款项175所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约40ng/mL至约60ng/mL的范围内。
款项177.如款项175所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约60ng/mL。
款项178.如款项95至149中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括肺组织提取物，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约5pg/mg总蛋白。
款项179.如款项178所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约5pg/mg总蛋白至约25mg/pg总蛋白的范围内。
款项180.如款项178所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15pg/mg总蛋白或至少约25pg/mg总蛋白。
款项181.如款项95至149中任一项所述的方法，其中该患者是UC患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约20ng/mL。
款项182.如款项181所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约20ng/mL至约40ng/mL的范围内。
款项183.如款项181所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
款项184.如款项95至149中任一项所述的方法，其中该患者是特应性皮炎患者，并且其中该取自患者的样品是血清。
款项185.一种用于确定测试样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括：(a)将该测试样品与至少一种捕获抗体接触，其中该捕获抗体结合至骨膜蛋白上的或骨膜蛋白片段上的表位，以形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物；(b)将捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物与包括可检测的标签的至少一种检测抗体接触，其中该检测抗体结合至骨膜蛋白上的不被捕获抗体结合的表位，并且形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物；并且(c)基于由(b)中形成的捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物中的该可检测的标签产生的信号，确定在该测试样品中的骨膜蛋白浓度，其中该至少一种捕获抗体包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8，其中该至少一种检测抗体包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8，并且其中该至少一种捕获抗体不同于该至少一种检测抗体。
款项186.如款项185所述的方法，其中这种识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括：具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；或由选自下组的杂交瘤产生的抗体，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、和保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤。
款项187.如款项185或186所述的方法，进一步包括将由该可检测的标签产生的作为该测试样品中的骨膜蛋白浓度的直接或间接指示的信号与产生的作为对照或校准中的骨膜蛋白浓度的直接或间接指示的信号进行比较。
款项188.如款项187所述的方法，其中使用该测试样品中的骨膜蛋白浓度来确定或评估受试者是否具有或处于发展IL-13介导的疾病或障碍的风险。
款项189.如款项188所述的方法，其中与对照或校准中的骨膜蛋白浓度相比，增加的骨膜蛋白浓度指示该受试者患有IL-13介导的疾病或障碍。
款项190.如款项189所述的方法，其中该IL-13介导的疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、溃疡性结肠炎(UC)、过敏性鼻炎、特应性皮炎、或慢性鼻窦炎。
款项191.一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项192.一种分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项193.如款项191或款项192所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项194.如款项191或款项193所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
款项195.一种选自下组的杂交瘤，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、及其组合。
款项196.一种由款项195所述的杂交瘤生产的分离的抗体或其片段或衍生物。
款项197.一种产生抗体的细胞培养物，包括：选自下组的杂交瘤，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤、及其组合。
款项198.一种由款项197所述的产生抗体的细胞培养物生产的分离的抗体或其片段或衍生物。
款项199.如款项191-194、196、或198中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该分离的抗体或其片段或衍生物识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
款项200.如款项191-194、196、198、或199中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该抗体片段是Fab片段、Fab′片段、F(ab’)2片段、Fv片段、或单链抗体分子。
款项201.如款项191-194、196、或198-200中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该抗体或其片段进一步包括与其融合的异源多肽。
款项202.如款项201所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该异源多肽是稳定多肽、标记、标签、或其组合。
款项203.如款项191-194、196、或198-202中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该抗体或其片段轭合至异源部分。
款项204.如款项203所述的分离的抗体或其片段或衍生物，其中该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
款项205.如款项204所述的抗体或其片段，其中该异源部分包括生物素或钌螯合物或吖啶鎓。
款项206.一种组合物，包括如款项191-194、196、或198-205中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物。
款项207.一种组合物，包括如款项191-194、196、或198-206中任一项所述的两种或更多种分离的抗体或其片段或衍生物的组合。
款项208.一种如款项191-194、196、或198-207中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物的抗原结合部分。
款项209.一种编码如款项191-194、196、或198-208中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物的分离的核酸。
款项210.一种载体，包括如款项209所述的分离的核酸。
款项211.一种宿主细胞，包括如款项210所述的载体。
款项212.如款项211所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是原核细胞。
款项213.如款项212所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是大肠杆菌。
款项214.如款项211所述的宿主细胞，其中该宿主细胞是真核细胞。
款项215.如款项214所述的宿主细胞，其中该真核细胞选自下组，该组由以下各项组成：原生生物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。
款项216.如款项215所述的宿主细胞，其中该动物细胞选自下组，该组由以下各项组成：哺乳动物细胞、禽类细胞、以及昆虫细胞。
款项217.如款项214所述的宿主细胞，其中该真核细胞是CHO细胞、COS细胞、NS0细胞、或酵母细胞。
款项218.一种试剂盒，包括如款项191-194、196、或198-208中任一项所述的分离的抗体或其片段或衍生物、如款项209所述的分离的核酸、如款项210所述的载体、或如款项211-217中任一项所述的宿主细胞。

Claims (96)

1.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
2.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中样品获得自该患者并且被提交用于测量该样品中的骨膜蛋白水平。
4.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
5.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(b)向该患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
6.如权利要求4或权利要求5所述的方法，该方法进一步包括
(c)提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(d)如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
7.一种对患有IL-13介导的疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(b)确定在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是否是提高的；并且
(c)如果该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么建议医疗提供者向该患者给予IL-13拮抗剂。
8.如权利要求7所述的方法，进一步包括：
(d)测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(e)确定在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平；并且
(f)如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么建议医疗提供者增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么建议医疗提供者维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
9.一种在患有IL-13介导的疾病或障碍的患者中监测IL-13拮抗剂治疗方案的疗效的方法，该方法包括：
(a)测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者患有IL-13介导的疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予或建议医疗专业人士向该患者给予IL-13拮抗剂；
(c)测量获得自该患者的第二样品中的骨膜蛋白水平，其中在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(d)确定、或获得指示在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平是否高于、几乎相同于、或低于在该第一样品中所测量的骨膜蛋白水平的结果；
其中如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或与其几乎相同，那么该IL-13拮抗剂治疗方案是有效的。
10.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在鉴别诊断后，该患者已被诊断为患有肺部疾病或障碍、炎性肠病或障碍、或慢性炎性皮肤病，并且其中该鉴别诊断包括针对IL-13介导的疾病或障碍的测试。
11.如权利要求10所述的方法，其中该鉴别诊断包括以下项中的一种或多种：测量患者的IgE水平，测量患者的嗜酸性粒细胞计数，进行症状分析，确定患者的氧化氮呼出率(FENO)，以及确定患者的嗜酸性粒细胞/淋巴细胞和嗜酸性粒细胞/嗜中性粒细胞(ELEN)指数。
12.如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、或其两种或更多种的组合，或者其中该炎性肠病是溃疡性结肠炎(UC)。
13.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
14.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
15.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
16.一种对诊断为患有肺部疾病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(b)向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
17.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括如果取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
18.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括向该患者给予IL-13拮抗剂；其中该患者，由于具有高于预定阈值水平的取自该患者的样品中的骨膜蛋白水平或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者；并且其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
19.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么向该患者给予IL-13拮抗剂。
20.一种对诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者进行治疗的方法，该方法包括：
(a)提交取自该患者的第一样品，用于测量该样品中的第一骨膜蛋白水平，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(b)向患者给予IL-13拮抗剂，该患者由于在该第一样品中具有高于预定阈值水平的骨膜蛋白水平或由于相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平具有提高的骨膜蛋白水平，而被鉴定为治疗的候选者。
21.如权利要求15、16、19、或20所述的方法，进一步包括
(c)提交取自该患者的第二样品，用于测量该样品中的第二骨膜蛋白水平，其中该患者的第二骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(d)如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平高于在该第一样品中的骨膜蛋白水平或几乎与其相同，那么增加或维持向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率，或者如果在该第二样品中该患者的骨膜蛋白水平低于在该第一样品中的骨膜蛋白水平，那么维持或减少向该患者给予的该IL-13拮抗剂的量或频率。
22.一种确定是否采用IL-13拮抗剂治疗方案来治疗被诊断为患有肺部疾病或障碍的患者的方法，该方法包括：
(a)测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者被诊断为患有肺部疾病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
23.如权利要求13至16、18、21、或22中任一项所述的方法，其中该肺部疾病或障碍是哮喘、IPF、COPD、过敏性鼻炎、或慢性鼻窦炎。
24.一种确定是否采用IL-13拮抗剂治疗方案来治疗被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍的患者的方法，该方法包括：
(a)测量、或指导临床实验室测量获得自患者的第一样品中的骨膜蛋白水平，该患者被诊断为患有慢性炎性皮肤病或障碍，其中该患者的骨膜蛋白水平是在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测量，所述抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8；并且
(b)如果在该第一样品中该患者的骨膜蛋白水平高于预定阈值水平，或相对于一种或多种对照样品中的骨膜蛋白水平是提高的，那么用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗或指导医疗提供者用IL-13拮抗剂治疗方案对该患者进行治疗。
25.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中该慢性炎性皮肤病或障碍是特应性皮炎。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该IL-13拮抗剂包括以下项中的一种或多种：抗IL-13抗体或其抗原结合片段、IL-13突变蛋白、IL-4突变蛋白、抗IL-13Rα1抗体或其抗原结合片段、或者抗IL-4Rα抗体或其抗原结合片段。
27.如权利要求13至26中任一项所述的方法，其中在给予IL-13拮抗剂之前、过程中、或之后，该患者已经用一种或多种另外的药物进行了治疗。
28.如权利要求27所述的方法，其中该一种或多种另外的药物包括类固醇、支气管扩张剂、或其组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中该类固醇是氟替卡松或布地奈德，并且该支气管扩张剂是沙丁胺醇。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该一种或多种另外的药物是通过吸入、通过口服给药、通过注射、或者通过其组合给予的。
31.如权利要求26所述的方法，其中该IL-13拮抗剂是抗IL13抗体、或其抗原结合片段。
32.如权利要求31所述的方法，其中该抗体或其片段结合至与曲洛克木单抗所结合表位相同的IL-13表位上，或竞争性地抑制曲洛克木单抗与IL-13的结合，或二者。
33.如权利要求31或权利要求32所述的方法，其中该抗体或其片段是曲洛克木单抗或其抗原结合片段。
34.一种测量获得自受试者的样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括在采用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段的免疫测定中测定该样品，其中这些抗骨膜蛋白抗体识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
37.如权利要求35或权利要求36所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的这些CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
38.如权利要求35或权利要求36所述的方法，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体中的每一种是分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
39.如权利要求35至38中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段进一步包括与其融合的异源多肽。
40.如权利要求39所述的方法，其中该异源多肽是稳定多肽、标记、标签、或其组合。
41.如权利要求35至40中任一项所述的方法，其中该抗体或其片段与异源部分轭合。
42.如权利要求41所述的方法，其中该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
43.如权利要求41所述的方法，其中该异源部分包括生物素、钌螯合物、或吖啶鎓。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中该取自患者的样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或鼻息肉中的一种或多种。
45.如权利要求44所述的方法，其中该一种或多种对照样品是获得自正常的健康个体；患有哮喘、COPD、IPF、特应性皮炎、或UC的非IL-13介导的子集的患者；预定标准量的分离的骨膜蛋白；或其组合。
46.如权利要求45所述的方法，其中该获得自正常的健康个体或获得自患有哮喘、COPD、IPF、特应性皮炎、或UC的非IL-13介导的子集的患者的一种或多种样品包括全血、血清、血浆、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、肺上皮细胞、或其组合中的一种或多种，其中该对照样品与取自该患者的样品是匹配的。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中该免疫测定包括夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
48.如权利要求47所述的方法，其中该免疫测定包括：
(a)将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；
(b)若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加该患者样品或对照样品；
(c)在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且
(d)测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
49.如权利要求48所述的方法，其中该检测抗体或其片段进一步包括可检测的标签。
50.如权利要求49所述的方法，其中该可检测的标签是生物素。
51.如权利要求49所述的方法，其中该可检测的标签是钌螯合物。
52.如权利要求49所述的方法，其中该可检测的标签包括吖啶鎓。
53.如权利要求47至52中任一项所述的方法，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
54.如权利要求47至53中任一项所述的方法，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
55.如权利要求53或权利要求54所述的方法，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是4B4.B11。
56.一种用于测量样品中的骨膜蛋白水平的试剂盒，该试剂盒包括以下项中的一种或多种：
(a)分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；
(b)分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；
(c)如在(a)或(b)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；
(d)如在(a)或(c)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；
(e)由选自下组的杂交瘤产生的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤；
(f)如在(a)-(e)中所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，其中该抗体片段是Fab片段、Fab′片段、F(ab’)2片段、Fv片段、或单链抗体分子；
(g)如在(a)-(f)中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，进一步包括与其融合的异源多肽，该异源多肽包括稳定多肽、标记、标签、或其组合；以及
(h)与异源部分轭合的、如在(a)-(g)中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该异源部分包括以下项中的一种或多种：肽、蛋白、酶、脂质、异源抗体或其片段、可检测的标签、或聚乙二醇(PEG)。
57.如权利要求56所述的试剂盒，该试剂盒进一步包括固体支持体以及检测试剂。
58.如权利要求56或权利要求57所述的试剂盒，包括捕获抗体或其片段和检测抗体或其片段。
59.如权利要求56至58中任一项所述的试剂盒，其中该捕获抗体是7B5.C4或其抗原结合片段，并且该检测抗体是是4B4.B11或其抗原结合片段。
60.如权利要求58或权利要求59所述的试剂盒，其中该检测抗体包括可检测的标签。
61.如权利要求60所述的试剂盒，其中该可检测的标签包括吖啶鎓。
62.如权利要求60所述的试剂盒，其中该可检测的标签是生物素，并且该检测试剂包括链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)轭合物以及HRP的比色底物。
63.如权利要求60所述的试剂盒，其中该可检测的标签是钌螯合物。
64.一种用于在一种或多种样品中检测骨膜蛋白水平的免疫测定，该免疫测定包括使用一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段，其中该一种或多种抗体或其抗原结合片段识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8。
65.如权利要求64所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段结合至与以下项所结合表位相同的骨膜蛋白表位：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
66.如权利要求64所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段竞争性地抑制以下项与骨膜蛋白的结合：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
67.如权利要求65或权利要求66所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其抗原结合片段的这些CDR与以下项的CDR一致：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
68.如权利要求65至67中任一项所述的免疫测定，其中该一种或多种抗骨膜蛋白抗体或其抗原结合片段包括与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5。
69.如权利要求68所述的免疫测定，其中该测定是夹心免疫测定，该夹心免疫测定包括附接至固体支持体的第一抗骨膜蛋白“捕获”抗体或其抗原结合片段、以及第二抗骨膜蛋白“检测”抗体或其抗原结合片段。
70.如权利要求69所述的免疫测定，包括：
(a)将捕获抗体或其抗原结合片段附接至固体支持体；
(b)若骨膜蛋白存在于样品中，在足以允许骨膜蛋白结合至该捕获抗体或其抗原结合片段的条件下，施加测试样品或对照样品；
(c)在足以允许结合至已经与该捕获抗体或其抗原结合片段结合的骨膜蛋白的条件下，施加该检测抗体或其抗原结合片段；并且
(d)测量与骨膜蛋白结合的检测抗体或其抗原结合片段的量。
71.如权利要求70所述的免疫测定，其中该检测抗体或其抗原结合片段进一步包括可检测的标签。
72.如权利要求71所述的免疫测定，其中该可检测的标签是生物素。
73.如权利要求71所述的免疫测定，其中该可检测的标签是钌螯合物或吖啶鎓。
74.如权利要求69至73中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是3C11.G5或7B5.C4。
75.如权利要求69至74中任一项所述的免疫测定，其中该检测抗体是4B4.B11或7B5.C4。
76.如权利要求69至75中任一项所述的免疫测定，其中该捕获抗体是7B5.C4并且该检测抗体是是4B4.B11，或者该捕获抗体是4B4.B11并且该检测抗体是是7B5.C4。
77.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中该患者是哮喘患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15ng/mL。
78.如权利要求77所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约15ng/mL至约25ng/mL的范围内。
79.如权利要求77所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约25ng/mL。
80.如权利要求77或78所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约16.44ng/mL。
81.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
82.如权利要求81所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约40ng/mL至约60ng/mL的范围内。
83.如权利要求81所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约60ng/mL。
84.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中该患者是IPF患者，其中该取自患者的样品包括肺组织提取物，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约5pg/mg总蛋白。
85.如权利要求84所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约5pg/mg总蛋白至约25mg/pg总蛋白的范围内。
86.如权利要求84所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约15pg/mg总蛋白或至少约25pg/mg总蛋白。
87.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中该患者是UC患者，其中该取自患者的样品包括血清，并且其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约20ng/mL。
88.如权利要求87所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是在约20ng/mL至约40ng/mL的范围内。
89.如权利要求87所述的方法，其中该预定阈值骨膜蛋白水平是至少约40ng/mL。
90.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中该患者是特应性皮炎患者，并且其中该取自患者的样品是血清。
91.一种用于确定测试样品中的骨膜蛋白水平的方法，该方法包括：
(a)将该测试样品与至少一种捕获抗体接触，其中该捕获抗体结合至骨膜蛋白上的或骨膜蛋白片段上的表位，以形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物；
(b)将该捕获抗体-骨膜蛋白抗原复合物与包括可检测的标签的至少一种检测抗体接触，其中该检测抗体结合至骨膜蛋白上的表位，该骨膜蛋白不被该捕获抗体结合并且形成捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物；并且
(c)基于由(b)中形成的捕获抗体-骨膜蛋白抗原-检测抗体复合物中的该可检测的标签产生的信号，确定在该测试样品中的骨膜蛋白浓度，
其中该至少一种捕获抗体包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8，
其中该至少一种检测抗体包括分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物，该分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8，并且
其中该至少一种捕获抗体不同于该至少一种检测抗体。
92.如权利要求91所述的方法，其中这种识别人类骨膜蛋白的亚型1、2、3、4、7、和8的分离的抗体或其抗原结合片段或衍生物包括：
具有三个重链互补决定区(CDR)即VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3的重链可变结构域(VH)、以及具有三个轻链CDR即VLCDR1、VLCDR2、和VLCDR3的轻链可变结构域(VL)，其中该分离的抗体或其片段的CDR与以下项的CDR是一致的：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；
与以下项的VH和VL一致的VH和VL：从保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤产生的单克隆抗体4B4.B11、从保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤产生的单克隆抗体7B5.C4、或从保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤产生的单克隆抗体3C11.G5；或
由选自下组的杂交瘤产生的抗体，该组由以下各项组成：保藏在ATCC保藏号PTA-120210下的杂交瘤、保藏在ATCC保藏号PTA-120211下的杂交瘤、和保藏在ATCC保藏号PTA-120209下的杂交瘤。
93.如权利要求91或92所述的方法，进一步包括将由该可检测的标签产生的作为该测试样品中的骨膜蛋白浓度的直接或间接指示的信号与产生的作为对照或校准中的骨膜蛋白浓度的直接或间接指示的信号进行比较。
94.如权利要求93所述的方法，其中使用该测试样品中的骨膜蛋白浓度来确定或评估受试者是否具有或处于发展IL-13介导的疾病或障碍的风险。
95.如权利要求94所述的方法，其中与对照或校准中的骨膜蛋白浓度相比，增加的骨膜蛋白浓度指示该受试者患有IL-13介导的疾病或障碍。
96.如权利要求95所述的方法，其中该IL-13介导的疾病或障碍是哮喘、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、溃疡性结肠炎(UC)、过敏性鼻炎、特应性皮炎、或慢性鼻窦炎。
CN201580007503.4A 2014-02-07 2015-02-05 检测人类骨膜蛋白的新型测定 Expired - Fee Related CN106164675B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461936967P 2014-02-07 2014-02-07
US61/936967 2014-02-07
PCT/US2015/014671 WO2015120185A1 (en) 2014-02-07 2015-02-05 Novel assay to detect human periostin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106164675A true CN106164675A (zh) 2016-11-23
CN106164675B CN106164675B (zh) 2019-04-23

Family

ID=52574429

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580007504.9A Pending CN106170497A (zh) 2014-02-07 2015-02-05 检测人类骨膜蛋白的新型测定
CN201580007503.4A Expired - Fee Related CN106164675B (zh) 2014-02-07 2015-02-05 检测人类骨膜蛋白的新型测定

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580007504.9A Pending CN106170497A (zh) 2014-02-07 2015-02-05 检测人类骨膜蛋白的新型测定

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9862762B2 (zh)
EP (2) EP3102601B1 (zh)
JP (3) JP6549132B2 (zh)
KR (2) KR20160125409A (zh)
CN (2) CN106170497A (zh)
AU (2) AU2015214089A1 (zh)
BR (2) BR112016017901A2 (zh)
CA (2) CA2936258A1 (zh)
HK (2) HK1232290A1 (zh)
MX (2) MX2016009490A (zh)
RU (2) RU2016135417A (zh)
SG (2) SG10201806729VA (zh)
TW (1) TW201542589A (zh)
WO (2) WO2015120171A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109879963A (zh) * 2019-03-15 2019-06-14 辽宁何氏医学院 一种抑制组织器官纤维化和新生血管形成的单克隆抗体及其制备方法和应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018538249A (ja) 2015-11-04 2018-12-27 アストラゼネカ アクチボラグ 好酸球性疾患における好酸球標的化治療薬に対する臨床応答の予測変数としてのジペプチジルペプチダーゼ−４およびペリオスチン
WO2018030456A1 (ja) * 2016-08-10 2018-02-15 株式会社シノテスト 試料に含まれるペリオスチンの測定試薬、ペリオスチン測定用前処理剤、ペリオスチン測定方法及びペリオスチン測定の感度の改善方法
WO2018194134A1 (ja) * 2017-04-20 2018-10-25 株式会社シノテスト 抗ペリオスチン抗体固定化担体、ペリオスチン測定試薬、及び抗ペリオスチン抗体固定化担体における抗体の安定化方法
EP3769089A4 (en) * 2018-03-19 2022-08-03 BioVentures, LLC PERIOSTIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120156194A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0832981A1 (en) 1987-02-17 1998-04-01 Pharming B.V. DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion
US4873316A (en) 1987-06-23 1989-10-10 Biogen, Inc. Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals
US5892019A (en) 1987-07-15 1999-04-06 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of a single-gene-encoded immunoglobulin
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
GB0407315D0 (en) 2003-07-15 2004-05-05 Cambridge Antibody Tech Human antibody molecules
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
RU2428140C2 (ru) 2005-05-30 2011-09-10 Оган Текнолоджис Инк. Способ формирования зуба, зубной ряд и способ формирования ткани
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
CA2635849C (en) * 2005-12-28 2017-05-09 Asubio Pharma Co., Ltd. An antibody against periostin, and a pharmaceutical composition comprising it for preventing or treating a disease in which periostin is involved
US8017119B2 (en) 2005-12-28 2011-09-13 Daiichi Sankyo Company, Ltd. Antibody against periostin, and a pharmaceutical composition comprising it for preventing or treating a disease in which periostin is involved
WO2009001940A1 (ja) 2007-06-27 2008-12-31 Asubio Pharma Co., Ltd. ペリオスチンのＥｘｏｎ－１７部位によりコードされるペプチドに対する抗体を含む癌治療剤
CN112481367A (zh) 2008-03-31 2021-03-12 健泰科生物技术公司 用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法
EP2274010A1 (en) * 2008-04-11 2011-01-19 Biogen Idec MA Inc. Therapeutic combinations of anti-igf-1r antibodies and other compounds
FR2946349B1 (fr) * 2009-06-03 2013-10-04 Synarc Sas Sequences, anticorps, procedes et necessaires pour la detection et le dosage in vitro de la periostine, en vue du diagnostic du suivi ou du pronostic de pathologies ou de phenomenes biologiques impliquant la periostine
WO2012156513A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for determining whether a subject is at risk of having or developing a chronic kidney disease
EP2710370A4 (en) 2011-05-18 2015-01-07 Medimmune Llc METHODS OF DIAGNOSING AND TREATING PULMONARY DISEASES OR DISORDERS
EP2754672B1 (en) * 2011-09-06 2019-02-27 Shino-Test Corporation Antibody capable of binding to specific region of periostin, and method of measuring periostin using the same
JP5797148B2 (ja) 2011-09-12 2015-10-21 富士フイルム株式会社 コレステリック液晶性混合物、フィルム、選択反射板、積層体および合わせガラス
EP2757376A4 (en) * 2011-09-15 2015-05-27 Univ Nagoya Nat Univ Corp MOLECULAR MARKER FOR EARLY IDENTIFICATION OF PATIENTS WITH PLEURAL MESOTHELIOMA AND RELATED EXPRESSION ANALYSIS METHOD
US9260756B2 (en) 2012-02-24 2016-02-16 Children's Hospital Medical Center Esophageal microRNA expression profiles in eosinophilic esophagitis
EP2875049B1 (en) 2012-07-18 2018-12-26 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods for preventing and treating chronic kidney disease (ckd)
KR20160113700A (ko) * 2014-01-27 2016-09-30 메디뮨 엘엘씨 천식 폐에서의 il-13 활성화의 말초 바이오마커로서의 디펩티딜 펩티다제-4(dpp4/cd26)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120156194A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAURA MORRA ET AL.: "Characterization of periostin isoform pattern in non-small cell lung cancer", 《LUNG CANCER》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109879963A (zh) * 2019-03-15 2019-06-14 辽宁何氏医学院 一种抑制组织器官纤维化和新生血管形成的单克隆抗体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20180179272A1 (en) 2018-06-28
AU2015214103A1 (en) 2016-07-21
MX2016009450A (es) 2017-04-27
JP2017506064A (ja) 2017-03-02
RU2016135417A3 (zh) 2018-10-31
MX2016009490A (es) 2017-05-12
US9862762B2 (en) 2018-01-09
RU2016135418A (ru) 2018-03-13
JP6549132B2 (ja) 2019-07-24
EP3102601B1 (en) 2020-09-02
CN106170497A (zh) 2016-11-30
CA2936285A1 (en) 2015-08-13
RU2016135417A (ru) 2018-03-12
US20160311894A1 (en) 2016-10-27
US20180196065A1 (en) 2018-07-12
AU2015214089A1 (en) 2016-07-21
WO2015120185A1 (en) 2015-08-13
BR112016017901A2 (pt) 2017-10-10
EP3102601A1 (en) 2016-12-14
BR112016017926A2 (pt) 2017-10-10
JP2017507322A (ja) 2017-03-16
WO2015120171A1 (en) 2015-08-13
CN106164675B (zh) 2019-04-23
HK1232290A1 (zh) 2018-01-05
US10775388B2 (en) 2020-09-15
TW201542589A (zh) 2015-11-16
CA2936258A1 (en) 2015-08-13
EP3102951A1 (en) 2016-12-14
KR20160122756A (ko) 2016-10-24
SG10201806729VA (en) 2018-09-27
SG11201606322XA (en) 2016-08-30
HK1232238A1 (zh) 2018-01-05
JP2020000236A (ja) 2020-01-09
RU2016135418A3 (zh) 2018-10-30
KR20160125409A (ko) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110249226B (zh) 评估患者样品中gfap状态的改进方法
ES2827231T3 (es) Anticuerpo monoclonal contra interleucina-31
CN106164675B (zh) 检测人类骨膜蛋白的新型测定
CN108290058A (zh) 使用il23途径生物标志物预测il23拮抗剂的临床应答
JP2021505843A (ja) グリア原線維性酸性タンパク質（ｇｆａｐ）及び／又はユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼｌ１（ｕｃｈ−ｌ１）を使用する、整形外科損傷を負っており、軽度外傷性脳損傷（ｔｂｉ）などの頭部への損傷を負ったか又は負った可能性がある対象についての診断及び査定の一助となるための方法
JP2021509475A (ja) 外傷性脳損傷を診断及び査定するための、新規のバイオマーカー及び方法
CN105722858A (zh) 炎性疾病中的il-18结合蛋白(il-18bp)
CN108472367A (zh) 作为对il23拮抗剂的临床应答的预测因子的ccl20
Leach et al. S100 calgranulin proteins S100A8, S100A9 and S100A12 are expressed in the inflamed gastric mucosa of Helicobacter pylori-infected children
Popescu et al. Molecular diagnosis in cat allergy
US20230090487A1 (en) Therapeutic Anti-IgE Antibodies and Methods and Compositions Thereof
AU2022339759A1 (en) Methods and systems of diagnosing brain injury
EP4304642A1 (en) Generation of human peanut allergen-specific ige monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use
US20230295684A1 (en) Methods of diagnosing brain injury
YAMAKAWA et al. An Exploratory Study of Neutrophil Extracellular Traps in
Sadeghi-Shabestari et al. D) Allergy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190423

Termination date: 20210205