CN106138076A - 黄酮苷二聚体及其制备方法和用途 - Google Patents

黄酮苷二聚体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属中药制药技术领域，具体涉及银杏叶提取物黄酮苷二聚体biginkgosides D和H及其分离及制备方法和在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。本发明中从银杏叶提取物EGB中分离得到具有新化学结构的新化合物：黄酮苷二聚体biginkgosides D和H，并经实验证实，该黄酮苷二聚体biginkgosides D和H能显著抑制脂多糖(LPS)激活的小胶质细胞(BV2)内NO的释放，进一步可制备治疗神经退行性疾病的药物，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)以及肌萎缩侧索硬化症等。

Description

黄酮苷二聚体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属中药制药技术领域，涉及银杏叶提取物及其制备方法和用途，具体涉及银杏叶提取物黄酮苷二聚体biginkgosides D和H及其分离及制备方法和在制备治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病药物中的用途。
背景技术
现有技术公开了神经退行性疾病(neurodegenerative diseases)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，神经炎症(neuroinflammation)是其最为主要的病变特点，可诱发阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、亨廷顿病(Huntington's disease，HD)等。有研究表明脑内的免疫炎症反应是AD等神经退行性疾病的一个重要发病因素，且主要为脑内小胶质细胞激活反应；小胶质细胞被激活后，释放包括细胞因子在内的多种有害物质损害神经元，导致神经元变性死亡，因此，调控小胶质细胞的功能，抑制小胶质细胞的激活和干涉其分泌产物引起的细胞毒性将能有效减轻或延缓神经退行性患者的症状。
研究报道，中草药在治疗神经退行性疾病方面体现出多成分、多靶点、低毒性的独特优势，并见有若干经方、验方在临床上得到成功应用的报道。已知，银杏Ginkgo biloba L.又名白果、公孙树，为落叶高大乔木，第四纪大陆冰川之后成为中国的特有树种，是世界上最古老的孑遗植物之一，原产于中国，于1710年左右引入欧洲，素有“活化石”、“植物界的熊猫”之称。 研究显示，银杏叶提取物(EGB)中主要活性成分为黄酮苷类和银杏内酯类等，具有抗氧化、抗自由基、增加脑血流量、改善记忆力等多种药理作用；银杏叶提取物(EGB)经多年的临床研究被证实对阿尔茨海默病(AD)治疗效果显著，且已获得德国联邦政府卫生部门(BGA)的批准，作为治疗老年痴呆症的药物应用到临床。目前临床上使用的主要有银杏叶片和银杏叶提取物注射液等，其作为一种中枢神经赋活剂，国内外已广泛应用于脑动脉硬化、脑梗死后遗症和老年性痴呆等症，且临床研究已证实EGB能明显改善脑功能不全患者的学习记忆能力，因此被认为是“认知增强剂”。
本申请的发明人，基于现有技术的现状，进一步寻找发挥此活性作用的单体成分，通过对EGB的化学成分更加深入的研究，拟提供新结构的银杏叶提取物及其制备方法和医用用途。
发明内容
本发明的目的在于提供新结构的银杏叶提取物及其制备方法和医用用途。具体涉及银杏叶提取物黄酮苷二聚体biginkgosides D和H及其分离及制备方法和在制备治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病药物中的用途。
本发明基于银杏叶提取物EGB中分离得到的多种化学成分进行了活性研究，获得EGB中的活性单体成分黄酮苷二聚体，尤其是黄酮苷二聚体biginkgosides D和H，并分别命名为biginkgoside D和biginkgoside H，经神经炎症体外筛选模型进行的神经抗炎活性测试，结果显示，所述的黄酮苷二聚体biginkgosides D和H具有明显的生物活性：分别在17.23μM、2.91μM浓度下，明显抑制脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞(BV-2)中NO的释放。本发明所述的黄酮苷二聚体biginkgosides D和H可由银杏叶提取物 (EGB761)经由本领域所涉常规的方法制备而得，其包括：EGB总浸膏经过柱色谱、高效液相色谱分离得到单体化合物biginkgosides D和H，并通过 1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR和MS等技术确定其化学结构如下所述；所述的黄酮苷二聚体为式(Ⅰ)结构的biginkgosides D和式(Ⅱ)结构的HBiginkgosides D，
Biginkgoside D：淡黄色胶体；[α]D 22-75(c 0.80,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)265(4.33),342(4.14)nm；IR(film)νmax:3271,1726,1640,1609,1514,1210,1021cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.17(2H,d,J＝2.0Hz,H-6),6.38(2H,d,J＝2.0Hz,H-8),7.77(4H,d,J＝8.8Hz,H-2′/6′),6.93(4H,d,J＝8.8Hz,H-3′/5′),5.54(2H,br s,H-1″),4.07(2H,br d,J＝3.1Hz,H-1″),3.55(2H,dd,J＝8.9,3.1Hz,H-3″),3.16(2H,dd,overlapped,H-4″),3.30(2H,m,H-5″),0.84(6H,d,J＝6.2Hz,H-6″),4.27(2H,d,J＝7.6Hz,H-1′″),2.97(2H,m,overlapped,H-2′″),3.15(2H,m,overlapped,H-3′″),3.14(2H,m,overlapped,H-4′″),3.24(2H,m,overlapped,H-5′″),4.20(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),4.10(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),7.07(4H,d,J＝8.6Hz,H-2a/6a and H-2b/6b),6.62(4H,d,J＝8.6Hz,H-3a/5a and H-3b/5b),3.64(2H,t,J＝9.5Hz,H-7a and H-7b),2.99(2H,t,J＝9.5Hz,H-8a and H-8b)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6): δ156.8(C-2),134.2(C-3),177.6(C-4),161.3(C-5),98.7(C-6),164.1(C-7),93.6(C-8),156.3(C-9),104.0(C-10),120.4(C-1′),130.5(C-2′/6′),115.3(C-3′/5′),160.0(C-4′),100.5(C-1″),81.1(C-2″),70.1(C-3″),71.5(C-4″),70.3(C-5″),17.3(C-6″),105.9(C-1′″),73.5(C-2′″),75.8(C-3′″),68.9(C-4′″),73.6(C-5′″),62.8(C-6′″),131.2(C-1a),127.5(C-2a/6a and C-2b/6b),115.0(C-3a/5a and C-3b/5b),155.8(C-4a and C-4b),41.5(C-7a and C-7b),47.8(C-8a and C-8b),172.3(C-9a and C-9b)；(-)ESIMS m/z 1479[M-H]-,(+)ESIMS m/z 1481[M+H]+；(-)HRESIMS m/z 1479.3854[M-H]-(calcd for C72H71O34,1479.3832,Δ＝1.5ppm).
Biginkgoside H：淡黄色胶体；[α]D 22-58(c 0.52,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)258(4.40),348(4.21)nm；IR(film)νmax:3423,1726,1656,1611,1516,1202,1110cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.17(2H,d,J＝2.0Hz,H-6),6.35(2H,d,J＝2.0Hz,H-8),7.38(2H,d,J＝2.0Hz,H-2′),6.89(2H,d,J＝8.3Hz,H-5′),7.27(2H,dd,J＝8.3,2.0Hz,H-6′),5.46(2H,br s,H-1″),4.12(2H,br d,J＝3.0Hz,H-1″),3.58(2H,dd,overlapped,H-3″),3.18(2H,dd,overlapped,H-4″),3.58(2H,m,overlapped,H-5″),0.78(6H,d,J＝6.5Hz,H-6″),4.23(2H,d,J＝7.5Hz,H-1′″),3.14(2H,m,overlapped,H-2′″),3.13(2H,m,overlapped,H-3′″),3.17(2H,m,overlapped,H-4′″),2.97(2H,m,H-5′″),4.19(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),3.92(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),7.00(4H,d,J＝8.5Hz,H-2a/6a and H-2b/6b),6.52(4H,d,J＝8.5Hz,H-3a/5a and H-3b/5b),3.45(2H,d,J＝9.2Hz,H-7a and H-7b),3.02(2H,d,J＝9.2Hz,H-8a and H-8b)； 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ157.2(C-2),134.9(C-3),178.3(C-4),161.8(C-5),99.2(C-6),164.6(C-7),94.1(C-8),156.8(C-9),104.4(C-10),121.2(C-1′), 116.0(C-2′),145.6(C-3′),149.0(C-4′),116.0(C-5′),121.4(C-6′),101.5(C-1″),82.0(C-2″),70.7(C-3″),72.1(C-4″),70.7(C-5″),17.6(C-6″),106.6(C-1′″),73.9(C-2′″),76.3(C-3′″),69.1(C-4′″),74.2(C-5′″),62.7(C-6′″),132.3(C-1a),128.7(C-2a/6a and C-2b/6b),115.4(C-3a/5a and C-3b/5b),156.4(C-4a and C-4b),46.4(C-7a and C-7b),45.6(C-8a and C-8b),172.1(C-9a and C-9b)；(+)HRESIMS m/z 1535.3685[M+Na]+(calcd for C72H72O36Na,1535.3701,Δ＝0.7ppm).
本发明中，体外神经抗炎筛选模型研究显示，所述的黄酮苷二聚体成分对LPS诱导的小胶质细胞内NO的释放具有明显的抑制活性，其中，biginkgosides D和H可单独应用或者合用，或与适宜的赋形剂结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型应用于制备治疗神经退行性疾病的药物；所述的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)、肌萎缩侧索硬化症等。
本发明的优点是：
从银杏叶提取物EGB中分离得到具有新化学结构的新化合物：黄酮苷二聚体biginkgosides D和H，并经实验证实，该黄酮苷二聚体biginkgosides D和H对神经退行性疾病，尤其是严重影响老年人生活质量的阿尔茨海默病和帕金森氏病具有良好的应用前景；且银杏在我国分布广泛，自然资源丰富，取材廉价易得。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施方式中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
具体实施方式
实施例1
取银杏叶提取物(EGB761)100.0g，以等倍硅胶(100～200目)拌样，以50倍量的硅胶(200～300目)进行柱层析，用二氯甲烷：甲醇作为流动相梯度洗脱洗脱(体积比1:0－0:1)；收集二氯甲烷：甲醇(10:1-5:1，体积比)洗脱组分，该组分继续过MCI柱色谱，采用水：甲醇(30:1-0:1)洗脱；对3:1-1:1洗脱组分采用Sephadex LH-20进一步纯化，而后使用制备型HPLC(Sunfire制备柱)在乙腈-水(含三氟乙酸0.05％)25：75等度条件下制备，收集30.4min组分，得到4.2mg的淡黄色胶状物biginkgoside D；在半制备型HPLC(Thermo Fluophase-PFP半制备柱)在乙腈-水(含三氟乙酸0.05％)24：76等度条件下制备，收集17.6min组分，得到2.8mg的淡黄色胶状物biginkgoside H。通过1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR和MS等技术确定其化学结构如下所述；所述的黄酮苷二聚体为式(Ⅰ)结构的biginkgosides D和式(Ⅱ)结构的HBiginkgosides D，
Biginkgoside D：淡黄色胶体；[α]D 22-75(c 0.80,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)265(4.33),342(4.14)nm；IR(film)νmax:3271,1726,1640,1609,1514,1210,1021cm-1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.17(2H,d,J＝2.0Hz,H-6), 6.38(2H,d,J＝2.0Hz,H-8),7.77(4H,d,J＝8.8Hz,H-2′/6′),6.93(4H,d,J＝8.8Hz,H-3′/5′),5.54(2H,br s,H-1″),4.07(2H,br d,J＝3.1Hz,H-1″),3.55(2H,dd,J＝8.9,3.1Hz,H-3″),3.16(2H,dd,overlapped,H-4″),3.30(2H,m,H-5″),0.84(6H,d,J＝6.2Hz,H-6″),4.27(2H,d,J＝7.6Hz,H-1′″),2.97(2H,m,overlapped,H-2′″),3.15(2H,m,overlapped,H-3′″),3.14(2H,m,overlapped,H-4′″),3.24(2H,m,overlapped,H-5′″),4.20(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),4.10(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),7.07(4H,d,J＝8.6Hz,H-2a/6a and H-2b/6b),6.62(4H,d,J＝8.6Hz,H-3a/5a and H-3b/5b),3.64(2H,t,J＝9.5Hz,H-7a and H-7b),2.99(2H,t,J＝9.5Hz,H-8a and H-8b)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ156.8(C-2),134.2(C-3),177.6(C-4),161.3(C-5),98.7(C-6),164.1(C-7),93.6(C-8),156.3(C-9),104.0(C-10),120.4(C-1′),130.5(C-2′/6′),115.3(C-3′/5′),160.0(C-4′),100.5(C-1″),81.1(C-2″),70.1(C-3″),71.5(C-4″),70.3(C-5″),17.3(C-6″),105.9(C-1′″),73.5(C-2′″),75.8(C-3′″),68.9(C-4′″),73.6(C-5′″),62.8(C-6′″),131.2(C-1a),127.5(C-2a/6a and C-2b/6b),115.0(C-3a/5aand C-3b/5b),155.8(C-4a and C-4b),41.5(C-7a and C-7b),47.8(C-8a and C-8b),172.3(C-9a and C-9b)；(-)ESIMS m/z 1479[M-H]-,(+)ESIMS m/z 1481[M+H]+；(-)HRESIMS m/z 1479.3854[M-H]-(calcd for C72H71O34,1479.3832,Δ＝1.5ppm).
Biginkgoside H：淡黄色胶体；[α]D 22-58(c 0.52,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)258(4.40),348(4.21)nm；IR(film)νmax:3423,1726,1656,1611,1516,1202,1110cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.17(2H,d,J＝2.0Hz,H-6),6.35(2H,d,J＝2.0Hz,H-8),7.38(2H,d,J＝2.0Hz,H-2′),6.89(2H,d,J＝8.3Hz,H-5′),7.27(2H,dd,J＝8.3,2.0Hz,H-6′),5.46(2H,br s,H-1″),4.12 (2H,br d,J＝3.0Hz,H-1″),3.58(2H,dd,overlapped,H-3″),3.18(2H,dd,overlapped,H-4″),3.58(2H,m,overlapped,H-5″),0.78(6H,d,J＝6.5Hz,H-6″),4.23(2H,d,J＝7.5Hz,H-1′″),3.14(2H,m,overlapped,H-2′″),3.13(2H,m,overlapped,H-3′″),3.17(2H,m,overlapped,H-4′″),2.97(2H,m,H-5′″),4.19(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),3.92(2H,br d,J＝11.0Hz,H-6′″),7.00(4H,d,J＝8.5Hz,H-2a/6a and H-2b/6b),6.52(4H,d,J＝8.5Hz,H-3a/5a and H-3b/5b),3.45(2H,d,J＝9.2Hz,H-7a and H-7b),3.02(2H,d,J＝9.2Hz,H-8a and H-8b)； 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ157.2(C-2),134.9(C-3),178.3(C-4),161.8(C-5),99.2(C-6),164.6(C-7),94.1(C-8),156.8(C-9),104.4(C-10),121.2(C-1′),116.0(C-2′),145.6(C-3′),149.0(C-4′),116.0(C-5′),121.4(C-6′),101.5(C-1″),82.0(C-2″),70.7(C-3″),72.1(C-4″),70.7(C-5″),17.6(C-6″),106.6(C-1′″),73.9(C-2′″),76.3(C-3′″),69.1(C-4′″),74.2(C-5′″),62.7(C-6′″),132.3(C-1a),128.7(C-2a/6a and C-2b/6b),115.4(C-3a/5a and C-3b/5b),156.4(C-4a and C-4b),46.4(C-7a and C-7b),45.6(C-8a and C-8b),172.1(C-9a and C-9b)；(+)HRESIMS m/z 1535.3685[M+Na]+(calcd for C72H72O36Na,1535.3701,Δ＝0.7ppm).。
实施例2
取银杏叶提取物(EGB761)100.0g，以等倍硅胶(100～200目)拌样，以50倍量的硅胶(200～300目)进行柱层析，用二氯甲烷：甲醇作为流动相梯度洗脱洗脱(体积比1:0－0:1)；收集二氯甲烷：甲醇(10:1-5:1，体积比)洗脱组分，该组分继续过聚酰胺柱色谱，采用水：甲醇(30:1-0:1)洗脱；对2:1-1:1洗脱组分采用Sephadex LH-20进一步纯化，而后使用制备型HPLC(Sunfire制备柱)在在乙腈-水(含三氟乙酸0.05％)25：75等度条件下制 备，收集30.4min组分，得到5.2mg的淡黄色胶状物biginkgoside D；在半制备型HPLC(Thermo Fluophase-PFP半制备柱)在乙腈-水(含三氟乙酸0.05％)26：74等度条件下制备，收集17.6min组分，得到3.4mg的淡黄色胶状物biginkgoside H。通过1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR和MS等技术确定其化学结构如同实施例1所述。
实施例3：Biginkgosides D和H的神经抗炎作用实验
1)材料及方法
细胞株：BV-2购买于美国菌种保藏中心(ATCC，USA)，细胞接种于含10％热灭活新生牛血清DMEM高糖培养基加10万U/L青霉素、10万U/L链霉素的培养基中，37℃、5％CO2条件下培养，用0.25％的胰酶消化传代；
主要试剂：NO试剂盒(碧云天生物技术，中国)；脂多糖(LPS)(美国sigma公司)；L-单甲基精氨酸(L-NMMA，碧云天生物技术，中国)；四甲基偶氮唑蓝(MTT)(美国sigma公司)；胎牛血清(FBS，美国sigma公司)；
神经抗炎活性测试：取对数生长期BV-2细胞，以2×105/孔密度接种于96孔板上，培养24h左右，更换培养液，每孔加入新培养液1mL；实验分为空白对照组、LPS(1μg/mL)处理组、不同浓度的化合物样品(3.125,6.25,12.5,25,50,100μM)培养24h，每组6孔；取上清液与等量的Griess试剂混合后，使用硝酸还原法检测在540nm下的吸光度，计算各组NO含量，用LOGIT法得出各样品半数抑制浓度(IC50)；以L-单甲基精氨酸为阳性对照；细胞活力数据通过MTT实验获得；测试数据所下表1所示：
表1
aL-NMMA：positive control
2)结果显示，
银杏叶提取物(EGB)中分离得到的黄酮苷二聚体biginkgosides D和H对LPS诱导的小胶质细胞(BV2)内NO的释放具有显著地抑制作用，IC50值分别为17.23和2.91μM，表明两者均具有明显的神经抗炎活性；进一步，所述的biginkgosides D和H可单独应用或者合用，或与适宜的赋形剂结合用于制备治疗神经退行性疾病的药物。

Claims (5)

1.黄酮苷二聚体在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途；所述的黄酮苷二聚体为式(I)结构的biginkgosides D和式(II)结构的HBiginkgosides D，
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)或肌萎缩侧索硬化症。
3.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的黄酮苷二聚体biginkgosides D和H通过下述方法制备：
由银杏叶提取物(EGB)总浸膏经过柱色谱、高效液相色谱分离得到单体化合物biginkgosides D和H，并通过1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR和MS确定其化学结构为式(I)结构的biginkgosides D和式(II)结构的HBiginkgosides D。
4.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的biginkgosidesD和H单独用于或者合用于制备治疗神经退行性疾病药物。
5.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的biginkgosidesD和H与赋形剂结合制成片剂、胶囊、颗粒或针剂。
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